Tugas Mandiri Farmakologi 1

THYROID HORMON PADA ANAK DENGAN EPILEPSI DI ADMINISTRASI

JANGKA PANJANG DARI CARBAMAZEPIN DAN VALPROATE

Oleh :
Akmalia Hardini
020911192

BIOLOGI ORAL 1 DEPARTEMEN BIOLOGI ORAL

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI UNAIR
Semester Genap 2010/2011

Abstract
Penelitian ini mengevaluasi karbamazepin efek jangka panjang (CBZ) dan valproate
(VPA) terapi pada fungsi tiroid pada anak-anak dengan epilepsi. DESAIN: Sebuah studi
prospektif dilakukan pada 32 pasien anak-anak yang baru didiagnosa, dibagi menjadi dua
kelompok: 18 pasien yang diobati dengan CBZ dan 14 pasien yang diobati dengan VPA. Tiga
puluh dua jenis kelamin dan usia subjek dicocokkan menjabat sebagai kontrol. METODE:
serum thyroid stimulating hormone (TSH), tiroksin (T4), triiodothyronine (T3), tiroksin
bebas (FT4), triiodothyronine bebas (ft3), antibodi peroksidase tiroid (TPO-Ab),
thyroglobulin antibodi (TG-Ab) dievaluasi pada awal dan pada 3, 6, dan 12 bulan pada semua
pasien dan pada kelompok kontrol. Sebuah hormon thyrotropin-releasing (TRH) tes stimulasi
dilakukan pada semua pasien dengan epilepsi pada awal dan pada 3, 6, dan evaluasi 12 bulan,
sedangkan di kontrol hanya penilaian awal dilakukan. HASIL: Pada evaluasi awal, fungsi
thyroid normal pada semua anak dengan epilepsi.
Setelah tiga bulan, pasien yang dirawat dengan serum T4 dan FT4 CBZ menunjukkan
tingkat jauh lebih rendah dibandingkan subyek kontrol untuk evaluasi dan baseline.
konsentrasi serum T4 dan FT4 dipengaruhi oleh APV saja. Serum T3 dan M3 normal pada
pasien CBZ-diperlakukan dan APV. SAR uji normal pada semua pasien. Dalam penilaian dari
6 dan 12 bulan, perubahan yang sama hadir pada pasien yang diobati dengan CBZ, sedangkan
fungsi thyroid normal pada pasien yang diobati dengan APV. tanggapan tes TRH normal pada
semua pasien dengan epilepsi. TPO-Ab dan TG-Ab selalu hadir pada semua pasien.
KESIMPULAN: Data kami menunjukkan bahwa APV saja tidak mengubah hormon tiroid.
Sebaliknya, gangguan hormon tiroid terjadi pada anak-anak diobati dengan CBZ. Namun,
pasien euthyroid dan gangguan hormon tiroid tidak terkait dengan hipotiroidisme klinis atau
subklinis. Halaman 2 dari 19.

Pendahuluan
Karbamazepin (CBZ) dianggap salah satu obat pertama dalam pengobatan kejang
parsial dan umum sekunder [1, 2]. Asam valproat (VPA) juga dianggap sebagai obat
antiepilepsi yang efektif (AED) pada epilepsi [3, 4]. Meskipun AED baik ditoleransi, efek
banyak pada fungsi endokrin telah dilaporkan dalam literatur [5-8]. Pengaruh dari kedua
AED pada hormon tiroid serum telah menjadi kontroversi: CBZ terapi dapat menurunkan
kadar hormon tiroid dalam serum, tetapi pada umumnya tingkat thyrotropin serum (TSH)
tetap normal, kecuali untuk persentase kecil pasien menunjukkan peningkatan kadar TSH [, 9
12]. Telah dilaporkan pada pasien epilepsi APV disfungsi tiroid yang berbeda. Secara khusus,
laporan tentang pengaruh APV pada keseimbangan hormon tiroid yang kontradiktif, dan
serum tiroksin rendah dan tidak berubah tiroksin (T4) dan gratis (FT4) ditemukan pada
pasien yang menerima terapi VPA mono pernah berhubungan dengan disfungsi terbuka tiroid
[9-14]: Studi-studi menunjukkan TSH serum normal rata-rata sementara penelitian lain
didokumentasikan tingkat tinggi TSH pada pasien yang menerima pengobatan VPA [10-12].
Banyakan studi telah dilakukan pada pasien dewasa yang menerima obat ini,
seringkali dalam kombinasi dengan AED lainnya. Dalam studi ini, perubahan kadar hormon
serum tiroid selama CBZ dan terapi VPA dianalisis untuk masa depan, dan kadar hormon
tiroid dievaluasi setelah pengujian thyroidstimulating hormon (TRH) di sekelompok anak
epilepsi mengambil obat tersebut.

Subyek dan Metode:

Tiga puluh dua pasien anak dengan epilepsi parsial dan umum yang terdaftar dalam
penelitian ini. Secara khusus, 20 pasien yang menderita kejang umum primer, termasuk 2
pasien tanpa kejang, dan 12 pasien yang menderita kejang parsial (2 pasien dengan
generalisasi kedua). deskripsi jenis kejang mengikuti kriteria Liga Internasional Melawan
Epilepsi [15]. rata-rata usia mereka SD adalah 7,2 3,1 tahun. Ketinggian rata-rata adalah
125,6 SD 2,7 cm, berat rata-rata SD adalah 25,9 3,4 kg. (Lihat tabel). usia Bone dari
semua pasien adalah seorang koresponden untuk usia kronologis.
Pada awal penelitian, semua pasien pra-pubertas (Tanner tahap I: B1 menjadi P1 dan
P1 G1 subyek perempuan untuk subjek laki-laki), dan mereka tetap seperti itu untuk seluruh
durasi penelitian. Kriteria utama untuk dikecualikan dari studi ini adalah: pemeriksaan
neurologis yang abnormal, otak abnormal computed tomography (CT) dan / atau magnetik
resonance imaging (MRI) scan, tiroid, hati, atau penyakit ginjal, endocrinopathies, dan
kelainan kromosom. Selain itu, kami mempelajari 32 jenis kelamin dan umur kontrol
pertandingan. Kontrol datang dari anak-anak daerah geografis yang sama dan dirawat di
bagian pediatri untuk alasan lain selain masalah endokrin (seperti infeksi saluran pernapasan
bagian atas adalah udara, radang ringan, trauma kepala ringan, dll). Dalam semua anak-anak,
fungsi tiroid diukur setelah resolusi lengkap dari penyakit mereka untuk mengecualikan
intervensi patologi mereka pada fungsi tiroid.
Persetujuan studi informasi ditandatangani oleh orang tua dan rekan-rekan dari semua
pasien yang terdaftar, persetujuan untuk studi juga diperoleh pada kelompok kontrol.
Penelitian (termasuk tes TRH-in kontrol) disetujui oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran
Universitas Chieti. Evaluasi dilakukan sebelum dimulainya terapi antiepilepsi dan 3, 6 dan 12
bulan setelah mulai pengobatan. penaksiran dasar kami dilakukan untuk dokumen disfungsi
tiroid mungkin lebih awal dan mendeteksi jika epilepsi sendiri dapat menyebabkan disfungsi
tiroid.
Semua pasien yang mulai terapi antiepilepsi setelah setidaknya dua kejang demam.
CBZ dan VPA yang diresepkan pada dosis normal: CBZ 25,9 7,1 mg / kg / hari dan VPA
27,2 7,4 mg / kg / hari. serum tingkat CBZ dan VPA adalah dalam kisaran terapeutik (lihat
tabel). Tidak ada pasien mempunyai tingkat serum CBZ dan VPA dalam rentang terapeutik
atas. CBZ dan VPA diberikan dalam dua dosis. Tidak ada obat lain yang diresepkan. data
yang relevan dari pasien dan kelompok kontrol tercantum dalam tabel. Serum tiroksin (T4),
tiroksin triiodothyronine bebas (T3), (FT4), triiodothyronine bebas (ft3) dan thyroid-

stimulating hormone (TSH), yang dilakukan oleh radioimmunoassay (Biodata Kits, Milano,
Italia). Sensitivitas tes T4 adalah 5 nmol / l, intra-assay koefisien variasi adalah 4,5%, dan
antar-assay koefisien variasi adalah 5,7%. Nilai masing-masing untuk pengujian T3 adalah
0,1 nmol / l dan 5,1% dan 6,2%. Sensitivitas dari tes TSH adalah 0,03% mIU / l. Intra variasi
pengujian adalah 5,4% dan variasi antar-assay adalah 6%. Uji sensitivitas FT4 adalah 0,13
pmol / l, intra-assay variabilitas adalah 4,4% dan antar-assay variabilitas sensitivitas uji 5%
M3 0,12 pmol / l, variabilitas intra- pengujian adalah 3,4% dan 4,1% variabilitas interassay.
Serum TSH, T4, T3, FT4, M3, antibodi peroksidase tiroid (TPO-Ab) dan antibodi
thyroglobulin (TG-Ab) dinilai pada awal dan 3, 6 dan 12 bulan pada semua pasien dan juga
dalam kelompok kontrol.
Antara 8,00 dan 8,30 jam setelah puasa semalam sampel darah dan sampel diperoleh
disimpan beku pada-70 C sampai dianalisis dalam waktu 12 bulan setelah pengambilan
sampel. tes stimulasi TRH dilakukan pada semua pasien untuk menentukan status tiroid tepat.
Serum TSH level diukur pada awal dan pada menit 20, 40 dan 60 setelah injeksi intravena
TRH (7 mg / kg, maksimal 200 mg). Pasien dengan respon TSH lebih dari 35 IU / unit TSH
ml tersebut dianggap sudah hipotiroidisme subklinis [16]. Serum TPO-Ab dan TG tingkat-Ab
diukur dengan menggunakan kit radioimmunoassay dari Brahms Diagnostica (Berlin,
Jerman). Dalam kedua tes, seperti yang direkomendasikan oleh produsen, tingkat antibodi 60
U / ml dianggap meningkat. konsentrasi serum dari karbamazepin dan valproate diuji oleh
immunoassay fluoresensi polarisasi, menggunakan alat analisis TDX (Abbot Divisi, Chicago,
IL). Analisis statistik: data yang dinyatakan sebagai nilai rata-rata SD dan dianalisis
menggunakan paket statistik untuk ilmu-ilmu sosial (SPSS 8.0, Chicago, IL). Ketika satu
kelompok pasien dibandingkan dengan kontrol, siswa uji t digunakan. Data pasien pada
waktu yang berbeda dari studi (pada awal dan ke-3, 6 dan 12 bulan) dievaluasi dengan
analisis varians untuk tindakan berulang. Hubungan antara konsentrasi hormon tiroid dan
CBZ dan dosis VPA harian dan konsentrasi serum diperiksa dengan analisis regresi linier dan
koefisien korelasi Spearman. Sebuah nilai p kurang dari 0,05 dianggap signifikan.
Hasil (lihat tabel):
Evaluasi fungsi tiroid dasar ini normal dalam semua anak dengan epilepsi: ada
perbedaan yang ditemukan antara pasien dan kontrol. Selain itu, tanggapan TSH dilakukan
uji SAR serupa pada pasien epilepsi dan kontrol (lihat tabel). Setelah injeksi nilai SAR berarti
puncak terjadi pada 20 menit setelah injeksi SAR dalam semua mata pelajaran kecuali dalam
satu pasien dirawat Pentakosta APV menunjukkan nilai maksimal dalam waktu 15 menit

tindak lanjut evaluasi di 3 bulan: mengobati pasien CBZ ditampilkan kadar serum T4 dan
FT4 jauh lebih rendah dibandingkan subyek kontrol untuk evaluasi dan baseline. konsentrasi
serum T4 dan FT4 dipengaruhi oleh APV saja. Serum T3 dan M3 normal pada pasien CBZdiperlakukan dan APV. SAR uji normal pada semua pasien tidak menemukan perbedaan
signifikan dalam nilai rata-rata puncak dan waktu konsentrasi puncak antara pasien dan
kontrol dan di antara dua kelompok anak-anak dan APV CBZ-diobati.
Perbedaan signifikan dalam parameter auxological dianggap di antara kedua
kelompok pasien dan subyek kontrol. Tindak lanjut penilaian pada bulan 6 dan 12: perubahan
yang disebutkan di atas masih hadir pada pasien yang diobati oleh CBZ, sedangkan qu'APV
pasien yang dirawat tetap memiliki fungsi tiroid normal. respon tes TRH bertahan normal
pada semua pasien dengan epilepsi. TPO-Ab dan TG-Ab tetap pada tingkat normal selama
penelitian. Tidak ada korelasi yang signifikan yang ditemukan antara tingkat semua hormon
tiroid dan dosis dari AED dan rata harian konsentrasi serum DEA pada kedua kelompok
pasien. Pada tindak lanjut penilaian, kedua kelompok pasien dan subyek kontrol tetap sama
dengan ukuran dan berat.
Penilaian penarikan terapi: anak-anak dirawat di 5 dari 18 CBZ, CBZ terapi telah
dicairkan. Enam bulan setelah penarikan, evaluasi ulang kadar hormon menemukan bahwa
semua nilai normal, dengan tidak menghormati perbedaan yang signifikan dalam tingkat
kontrol dan baseline (lihat Gambar 1, 2). Enam bulan setelah penarikan, tidak ada perbedaan
yang signifikan ada dalam semua parameter pertumbuhan.
Diskusi:
Ini adalah studi prospektif pertama ini terfokus pada efek jangka panjang dari CBZ
dan pengobatan VPA pada fungsi tiroid pada anak-anak. Kami melakukan evaluasi awal dan
jangka panjang tindak lanjut. Penelitian sebelumnya [17, 18] telah melaporkan beberapa
kelainan endokrin epilepsi, tapi evaluasi awal kami memungkinkan untuk mengecualikan
kemungkinan bahwa gangguan tiroid mungkin merupakan hasil dari gangguan kejang sendiri
(atau dari situasi lain seperti penyakit tiroid bawaan). kami tindak lanjut penelitian
menunjukkan bahwa pada anak-anak dirawat CBZ T4 serum, dan FT4 konsentrasi yang lebih
rendah daripada kelompok kontrol, sedangkan T3,, ft3 dan TSH normal pada semua pasien.
Temuan T4 serum yang rendah dan konsentrasi FT4 pada pasien dengan epilepsi menerima
CBZ adalah koheren dengan laporan sebelumnya [, 12, 13, 19-26].
Kebanyakan penelitian dan data kami juga menunjukkan bahwa serum T4 dan FT4
menurun sementara kadar TSH tetap tidak berubah. ara pasien dengan kadar serum hormon

tiroid rendah muncul secara klinis euthyroid, oleh karena itu, signifikansi klinis penurunan ini
tampaknya minimal, adalah mungkin bahwa CBZ mempengaruhi transportasi T4
transmenbrane aktif (dan T3) di berbagai jaringan (termasuk hipotalamus / hipofisis).
Hipotesis ini bisa menjelaskan status pasien euthyroid kami. Kami tindak lanjut menunjukkan
bahwa perubahan FT4 ada di sana setelah 3 bulan terapi dan berlanjut di bulan-bulan
berikutnya, efek pengobatan CBZ ada jelas hanya setelah bulan pertama terapi dan terus
sampai seluruh perawatan.
Perubahan CBZ terkait dalam konsentrasi serum FT4 telah dikaitkan dengan sistem
induksi P-450 enzim hati: untuk merangsang sistem hati, CBZ dapat meningkatkan
metabolisme hormon tiroid [25, 28]. Para pasien dengan konsentrasi serum FT4 rendah tidak
memiliki tingkat serum peningkatan TPO-Ab atau TG-Ab. Oleh karena itu, diubah fungsi
tiroid pada pasien yang memakai CBZ tampaknya tidak dimediasi oleh aktivasi mekanisme
autoimun. Signifikansi klinis perubahan konsentrasi serum hormon tiroid selama pengobatan
CBZ masih belum diketahui. Sebaliknya, anak-anak kita menerima VCT mengungkapkan
kelainan signifikan hormon tiroid. Data-data ini konsisten dengan kertas sebelumnya bahwa
tingkat hormon tiroid yang normal [19, 20, 25, 27, 30]. Sebaliknya, studi lain [11, 31]
menemukan tingkat normal hormon tiroid yang normal sedangkan tingkat TSH meningkat.
Dalam studi baru-baru ini, 36 dari 143 pasien telah TSH> 5 m IU / l (indeks hipotiroidisme
subklinis) selama perawatan dari APV: 10 dari pasien ini juga memiliki kadar FT4 rendah, 9
dari 36 pasien mengalami gejala klinis hipotiroidisme, tetapi dianggap dengan hipotiroidisme
subklinis karena tingkat tinggi TSH [32].
Signifikansi klinis peningkatan ini tidak pasti, tetapi tampaknya merupakan respon
kompensasi di setidaknya beberapa pasien. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara
konsentrasi serum hormon tiroid dan obesitas terkait VPA [30, 33]. Untuk mengevaluasi
sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid, tes TRH dilakukan dalam dua kelompok pasien: itu
menggambarkan nilai normal pada semua anak belajar.
Uji stimulasi TSH awalnya diperkenalkan untuk membantu dalam diagnosis
perubahan evaluasi TRH sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid dan hipofisis cadangan, tes TRH
memiliki kepekaan dari waktu-miskin dan tidak mampu membedakan antara normal dan
rendah konsentrasi TSH unstimulated [34 - 36]. Selain itu, mengklaim bahwa tes TRH dapat
membedakan antara lesi pituitari dan hipotalamus, dengan respon TSH berlebihan atau
tertunda yang dapat menyebabkan disfungsi hipotalamus atau tangkai hipofisis dikompresi
[37-42]. Tes TRH yang dilakukan dalam penelitian ini menunjukkan respon puncak ke TRH
injeksi di 20 menit pada semua pasien (kecuali satu pasien diobati dengan VPA menunjukkan

bahwa nilai puncak di 15 menit) menyatakan bahwa integritas hypothalamus dan hipofisis.
Beberapa penulis telah menyarankan kemungkinan efek penghambatan dari beberapa AED
pada tingkat hormon hipofisis hipotalamus anterior [43, 45]. Karena respon dirangsang TRH
TSH tidak dipengaruhi oleh obat-obatan, kita melawan hipotesis ini. Perawan dan Joffe
[33,44] menunjukkan bahwa CBZ mungkin mengubah tingkat hormon tiroid secara langsung
mempengaruhi TSH atau TRH, tetapi data kami tidak mendukung kemungkinan ini. Dalam
perjanjian dengan penulis lain [, 5 19, 26], TSH level tidak meningkatkan pada pasien yang
diobati dengan CBZ, penyebabnya tidak diaktifkan mekanisme umpan balik yang positif,
yang harus menghasilkan dalam serum rendah hormon tiroid dan kadar serum hormon tiroid
tetap rendah. Selain itu, sekresi TSH TRHstimulated tidak meningkat selama pengobatan
CBZ. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa penurunan fungsi tiroid mungkin terjadi
selama CBZ pengobatan dan tindak lanjut jangka panjang-up yang diperlukan dalam kasus
penggunaan jangka panjang obat ini. Dalam 5 dari 18 pasien, penarikan terapi CBZ, restorasi
tingkat normal hormon tiroid dihasilkan setelah 6-bulan dari akhir terapi. Hasil ini
menunjukkan bahwa perubahan dalam kadar FT4 serum yang reversibel.
Pengalaman kami dari 5 pasien yang telah ditarik CBZ-terapi yang konsisten dengan
laporan sebelumnya [28, 11]. Sebagai kesimpulan, data kami menunjukkan bahwa
monoterapi VPA tidak mengubah kadar serum hormon tiroid. Sebaliknya, perubahan jelas
dalam fungsi tiroid terjadi pada anak-anak diobati dengan CBZ. Namun, pasien euthyroid dan
konsentrasi serum FT4 rendah selama pengobatan CBZ tidak dikaitkan dengan
hipotiroidisme klinis atau bahkan subklinis. Semua perubahan yang disebabkan oleh CBZ
adalah reversibel.