Page 1

Vaksin 32 (2014) 1579-1587

Daftar isi tersedia di ScienceDirect
Vaksin
homepage jurnal: www.elsevier.com/locate/vaccine
Vaksin terhadap gonore: Status dan tantangan masa depan
Ann E. Jerse
a, *
, Margaret C. Bash
b
, Michael W. Russell
c
sebuah
Departemen Mikrobiologi dan Imunologi, F. Edward Hebert School of Medicine, berseragam
Layanan University, 4301 Jones Bridge Road, Bethesda,
MD 20814-4799, USA
b
Divisi bakteri, parasit dan alergis Produk, Pusat Evaluasi dan Penelitian Biologis, Food and Drug
Administration, 1400 Rockville Pike,
Bethesda, MD 20814, USA
c
Departemen Mikrobiologi dan Imunologi, Witebsky Pusat Mikroba Patogenesis dan Imunologi,
University at Buffalo, 3435 Main Street,
Buffalo, NY 14214-3000, USA
articleinfo
Pasal sejarah:
Menerima 22 Maret 2013
Diterima dalam bentuk direvisi 10 Juni 2013
Diterima 17 Agustus 2013
Tersedia online 6 Sep 2013
Kata kunci:
Kekebalan
Sel T
Antibodi
Peraturan kekebalan
Pertahanan bawaan
Antigen gonokokal
abstrak
Gonore terjadi pada insiden tinggi di seluruh dunia dan secara signifikan dampak kesehatan
reproduksi
dan penyebaran human immunodeficiency virus. Tindakan pengendalian saat ini tidak memadai
dan serius
terancam oleh munculnya cepat resistensi antibiotik. Kemajuan vaksin gonore telah lambat;
Namun, kemajuan terbaru membenarkan upaya yang signifikan di daerah ini. Antigen vaksin
dilestarikan telah

diidentifikasi yang menimbulkan antibodi bakterisidal dan atau memainkan peran kunci dalam
patogenesis yang dapat ditargetkan
oleh respon vaksin yang disebabkan. Sebuah model infeksi saluran genital murine yang tersedia
untuk pengujian sistematis
antigen, rute imunisasi dan adjuvan, dan tikus transgenik ada untuk meringankan beberapa
pembatasan tuan rumah.
Selanjutnya, mekanisme yang Neisseria gonorrhoeae menghindari menginduksi respon adaptif
pelindung
sedang dijelaskan menggunakan sel manusia dan tikus. Induksi respon Th1 di Clears tikus
infeksi dan menginduksi respon memori, yang menunjukkan Th1-inducing bahan pembantu
dapat menjadi kunci dalam vaccinediinduksi perlindungan. Penelitian lanjutan di daerah ini harus mencakup pengujian manusia dan
studi klinis untuk
mengkonfirmasi atau meniadakan temuan dari sistem eksperimental dan untuk menentukan
faktor tuan pelindung.
2013 Diterbitkan oleh Elsevier Ltd
1. Perkenalan
1.1. Epidemiologi
Gonore adalah infeksi bakteri menular seksual yang disebabkan
oleh diplokokus Gram-negatif Neisseria gonorrhoeae (Gc). Gonorrhea adalah salah satu penyakit menular yang paling umum di seluruh dunia,
dengan morbiditas segera dan jangka panjang yang signifikan dan angka kematian
ity. Pada remaja yang aktif secara seksual dan dewasa Gc menyebabkan klinis
Infeksi mukosa tanpa gejala (yang paling umum pada wanita), gejalauretritis tomatic dan servisitis, infeksi saluran urogenital atas,
dan penyakit radang panggul. Extra-genital dubur dan phainfeksi ryngeal sering dan koinfeksi terjadi dengan lainnya
patogen menular seksual yang umum. Sistemik atau dis
Infeksi gonokokal seminated (DGI) jarang terjadi (0,5-3%),
terjadi terutama pada wanita, dan termasuk gonococ- karakteristik
cal sindrom artritis-dermatitis, arthritis supuratif, dan jarang
endokarditis, meningitis atau infeksi lokal lainnya. Neonatus
terkena selama kelahiran dapat mengembangkan oftalmia neonatorum, kulit
infeksi, atau, jarang, disebarluaskan penyakit.
* Penulis yang sesuai. Tel .: +1 301 295 9629; fax: +1 301 295 3773.
Alamat E-mail: ann.jerse@usuhs.edu (AE Jerse), Margaret.Bash@fda.hhs.gov
(MC Bash), russellm@buffalo.edu (MW Russell).
Komplikasi dari infeksi Gc sering, melemahkan,
dan tidak proporsional mempengaruhi perempuan. Infeksi serviks tidak diobati
tions umumnya maju ke saluran reproduksi bagian atas, yang
kontribusi untuk penyakit radang panggul (PID), infertilitas, hidupmengancam kehamilan ektopik, dan nyeri kronis. Tarif infertilitas
Berikut PID tinggi, di> 10% setelah satu episode dan> 50%
Berikut tiga atau lebih episode [1]. Pada pria 10-30% dari yang tidak diobati
kasus uretritis dapat berkembang menjadi epididimitis, penyebab umum
infertilitas pria di beberapa daerah [2]. Selama kehamilan, Gc menyebabkan

korioamnionitis rumit oleh aborsi septik pada sampai dengan 13% dari
perempuan, kelahiran prematur di 23% perempuan, dan rup- dini
mendatang membran di 29% dari wanita [3]. konjungtiva Neonatal
Infeksi yang destruktif, yang menyebabkan jaringan parut kornea dan butaness. Gonore juga secara dramatis meningkatkan akuisisi dan
penularan human immunodeficiency virus (HIV) [4].
Diperkirakan 106 juta infeksi Gc terjadi setiap tahun, dunialebar [5]. kemampuan diagnostik dan sistem pengawasan bervariasi
antara negara-negara, dan dengan demikian, infeksi sangat tidak dilaporkan dan
Prevalensi sering tertinggi di antara ekonomi atau dis- sosial
populasi diuntungkan. Budaya mikrobiologis adalah diagnostik, tapi
manajemen sindrom sendiri merupakan standar untuk banyak daerah dari
dunia. Tes berbasis DNA yang cepat telah meningkatkan sensitivitas, terutama
untuk penyakit tanpa gejala, tetapi tidak tersedia di semua negara. Di
semua situasi, pengobatan empiris pada titik awal perawatan untuk
menghilangkan penularan lebih lanjut.
0264-410X / $ - melihat hal depan 2013 Diterbitkan oleh Elsevier Ltd
http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.067
Halaman 2
1580
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
Tabel 1
Potensi antigen vaksin gonore.
Antigen
Fungsi
Ekspresi
Variabilitas
Imunogenisitas
Referensi
PILC
Adhesi pilus terkait
Variabel fase
Variabel dan
daerah dilestarikan
[89,90]
PilQ
Saluran membran luar untuk
pilus ekstrusi
Stabil
Dilestarikan di
C-terminus
imunisasi tikus fPilQ406-770:
antibodi permukaan mengikat dan bakterisida
[91]
Opa

Kepatuhan, invasi
Variabel fase
Variabel
Antibodi bakterisida,
protein Opa meningokokus pelindung pada tikus
[92,93,94]
Ania
Reduktase nitrit, biofilm
pembentukan
Diinduksi oleh nitrit
dan oksigen rendah
ketegangan
Dilestarikan, variabel
glikosilasi
Antiserum untuk dipotong non-glikosilasi
blok protein rekombinan fungsi Ania
[69]
TdfJ
Seng transporter besi yang diinduksi
Diatur
Dilestarikan
Antiserum ke homolog meningokokus
ZnuD adalah bakterisida
[95,96]
PorB
Porin, OMP besar, nutrisi
akuisisi, antibiotik dan
resistensi serum, invasi
Stabil, penting
Variabel
Siklik lingkaran peptida menginduksi cross-reaktif
antibodi bakterisidal
Garvin et al., 2010
IPNC Abstrak
# P235
Lst
-2,3-Sialyltransferase;
meningkatkan resistensi serum
Pokok
Dilestarikan
Antibodi mengurangi sialylation
[97]
TbpB, TbpA
Reseptor transferin
Diinduksi dalam
besi pembatas

syarat-syarat
TbpA, dilestarikan;
Variabel TbpB
Antibodi adalah bakterisida dan blok
Pertumbuhan tergantung tf Tf diperlukan untuk infeksi
relawan laki-laki dengan strain kurang Lf
reseptor
[50,60]
2C7 epitop
Antibodi monoklonal untuk
lipooligosaccharide (LOS)
Variabel fase;
diungkapkan oleh sebagian besar
Strain Gc
Epitop umum
dalam variabel LOS
Antibodi untuk peptida meniru adalah bakterisida
dan opsonic; perlindungan dalam model tikus
[65,66] (Gulati
et al., 2012 IPNC,
Abstrak # 0118
OmpA
Kepatuhan, invasi
Transkripsi
peraturan
Antibodi bakterisidal
[98]
OPCA
Kepatuhan, invasi
Stabil
Dilestarikan
Antibodi bakterisidal
[99]
Antimikroba pola resistensi-rekomendasi pengobatan panduan
dations, tujuan yang adalah untuk secara efektif mengobati 95% infeksi
pada presentasi pertama. Resistensi antibiotik adalah luas dan
telah berkembang pesat dengan masing-masing rejimen pengobatan berturut-turut.
Mengkhawatirkan, dengan munculnya resistensi terhadap diperpanjang-spektrum
sefalosporin, kita sekarang mencapai titik di mana untreatPenyakit dapat dapat diantisipasi dalam waktu dekat [6]. Meskipun
pengobatan yang efektif cepat gonore menurun seque- jangka panjang
lae dan dapat menghilangkan efek pada penularan HIV [7], ekspansi
multi-obat Gc tahan merupakan ancaman global untuk kesehatan masyarakat dan
memperkuat kebutuhan mendesak untuk metode pencegahan baru.
1.2. Dampak vaksin Modeling
Pengembangan vaksin gonore efektif cenderung memiliki

manfaat yang signifikan mengingat dampak dari gonore pada kesehatan manusia.
Ebrahim et al. estimasi 1326 kecacatan-disesuaikan tahun hidup (DALY)
yang disebabkan infeksi 321.300 Gc. Diterapkan WHO global yang
perkiraan infeksi Gc baru, ini diterjemahkan menjadi 440.000 DALY
per tahun [8,9]. Manfaat dari pengobatan yang efektif untuk wanita juga
memiliki telah diperkirakan: pengobatan 100 wanita dengan gonore, dari
yang 25% sedang hamil, akan mencegah 25 kasus PID, satu ektopik
kehamilan, 6 kasus infertilitas, dan 7 kasus ophthalmia neonatal.
Selain itu, pengobatan 100 pemancar frekuensi tinggi Gc
bisa mencegah 425 infeksi HIV baru selama 10 tahun [10]. pro- ini
jection didukung oleh pengalaman dalam Mwanza, Tanzania mana
Infeksi HIV adalah beberapa kali lebih besar di antara individu dengan
gonore [11]. Mengingat peningkatan durasi infeksi, transtarif misi, dan komplikasi yang dapat diantisipasi dengan meningkatnya
resistensi antibiotik, ada kebutuhan mendesak untuk upaya memperluas
untuk mengembangkan vaksin pencegahan.
Studi pemodelan diperlukan untuk menilai dampak dari berbagai
strategi vaksinasi. Sementara vaksin yang ideal akan menghilangkan Gc
dari semua permukaan mukosa, seperti yang diamati dengan Haemophilus influenzae B vaksin konjugasi [12], hasil vaksin ini mungkin tidak
dicapai untuk Gc. Perkiraan dampak vaksin gonore
bahwa penurunan perpanjangan penyakit, menurunkan transmisibilitas, atau
menghilangkan hanya penyakit yang rumit yang diperlukan dan dapat mendukung
beberapa pendekatan awal. Dalam satu model, fokus pengobatan
kelompok inti menghasilkan runtuhnya penularan penyakit. Namun,
ketika resistensi antibiotik ditambahkan ke model, ada Rebound
dan peningkatan penyebaran penyakit [13]. Penelitian serupa harus
menyelidiki apakah vaksinasi hanya perempuan, kelompok inti, atau semua
individu yang hadir dengan infeksi menular seksual (IMS)
akan cukup, atau apakah strategi vaksinasi yang lebih luas yang
diperlukan.
2. Patogenesis
Gc adalah patogen manusia-spesifik tanpa binatang atau lingkungan
waduk mental. Kepatuhan awal untuk sel epitel dimediasi
tipe 4 penjajahan pili, yang pelengkap multifungsi
yang juga menengahi pertukaran genetik, berkedut motilitas, bakteri
agregasi, dan sinyal sel [14]. Gc juga memiliki intraseluler
niche; invasi sel uretra terjadi melalui pengikatan
lacto-N-neotetraose (LNT) spesies lipooligosaccharide (LOS) ke
reseptor asialoglycoprotein. Gc juga menyerang sel-sel epitel
saluran kelamin perempuan, dan jalur terbaik ditandai adalah
serapan melalui reseptor komplemen 3 (CR3) pada sel leher rahim karena
untuk mengikat kompleks yang dibentuk oleh LOS, Porin (PorB) dan tuan rumah C3b
molekul [15], dan interaksi antara Gc opacity (Opa) proteins dan Carcinoembryonic adhesi sel-antigen terkait manusia
molekul (CEACAMs) pada sel serviks atau endometrium [16]. PorB1a-

invasi dimediasi sel epitel terjadi melalui pemulung yang

SREC reseptor [17] a nd mungkin menjelaskan sebagian asosiasi yang kuat
antara strain PorB1a dan DGI.
Gc juga juga disesuaikan untuk menghindari tuan rumah pertahanan bawaan. -Keadaan Gc
ventilasi penyerapan zat besi pada permukaan mukosa tuan rumah dengan mengungkapkan
reseptor untuk hemoglobin, transferin manusia (Tf) dan manusia
laktoferin [18]. MTRC-MtrD-MtrE penghabisan aktif pompa sistemik
tem melindungi Gc dengan aktif expeling antimikroba hidrofobik
zat (misalnya asam lemak, garam empedu, progesteron, antimicrobial peptida). Demikian pula, pompa Fara-Farb-MtrE kemungkinan melindungi
Gc dari lipid tinja panjang ditemukan di mukosa dubur [19]. Gc memiliki
beberapa mekanisme untuk menghindari pertahanan melengkapi dimediasi.
Sialylation spesies lacto-neotetraose dari LOS meningkatkan resisdikan untuk aktivitas bakterisida dari serum manusia dan secara signifikan
mengurangi opsonophagocytosis oleh leukosit polimorfonuklear
Halaman 3
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
1581
(PMN) [20]. strain Serum tahan down-mengatur pelengkap
aktivasi pada permukaannya dengan mengekspresikan PorB molekul yang mengikat
C4b mengikat protein atau faktor H [21]. Variasi Tahap glycosylgen transferase dapat menyebabkan produksi spesies LOS yang lebih
tahan terhadap antibodi bakterisida [22]. Survival of Gc dalam PMN
mungkin memperpanjang infeksi dan meningkatkan sosialisasi dan transmission dan terjadi dengan mekanisme belum sepenuhnya dijelaskan [23].
Respon 3. host
3.1. Respon bawaan
Selama infeksi akut, Gc menginduksi eksudat purulen yang
terdiri dari PMN, sel epitel dikelupas, dan intraseluler dan
ekstraseluler Gc. Kapasitas Gc untuk menghindari inflamasi
Tanggapan didukung oleh pengamatan bahwa tingkat kolonisasi Gc
serupa dalam BALB / c dan tikus C57 / BL6 meskipun perbedaan ditandai
di vagina PMN masuknya [24]. sitokin proinflamasi Peningkatan
dan kemokin telah terdeteksi di eksperimental terinfeksi
laki-laki [25], tapi tidak pada wanita secara alami terinfeksi kecuali koinfeksi
dengan yang lain STI patogen [26]. Dalam model tikus Gc selektif
menginduksi sel Th17, yang mengarah ke perekrutan pertahanan bawaan
efektor termasuk PMN dan hasil dalam pembersihan lebih cepat infeksi
[27].SignalingmelaluiTLR4sangatpentinguntukresponTh17invitro
[27] andinvivo[28],danbebanpenjajahanmeningkatpadaTLR4
tikus kekurangan [28]. gonokokus LOS-dimediasi sinyal melalui
lektin seperti DC SIGN menginduksi produksi sitokin [29] a nd baik
PorB dan lipoprotein H.8 merangsang TLR2 mengarah ke NF B mengaktivasi
elevasi, produksi sitokin inflamasi, dan sel dendritik (DC)
pematangan [30,31]. Aktivasi NLRP3 inflammasomes pada manusia

sel monositik atau DC oleh Gc menghasilkan produksi inflamasi yang

sitokin IL-1
dan IL-18 dan pyronecrosis sel
[32,33] ( Gbr. 1).
3.2. Respons adaptif
Respon adaptif terhadap Gc tidak efektif sebagaimana dibuktikan oleh
Fakta bahwa infeksi berulang yang umum. Tanggapan humoral untuk
Infeksi Gc rumit miskin. Evaluasi kuantitatif
tanggapan serum dan antibodi lokal di kedua sub perempuan dan laki-laki
jects menyajikan dengan servisitis rumit atau uretritis menunjukkan
di respon hanya sederhana terbaik untuk antigen diungkapkan oleh homol- yang
isolat klinis ogous. Respon antibodi tidak dipertahankan lebih
beberapa minggu tindak lanjut, dan tidak ada gota discernable
ory yang timbul dari episode sebelumnya dikenal infeksi [26,34]. ini
Hasil ini konsisten dengan laporan sebelumnya oleh orang lain (Ulasan di
[35]).
Wawasan ke dalam mekanisme yang Gc mengganggu
respon imun sedang dijelaskan ( Gambar. 1) . Pada tikus, Gc dukungan
menekan perkembangan Th1- dan Th2-driven imun adaptif
tanggapan oleh mekanisme tergantung pada TGF- dan IL-10 serta
sebagai tipe 1 sel T regulator [36,37] ( Liu et al., mukosa Immunol, di
tekan). Imunosupresi ini terjadi bersamaan dengan Induc
tion dari IL-17, sehingga respon inflamasi yang kuat tapi tidak ada
adaptif respon imun. Konsisten dengan pengamatan ini,
manusia dengan gonore mengalami peningkatan serum IL-17 dan IL-23
[38],danDCmonosityangditurunkanmanusiamensekresiIL23danIL10
pada stimulasi dengan Gc in vitro [27,37]. Mekanisme lain dari
imunosupresi termasuk induksi apoptosis pada antigen pra
senting sel (APC) melalui jalur NLRP3 inflammasome [33]
dan penghambatan proliferasi DC-diinduksi sel T [32]. Gc Opa
protein yang mengikat CEACAM1 dilaporkan down-mengatur proliferation dari diaktifkan sel CD4 + T dan sel B juga [39,40], meskipun
temuan ini telah dipertanyakan oleh orang lain [41]. Gc juga menginduksi
respon sel IgM + B polyconal dengan kekhususan miskin untuk bakteriofag yang
ria [42].
Mekanisme untuk menghindari antibodi spesifik termasuk expression yang
sion antigen memblokir, produksi IgA1 protease, molekul
Gambar. 1. Mekanisme interaksi N. gonorrhoeae dengan sel-sel sistem kekebalan tubuh. Gc
dapat berinteraksi dengan berbagai sel imun untuk memperoleh respon inflamasi bawaan
dan menekan respon imun spesifik Th1 / Th2-dimediasi. (A) Fagositosis oleh makrofag hasil di
aktivasi NLRP3 inflammasomes, produksi IL-1 dan
aktivasi PMN, dan aktivasi cathepsin B, yang mengarah ke pyronecrosis dari APC [33]. (B)
Interaksi dengan DC menyebabkan up-regulasi PDL-1 dan PDL-2, yang menginduksi
apoptosis sel bantalan PD1. Ini-regulasi up juga menyebabkan pelepasan IL-10 [32], yang
memiliki sifat immunoregulatory dan merangsang tipe 1 sel T regulator (TR1). (C)

Interaksi dengan sel helper CD4 + T (atau sel B) menginduksi sekresi IL-10, TGF-, dan IL-6
[37100]. IL-10 dan TGF menekan aktivasi sel Th1 dan Th2 baik secara langsung,
dan melalui aktivasi sel TR1. TGF- dan IL-6 drive perkembangan sel-sel Th17 yang
mengeluarkan IL-17 dan IL-22, yang mengarah ke perekrutan atau induksi bawaan
pertahanan seperti PMN dan peptida anti-mikroba. Gc mampu melawan kerusakan oleh PMN
dan peptida anti-mikroba saat bersamaan menekan pengembangan
dari respon imun adaptif seperti Gc-spesifik antibodi yang dapat meningkatkan fagositosis dan
pembunuhan intraseluler oleh fagosit dan bacteriolysis melalui klasik
jalur komplemen [101]. Tidak ditampilkan adalah perluasan IgD (+), CD27 (+) sel B dalam
menanggapi infeksi gonokokal, yang dapat berkontribusi pada lokal non-spesifik
respon antibodi tanpa memori imunologi dalam menanggapi N. gonorrhoeae [42], atau Opadimediasi penekanan sel B [39] o r pembunuhan [40], yang dibahas dalam teks.
Halaman 4
1582
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
Gambar. 2. Faktor-faktor yang dapat mengurangi kerentanan terhadap gonore. Hal ini tidak
mengerti mengapa beberapa individu tidak terinfeksi berikut paparan Gc. Perbedaan
humoral (antibodi, komplemen, peptida antimikroba) atau selular faktor (Th1 dan Th17 sel,
PMN, makrofag) dapat mempengaruhi kemampuan host untuk membunuh organisme atau
memblokir infeksi. Polimorfisme kepatuhan atau invasi reseptor dan reseptor imun bawaan juga
dapat mempengaruhi kerentanan terhadap infeksi. Pada wanita, tahap
siklus reproduksi dapat mempengaruhi kerentanan tuan berdasarkan asosiasi didokumentasikan
antara tingkat budaya yang positif dan fase estrogen-dominan menstruasi
siklus pada wanita dengan gonore [102103] a nd link temporal antara menstruasi dan timbulnya
penyakit radang panggul. Dampak hormon reproduksi pada
kerentanan juga didukung oleh perbedaan kinetika Gc kolonisasi normal dan tikus diovariektomi
[104] sebuah nd efek progesteron pada kelangsungan hidup Gc
dalam sel serviks [105]. Potensi faktor larut termasuk komponen pelengkap dan peptida
antimikroba disekresikan oleh saluran kelamin sel epitel. Beberapa komensal
mikroba dapat melindungi terhadap Gc melalui kompetisi untuk nutrisi atau reseptor kepatuhan,
dan pelepasan faktor penghambat. Asosiasi dilaporkan antara vagina
H
2
O
2
-producing lactobacilli dan mengurangi risiko gonore [106] sebuah re dimentahkan oleh
penelitian co-kolonisasi pada tikus [107] sebuah nd demonstrasi yang biofilm melindungi Gc
dari commensals ini (Apicella et al., 2012 IPNC abstrak # 0064). Mikrobiota vagina perempuan
rentan dan tidak terinfeksi terkena Gc bisa komprehensif
didefinisikan dan dibandingkan dengan menggunakan teknologi genomik modern.
mimikri, mundur ke dalam sel epitel, blebbing membran untuk CREmakan umpan, dan perubahan antigenisitas molekul permukaan
karena kapasitas yang luas untuk penyerapan dan penggabungan DNA
dari neisseriae lain, atau dalam kasus Gc pili, rekombinasi
antara gen pilin diungkapkan dan diam lokus. Variabel fase

ekspresi gen biosintesis LOS dan gen yang mengkodekan surmolekul wajah, seperti gen opa, juga memberikan kontribusi untuk penghindaran
antibodi spesifik [43].
4. Tantangan dan kemajuan vaksin gonore
Kemajuan vaksin gonore tertinggal dari beberapa lainnya
IMS karena berbagai alasan. Pertama, infeksi berulang yang umum dan cor
berkaitan perlindungan pada manusia belum teridentifikasi. Kedua,
Upaya vaksin awal frustrasi oleh yang sangat antigen
permukaan variabel Gc dan kurangnya hewan laboratorium kecil
model untuk mengidentifikasi tanggapan pelindung dan untuk tes-sistematis
ing antigen dan rute imunisasi. Akhirnya, telah ada
kurangnya upaya terpadu di daerah ini. Hanya dua antigen, tewas
sel utuh dan pilin dimurnikan, telah diuji dalam uji klinis,
yang terjadi lebih dari 30 tahun yang lalu dan tidak berhasil [35]. ini
kegagalan berkecil penelitian, dana dan bunga komersial di
vaksin gonore. Kemajuan dalam patogenesis mikroba, immunology, epidemiologi molekuler, dikombinasikan dengan model infeksi baru
dan alat-alat baru yang kuat dari genomik, proteomik dan glycomics
membenarkan fokus penelitian baru dan ditingkatkan pada gonore vaksin
pengembangan cine.
4.1. Identifikasi tanggapan pelindung
Pengetahuan tentang mekanisme imun spesifik yang melindungi
terhadap infeksi Gc sangat kurang. Diperkirakan 20-35% dari
laki-laki terinfeksi setelah paparan tunggal untuk sebuah terinfeksi
Wanita; risiko bagi perempuan terkena seorang pria yang terinfeksi mengestimasi
dikawinkan pada 60-90% [44]. studi komprehensif diperlukan untuk
mengidentifikasi faktor-faktor yang mungkin menjelaskan kerentanan diferensial untuk
infeksi ( Gbr.2) . Kurangnya bukti bahwa infeksi alami
menginduksi kekebalan terhadap reinfeksi juga serius membatasi abil- kami
ity untuk prospektif menentukan jenis respon imun yang
vaksin yang efektif harus mendorong. Pemikiran konvensional menyarankan
bahwa untuk infeksi purulen seperti gonore, antibodi - lebih
dari imunitas seluler akan menjadi kunci; Namun, ini belum
telah eksperimental terbukti, dan tanggapan Th yang mungkin diperlukan
untuk mendorong generasi antibodi dan memori. Selain itu, dengan
Sejauh Gc berada intraseluler dan dengan demikian melarikan diri antibodi
pertahanan dimediasi, imunitas diperantarai sel T bisa memiliki peran
yang manfaat eksplorasi. Ulangi paparan dan antibodi bakterisida
ies dikaitkan dengan penurunan risiko salpingitis [35], namun
ada sedikit data untuk mendukung respon imun protektif
terhadap infeksi tanpa komplikasi. Dalam satu laporan, berulang kali terinfeksi
perempuan di Nairobi, Kenya menunjukkan parsial-serovar spesifik immunity terhadap lazim beredar Gc regangan [45], temuan ini
tidak direplikasi dalam studi mata pelajaran yang kurang terpapar di pedesaan
pengaturan di Amerika Serikat [46]. Antibodi terhadap reduction- yang
protein dimodifikasi (Rmp) memblokir aktivitas bakterisida PorB atau

Antibodi LOS spesifik, dan proporsi relatif dari memblokir dan

Halaman 5
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
1583
antibodi bakterisida telah diusulkan berkorelasi dengan immunity [47]. Kurang studi tentang pengaruh tinggi titer bakterisida
antibodi, yang infeksi alami tidak menyebabkan, atau seluler
kekebalan dalam melindungi terhadap infeksi pada manusia.
Paradigma konvensional dalam pengembangan vaksin dari mimIcking infeksi alami untuk memprovokasi respon imun tanpa
sebenarnya menyebabkan penyakit, oleh karena itu, tidak berlaku untuk gonorrhea sebagai pemulihan tidak memberikan kekebalan protektif terhadap
infeksi ulang. Situasi ini bisa muncul baik karena tertentu
respon imun tidak efektif terhadap anti terus variabel
Target genic seperti Gc, atau karena Gc mengganggu kegiatan normal
dari respon imun dan menekan perkembangannya. Sebuah keberhasilanVaksin ful harus menunjukkan kemampuan untuk melindungi terhadap semua atau
jenis antigen, dan pendekatan baru yang paling dikenal dan tidak diketahui
untuk mengatasi tantangan ini diperlukan. Selain itu, jika-mekanisme yang
mekanisme-oleh yang Gc memanipulasi respon host kekebalan dapat
diidentifikasi, vaksin mungkin dirancang untuk menghambat atau menghindari ini
mekanisme dan memungkinkan respon imun protektif efektif untuk
berkembang.
Kontribusi relatif tanggapan bawaan Th17-driven
dan Th1 / Th2-didorong respon adaptif terhadap kekebalan protektif
tetap harus dijelaskan. Gc-induced imunosupresi pada tikus
dapat dibalik dengan pengobatan dengan memblokir antibodi terhadap
TGFdan IL-10, yang memungkinkan pengembangan Th1- dan
Tanggapan tergantung Th2 dengan beredar dan vagina anti-Gc
antibodi, memori imunologi, dan kekebalan protektif
terhadap reinfeksi (48) (Liu Muc Immun 2013, di tekan). Bagaimanapun
pernah, netralisasi TGF- juga inteferes dengan tanggapan Th17
(48). Atau, administrasi intravaginal dari IL-12 incorpodinilai dalam berkelanjutan-release mikrosfer meningkatkan tergantung Th1
respon imun adaptif termasuk generasi anti anti-Gc
tubuh, pembersihan dipercepat infeksi, dan perlindungan terhadap
reinfeksi, tapi tanpa mengganggu induksi Th17
tanggapan (Liu, J Infect Dis 2013, di tekan)
4.2. Model untuk imunisasi / studi tantangan
Pengujian sistematis antigen, rute imunisasi dan adjuvants sangat difasilitasi oleh model binatang, tetapi manusia yang ketat
kekhususan Gc menimbulkan tantangan untuk pemodelan hewan Gc infeksi
tions [48]. infeksi uretra Eksperimental relawan laki-laki memiliki
digunakan untuk menentukan respon bawaan dan humoral terhadap infeksi

dan reinfeksi dan pentingnya faktor virulensi yang dipilih

[25,4951].Modelbaikditandaiinisaatinimenjadicon
menyalurkan di University of North Carolina [50] dan menyediakan
sistem untuk pengujian awal kandidat vaksin. The-tantangan manusia
Model tan- hanya bisa menilai immunoprotection terhadap tahap awal
infeksi uretra laki-laki dan mungkin tidak mengidentifikasi calon yang
akan efektif pada wanita atau mencegah infeksi rumit
atau DGI. Simpanse kurang tunduk pada pembatasan tuan Gc dari
hewan laboratorium lainnya. Simpanse jantan mengembangkan Gc uretritis
yang mirip dengan yang diamati pada manusia, dan alam transmission gonore dari simpanse jantan dua betina itu
didokumentasikan. Imunisasi simpanse dengan vaksin sel utuh
cine mengakibatkan peningkatan resistensi terhadap infeksi (Ulasan di [35]).
Simpanse tidak lagi tersedia untuk penelitian gonore, tapi
wawasan yang diperoleh dari percobaan ini tidak boleh diabaikan.
Mencit betina yang secara sementara rentan terhadap Gc selama proestrus
[52],danadministrasi17estradioldanantibiotikMemperpanjang
kolonisasi dengan infeksi menaik terjadi di 17-20% dari tikus.
Respon bawaan pada tikus mirip dengan yang dilaporkan untuk manusia;
infeksi BALB tikus / c menginduksi sitokin proinflamasi dan
kemokin (IL-6, TNF, KC, dan MIP-2) dan PMN masuknya vagina.
Gc adalah mudah ditemukan dalam PMN mouse dan infeksi berlanjut during periode peradangan. Serum spesifik dan antibodi vagina
rendah setelah infeksi dan tikus dapat reinfected dengan sama
regangan. Model ini telah berguna untuk mempelajari faktor Gc yang facilpenghindaran itate pertahanan bawaan dan untuk memeriksa kekebalan tubuh
modulasi berhubungan dengan infeksi Gc [53]. Model tikus
juga telah digunakan untuk studi vaksin [54] ( Gulati et al., 2012 IPNC,
Abstrak # 0118) dan baru-baru standar dalam tantangan-usia
tikus untuk pengujian vaksin (DS Simon, et al., disampaikan). Bagaimanapun
pernah, pembatasan tuan rumah banyak sangat membatasi kapasitas ini
Model untuk meniru gonore manusia, beberapa di antaranya mungkin mempengaruhi
daya prediksi model ini untuk vaksin manusia. Pembatasan- ini
tions termasuk reseptor khusus manusia untuk kepatuhan dan invasi,
besi pengikat glikoprotein, regulator larut melengkapi
cascade (FH, C4BP), dan IgA1, substrat gonokokal IgA1 pro
menggoda, peran yang penghindaran dari IgA1 tidak pasti. Meskipun Gc IgA1
aktivitas protease ditemukan dalam sekresi perempuan terinfeksi [55],
fragmen pembelahan khas IgA belum diidentifikasi [56]
dan isotipe dominan IgA dalam sekresi alat kelamin perempuan adalah
IgA2 [57], yang benar-benar tahan terhadap pembelahan ini. IgA1 adalah predominant dalam air mani manusia, tapi apakah IgA1 protease melindungi Gc dari
Antibodi IgA1 pada pria belum diteliti [49]. Dalam addition, tikus kekurangan Fc R (CD89), reseptor opsonophagocytic untuk
IgA. Interaksi host-terbatas lainnya termasuk kapasitas Gc
untuk menghindari pembunuhan pelengkap dimediasi oleh mengikat manusia tetapi tidak

murine C4BP dan FH. Perkembangan hC4BP dan FH transgenik

tikus [58] o administrasi r dari dimurnikan FH manusia atau C4BP [59] c Ould
mengatasi pembatasan ini. Demikian juga, efek protektif potensi
vaksin terhadap reseptor Gc Tf [60,61] o r kepatuhan tertentu
atau ligan invasi yang mengikat reseptor tuan-terbatas mungkin
dianggap remeh pada tikus normal. Meskipun demikian, penelitian tantangan
pada tikus normal dapat memberikan informasi tentang kekebalan konvensional
tanggapan (aglutinasi, osponophagocytosis, activ- bakterisida
ity, imunitas diperantarai sel), yang dapat dikombinasikan dengan in vitro
Studi menggunakan molekul target manusia atau sel untuk lebih memprediksi
kemanjuran vaksin kandidat pada manusia. Selain itu, berat
tikus imunodefisiensi gabungan engrafted dengan limfosit manusia
cytes untuk menyusun kembali sistem kekebalan tubuh manusia fungsional (huSCID
tikus) [62] sedang ight menemukan aplikasi dalam pengembangan gonore sebuah
vaksin.
4.3. Antigen Penemuan
Gc adalah paradigma terkemuka patogen yang memanfaatkan antigenik
variasi untuk melarikan diri respon imun spesifik terkenal mengilustrasikan
trated oleh kegagalan uji coba vaksin pilin besar di Korea [63].
Namun, beberapa molekul permukaan berpotensi pelindung lainnya
sejak diidentifikasi ( Tabel1) . Antigen ini termasuk Tf
reseptor, TbpA dan TbpB, yang 2C7 LOS epitop, dan PorB, meskipun
tidak ada telah berkembang untuk uji klinis. Reseptor Tf diperlukan
untuk uretra infecton eksperimental relawan laki-laki dengan Gc sebuah
strain yang secara alami tidak memiliki reseptor Lf [64]. Intranasal immunization tikus dengan TbpA atau TbpB protein yang secara genetik
menyatu dengan subunit B dari toksin kolera menimbulkan serum khusus
dan vagina IgG dan IgA antibodi, yang bakterisida dan
Pertumbuhan Gc menghambat tergantung pada Tf manusia [60,61]. Antibodi
terhadap 2C7 oligosakarida (2C7-OS) epitop dari Gc LOS [65] o r
peptida 2C7-OS meniru [66] a re sangat bakterisida dan mempromosikan
Pembunuhan opsonophagocytic dari Gc. Imunisasi intraperitoneal
tikus dengan bentuk multi-antigenik dari 2C7-OS peptida pro meniru
tikus tected dari tantangan berikutnya seperti yang dilakukan pengiriman pasif
2C7 antibodi monoklonal (Gulati et al., 2012 IPNC, Abstrak # 0118).
Meskipun 2C7 epitop adalah variabel fase [67], itu diungkapkan oleh
95% dari Gc isolat dari sampel klinis [65] a nd bisa dikombinasikan
dengan antigen lain untuk meminimalkan penghindaran dari respon imun.
Reduktase nitrit (Ania) juga sedang dikembangkan sebagai sebuah gonorrhea sasaran vaksin. Pertumbuhan anaerobik Gc terjadi oleh dua langkah
Proses denitrifikasi, dan Ania, yang mengkatalisis langkah pertama
proses ini, adalah glikosilasi yang mengandung tembaga permukaan terpajan
Halaman 6
1584
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587

protein yang berlabuh ke membran luar oleh lipid yang

dimodifikasi N-terminus [68,69]. Baru-baru ini, Shewell et al. ditunjukkan
bahwa penghapusan glikosilasi imunodominan C-terminus
Ania menghasilkan protein terpotong yang menimbulkan antibodi yang
menghambat aktivitas nitrit reduktase [69]. Vaksin-dimediasi inhibition fungsi Ania mungkin merupakan pendekatan yang efektif karena
kapasitas untuk tumbuh anaerob kemungkinan merupakan adaptasi penting
tion selama infeksi pada saluran genital mana tekanan oksigen adalah
dikurangi. Hipotesis ini didukung oleh deteksi AniAantibodi spesifik dari wanita dengan bawah atau atas saluran genital
infeksi dan satu pasien dengan DGI [70]. Ania juga diperlukan
untuk pembentukan biofilm dewasa, yang dapat melindungi terhadap bawaan
pertahanan [71].
Perkembangan menarik dari kelompok B vaksin meningokokus,
yang merupakan tantangan formidible selama bertahun-tahun, dapat memberikan
Template yang berguna untuk mengembangkan vaksin gonore [7274]. Beberapa
vaksin ini mengandung vesikel membran luar (OMV) dan
beberapa direkayasa secara genetik untuk menstabilkan ekspresi fase
antigen variabel dan meningkatkan berbagai specifici- antigenik
ikatan. OMVs deterjen-diobati atau OMVs dihasilkan dari LOS mutan
telah digunakan untuk mengurangi endotoxicity. Imunisasi dan tantangan yang
Studi tan- dengan Gc OMV belum dilaporkan; a luar Gc
persiapan protein membran menunjukkan perlindungan pada tikus
ketika disampaikan intranasal dengan CT [54] , namun pendekatan ini adalah
tidak berhasil dalam studi berikutnya, mungkin karena perbedaan
dalam metode isolasi protein yang digunakan [35] . The Novartis 4CmenB
Vaksin terdiri dari OMVs dikombinasikan dengan protein Nada dan
dua protein fusi, protein faktor H-binding (fHbp) dan neisseheparin rial antigen mengikat (NHBA) menyatu dengan dua lainnya dilestarikan
antigen [74] . Tak satu pun dari tiga protein (fHBP, NHBA dan Nada) di
yang 4CmenB vaksin [74] a re diprediksi akan tar- vaksin yang cocok
mendapat untuk Gc [75] ; namun, penelitian gonore dapat mengambil manfaat dari
penggunaan teknologi proteomik dan, atau pertambangan genom, yang memiliki
maju pengembangan vaksin untuk kelompok B N. meningitidis.
4.4. Rute imunisasi
Imunisasi pada saluran genital juga menantang gonore vaksin
pengembangan cine, meskipun kita didorong oleh keberhasilan
vaksin HPV. Kebanyakan upaya untuk mengembangkan vaksin terhadap gonorrhea telah difokuskan pada imunisasi parenteral konvensional,
yang menghasilkan beredar, antibodi IgG didominasi, tapi
umumnya tidak efektif di merangsang sekresi (S) IgA pada mukosa
permukaan. Namun, sekresi saluran kelamin dari laki-laki dan
betina berisi lebih IgG sebagian besar berasal dari sirkulasi dari
SIgA diproduksi secara lokal dan diangkut melalui sel epitel [57] .
Imunisasi intranasal telah ditemukan untuk menjadi yang paling efektif
rute untuk menginduksi antibodi dalam saluran kelamin dari tikus betina

dan monyet [7678] , dan mungkin juga pada wanita [79] . lokal,
imunisasi intravaginal telah dicapai [79] , tetapi sebagai
saluran kelamin kurang terorganisir kekebalan setara jaringan induktif untuk
patch Peyer usus, tanggapan tidak disebarkan melalui
mukosa sistem kekebalan tubuh "umum". Generasi dan recall
tanggapan memori di mukosa sistem kekebalan tubuh tergantung pada
sifat antigen merangsang, yang paling efektif dengan ampuh
adjuvant seperti CT. Kegigihan tanggapan SIgA setelah gender mereka
timbangkan, bagaimanapun, tampaknya tergantung pada stimulasi terus dan
menetral oleh bersaing rangsangan antigenik [80] . Cita-cita rute
untuk vaksinasi terhadap gonore akan tergantung pada apakah Induc
tion antibodi SIgA lokal diperlukan selain IgG; ini pada gilirannya
akan membutuhkan memahami mekanisme efektor dari antibodi
pertahanan dimediasi terhadap Gc di saluran kelamin.
4.5. Adjuvant
Beberapa ajuvan vaksin secara khusus dievaluasi untuk gender
erating tanggapan terhadap Gc, meskipun banyak telah diuji untuk
kemampuan mereka untuk meningkatkan sirkulasi dan antibodi mukosa atau cellutanggapan lar terhadap vaksin HIV eksperimental. CT, yang terkait
Escherichia coli panas labil enterotoksin (jenis LT I, IIa, IIb, dan
IIc), dan turunannya tidak beracun mereka (mutan atau terisolasi B sub
unit) adalah salah satu adjuvant mukosa yang paling ampuh dan memiliki
dipelajari secara ekstensif pada hewan ketika dikelola oleh lisan,
hidung, atau bahkan rute vagina [8183] . imunisasi intranasal dengan
antigen diberikan dengan atau digabungkan ke B subunit beracun
CT menginduksi respon antibodi vagina pada tikus dan monyet
[77,84] ,tetapipenggunaanbahanpembantusepertipadamanusiadilarangoleh
yang menemukan bahwa racun ini dapat lalu lintas dari epitel hidung
ke otak melalui saraf penciuman [85] . Sementara beberapa mutan dan
turunan dari LT muncul untuk mempertahankan aktivitas bahan pembantu dalam ketiadaan
toksisitas, dan tidak memiliki kapasitas untuk transmis- saraf retrograde
sion, penerapan mereka untuk vaksin gonore perlu berhati-hati
evaluasi.
Studi terbaru menggunakan mikroenkapsulasi IL-12 yang diberikan intravagiakhirnya pada tikus yang terinfeksi dengan Gc menunjukkan peningkatan-Gc khusus vagina
dan antibodi serum (Liu et al., J Infect Dis, di tekan), yang mengisyaratkan
ing bahwa IL-12 dapat berfungsi sebagai adjuvant intravaginal ampuh. IL-12
diberikan intranasal dikenal memiliki efek adjuvant dengan
vaksin pernapasan [86] . sitokin lain, termasuk kombinasi
IL-1, IL-12, dan IL-18, yang adjuvant efektif untuk peptida HIV
vaksin yang diberikan intranasal [87] . Oligodeoxynucleotides yang mengandung
ing motif CpG juga berfungsi sebagai adjuvant yang engate TLR9 dan
menginduksi respon saluran kelamin [88] . Penelitian adjuvant akan
menjadi aspek penting dari pengembangan vaksin gonore, espesecara resmi ketika calon antigen dan jenis yang diinginkan pelindung
respon imun telah diidentifikasi.

5. tujuan Masa Depan

Sebuah upaya yang komprehensif diperlukan di berbagai bidang untuk membuat
gonore vaksin kenyataan; kolaborasi antar lembaga dengan
berorientasi pada tujuan arah dan novel, fokus, dan berkelanjutan pendanaan
Mekanisme ing penting. Jika, jangka panjang yang stabil kelembagaan
Komitmen dapat dibuat, kegiatan berikut dapat menyebabkan
pengembangan vaksin yang efektif:
Penelitian Lanjutan untuk memahami aspek dasar patologi dan
respon host
Uji pada manusia hipotesis yang dihasilkan pada hewan dan in vitro
model infeksi, untuk menentukan dampak dari Gc pada manusia
respon kekebalan tubuh genital.
Tentukan mekanisme pertahanan kekebalan tubuh terhadap Gc
infeksi pada perempuan manusia dan saluran kelamin laki-laki.
Tentukan efek siklus reproduksi pada kerentanan terhadap Gc
infeksi pada manusia.
Berfokus pada upaya pengembangan vaksin
mengidentifikasi antigen Gc dilestarikan atau vaksin multivalen construct;
mengidentifikasi rute dan jadwal imunisasi untuk menghasilkan
tanggapan yang diperlukan;
mengidentifikasi adjuvan vaksin yang tepat dan / atau pengiriman sistemik
tems;
menentukan langkah-langkah pengganti untuk menilai kekebalan.
pengujian diperluas dan pemodelan calon vaksin pada manusia
subyek
Pertimbangkan Tahap awal saya Clinical Trials vaksin rasional kandidat
tanggal untuk menentukan keamanan dan sifat tanggapan yang dihasilkan,
terlepas dari bukti keberhasilan dalam model hewan.
Studi Pemodelan untuk menilai manfaat potensial dari vaksin affording perlindungan terhadap hanya aspek-aspek tertentu dari penyakit Gc, atau
menargetkan populasi tertentu.
Halaman 7
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
1585
Identifikasi potensi kemanjuran klinis akhir-poin atau biomarker untuk
menilai efek vaksin karena tidak adanya perlindungan lengkap yang
bisa penting kesehatan masyarakat.
Penolakan
Penulis sendiri bertanggung jawab untuk pandangan yang diungkapkan di
artikel ini dan tidak mewakili pandangan, keputusan atau
kebijakan lembaga yang mereka berafiliasi.
Ucapan Terima Kasih
Pendanaan untuk pekerjaan ini disediakan untuk AEJ oleh hibah RO1-AI
42.053 dan U19 AI31496 dan MWR oleh hibah R21 AI074791 dari

Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi, National

Institutes of Health. MWR juga didukung oleh John R.
Oishei Foundation, Buffalo, New York. Kami berterima kasih Marcia Hobbs dan
John Nyquist, MS, CMI, FAMI, untuk persiapan tokoh
dan Freyja Lynn dan Amanda DeRocco untuk membaca membantu dari
naskah.
Referensi
[1] WestromLV.Penyakitmenularseksualdaninfertilitas.SeksTransmDis
1994; 21: S32 -7.
[2] CampbellMF.Patologibedahepididimitis.AnnSurg
1928; 88: 98 -111.
[3] WoodsCR.Infeksigonokokalpadaneonatusdananakanak.Semin
Pediatr Infect Dis 2005; 16: 258-70.
[4] JarvisGA,ChangTL.ModulasipenularanHIVolehNeisseriagonorrhoeae:
molekul aspek dan imunologi. Curr HIV Res 2012; 10: 211-7.
[5] DuniaOrganisasiKesehatan.Rencanaaksiglobaluntukmengendalikanpenyebarandan
dampak resistensi antimikroba dalam Neisseria gonorrhoeae. Jenewa: Dunia
Kesehatan Organisasi; 2012.
[6] unemoM,NicholasRA.Munculnyamultidrugresistant,luasnarkoba
Resistan t dan gonore tidak dapat diobati. Masa Depan Microbiol 2012; 7: 1401-1422.
[7] CohenMS,HoffmanIF,RoyceRA,KazembeP,DyerJR,DalyCC,etal. Pengurangan
dari konsentrasi HIV-1 dalam air mani setelah pengobatan uretritis: implikasi
untuk pencegahan penularan HIV-1. Penelitian AIDSCAP Malawi
. Grup Lancet 1997; 349: 1868-1873.
[8] EbrahimSH,McKennaMT,MarksJS.Seksualperilaku:berhubungandengankesehatan
yangmerugikan
beban di Amerika Serikat. Seks Transm Menginfeksi 2005; 81: 38-40.
[9] NdowaF,LustiNarasimhanM.Ancamangonoredapatdiobati:implikasi
tions dan konsekuensi morbiditas reproduksi dan seksual. Reprod Kesehatan
Matters 2012; 20: 76-82.
[10] TapsallJW.ResistensiantimikrobadalamNeisseriagonorrhoeae. Jenewa:Dunia
Kesehatan Organisasi; 2001.
[11] GrosskurthH,MoshaF,ToddJ,MwijarubiE,KlokkeA,SenkoroK,etal. Dampak
dari peningkatan pengobatan penyakit menular seksual pada infeksi HIV di
pedesaan Tanzania: acak percobaan terkontrol. Lancet 1995; 346: 530-6.
[12] MadoreDV.DampakimunisasipadaHaemophilusinfluenzaetipebdis
meringankan. Menginfeksi Agen Dis 1996; 5: 8-20.
[13] ChanCH,McCabeCJ,FismanDN.Kelompokinti,resistensiantimikrobadan
Rebound di gonore di Amerika Utara. Seks Transm Menginfeksi 2012; 88: 200-4.
[14] CahoonLA,SeifertHS.Fokusrekombinasihomolog:pilinantigenik
variasi dalam patogen Neisseria. Mol Microbiol 2011; 81: 1136-1143.
[15] EdwardsJL,ApicellaMA.MekanismemolekuleryangdigunakanolehNeisseriagon
orrhoeae untuk memulai infeksi berbeda antara pria dan wanita. Clin Microbiol
Rev 2004; 17: 965-81.
[16] SadaranganiM,PollardAJ,GrayOwenSD.ProteinopadanCEACAMs:path
cara keterlibatan kekebalan untuk patogen Neisseria. Janin Microbiol Rev

2011; 35: 498 -514.

[17] RechnerC,KuhleweinC,MullerA,SchildH,RudelT.hostglikoprotein
Gp96 dan SREC reseptor pemulung berinteraksi dengan PorB menyebarluaskan
Neisseri sebuah gonorrhoeae di invasi jalur epitel. Cell Host Mikroba
2007; 2: 393 -403.
[18] SchryversAB,sistemakuisisiStojiljkovicI.BesidipatogenNeis
seri a. Mol Microbiol 1999; 32: 1117-1123.
[19] ShaferWM,VealWL,LeeEH,ZarantonelliL,BalthazarJT,RouquetteC.Genetik
organisasi dan regulasi sistem penghabisan antimikroba yang dimiliki oleh
Neisseria gonorrhoeae dan Neisseria meningitidis. J Mol Microbiol Biotechnol
2001; 3: 219 -24.
[20] GillMJ,McQuillenDP,vanPuttenJP,WetzlerLM,BramleyJ,CrookeH,etal.
Fungsional karakterisasi mutan sialyltransferase-kekurangan dari Neisseri gonorrhoeae a. Menginfeksi Immun 1996; 64: 3374-8.
[21] MassariP,RamS,MacleodH,WetzlerLM.PeranporinsdiNeisserial
patogenesis dan kekebalan. Tren Microbiol 2003; 11: 87-93.
[22] ShaferWM,DattaA,KolliVS,RahmanMM,BalthazarJT,MartinLE,etal. Tahap
variabel perubahan gen LGTA dan lgtC dalam lgtABCDE operon Neisseria
gonorrhoeae dapat memodulasi kerentanan gonokokal untuk serum manusia normal.
J Endotoksin Res 2002; 8: 47-58.
[23] CrissAK,SeifertHS.Sebuahbakterisirenelagu:interaksiintimantara
Neisseri dan neutrofil. Nat Rev Microbiol 2012; 10: 178-90.
[24] PackiamM,VeitSJ,AndersonDJ,IngallsRR,JerseAE.Tikusgalurdependent
perbedaan dalam kerentanan terhadap infeksi gonorrhoeae Neisseria dan induksi
dari respon imun bawaan. Menginfeksi Immun 2010; 78: 433-40.
[25] RamseyKH,SchneiderH,KuschnerRA,TrofaAF,PalangAS,DealCD.Inflamasi
matory respon sitokin terhadap infeksi manusia eksperimental dengan Neisseria
gonorrhoeae . Ann NY Acad Sci 1994; 730: 322-5.
[26] HedgesSR,SibleyDA,MayoMSHook3EW,RussellMW.Sitokindan
antibodi tanggapan pada wanita terinfeksi Neisseria gonorrhoeae: efek
bersamaan infeksi. J Infect Dis 1998; 178: 742-51.
[27] FeinenB,JerseAE,GaffenSL,RussellMW.PeranpentingdaritanggapanTh17di
sebuah model yang murine infeksi genital Neisseria gonorrhoeae. Mukosa Immunol
2010; 3: 312 -21.
[28] PackiamM,WuH,VeitSJ,MavrogiorgosN,JerseAE,IngallsRR.Peranprotektif
dari reseptor Toll-like 4 pada infeksi gonokokal percobaan tikus betina.
Mukosa Immunol 2012; 5: 19-29.
[29] vanVlietSJ,GarciaVallejoJJ,selvanKooykY.dendritikdanCjenislektin
reseptor: kopling bawaan untuk adaptif respon imun. Immunol Sel Biol
2008; 86: 580 -7.
[30] FisettePL,RamS,AndersenJM,GuoW,IngallsRR.TheLiplipoproteindari
Neisseri gonorrhoeae yang merangsang pelepasan sitokin dan aktivasi NF-kappaB
di sel-sel epitel dalam reseptor Toll-like secara 2-dependent. J Biol Chem
2003; 278: 46252 -60.
[31] SingletonTE,MassariP,WetzlerLM.NeisserialseldendritikPorininduced
activatio n adalah MyD88 dan tergantung TLR2. J Immunol 2005; 174: 3545-50.

[32] ZhuW,VentevogelMS,KnilansKJ,AndersonJE,OldachLM,McKinnon
KP, et al. Neisseria gonorrhoeae menekan sel-induced dendritik, antigen
tergantung proliferasi sel T CD4. PLoS ONE 2012; 7: e41260.
[33] DuncanJA,GaoX,HuangMT,O'ConnorBP,ThomasCE,WillinghamSB,
et al. Neisseria gonorrhoeae mengaktifkan proteinase cathepsin B untuk menengahi
yang kegiatan sinyal dari NLRP3 dan ASC mengandung inflammasome. J
Immunol 2009; 182: 6460-9.
[34] HedgesSR,MayoMS,MesteckyJHook3EW,RussellMW.Terbataslokaldan
sistemik tanggapan antibodi terhadap Neisseria gonorrhoeae selama rumit
genital infeksi. Menginfeksi Immun 1999; 67: 3937-46.
[35] ZhuW,ChenCJ,ThomasCE,AndersonJE,JerseAE,SparlingPF.Vaksin
obatan untuk gonore: dapat kita naik ke tantangan? Depan Microbiol 2011;
2: 124.
[36] ImaraiM,CandiaE,RodriguezTiradoC,TognarelliJ,PardoM,PerezT,etal.
Peraturan sel T secara lokal diinduksi selama infeksi intravaginal tikus
dengan Neisseria gonorrhoeae. Menginfeksi Immun 2008; 76: 5456-65.
[37] LiuY,IslamEA,JarvisGA,GrayOwenSD,RussellMW.Neisseriagonor
rhoeae selektif menekan perkembangan sel Th1 dan Th2, dan
meningkatkan respon sel Th17, melalui mekanisme TGF-dependent-beta.
Mukosa Immunol 2012; 5: 320-31.
[38] GagliardiMC,StarninoS,TELONIR,SMariotti,DalContesaya,DiCarloA,etal.
Beredar tingkat interleukin-17A dan interleukin-23 yang meningkat di
pasien dengan infeksi gonokokal. Janin Immunol Med Microbiol 2011; 61:
129 -32.
[39] BoultonIC,GrayOwenSD.NeisserialmengikatCEACAM1penangkapanaktivasiyang
tion dan proliferasi limfosit CD4 + T. Nat Immunol 2002; 3: 229-36.
[40] PantelicM,KimYJ,BollandS,Chensaya,ShivelyJ,ChenT.Neisseriagonorrhoeae
kill s Carcinoembryonic-antigen terkait adhesi selular molekul 1 (CD66a) mengekspresikan sel B manusia dan menghambat produksi antibodi. Menginfeksi Immun
2005; 73: 4171 -9.
[41] YoussefAR,vanderFlierM,EstevaoS,HartwigNG,vanderLeyP,VirjiM.
Opa + dan Opa- isolat Neisseria meningitidis dan Neisseria gonorrhoeae
menginduksi respon proliferasi berkelanjutan dalam sel CD4 + T manusia. Menginfeksi Immun
2009; 77: 5170 -80.
[42] JadiNS,OstrowskiMA,GrayOwenSD.Responyangkuatdaribawaanmanusia
berfungsi IgM sel memori B pada infeksi oleh Neisseria gonorrhoeae. J
Immunol 2012; 188: 4008-22.
[43] CohenMS,SparlingPF.InfeksimukosadenganNeisseriagonorrhoeae. Bakteri
adaptasi dan pertahanan mukosa. J Clin Invest 1992; 89: 1699-705.
[44] BritiganBE,CohenMS,SparlingPF.Infeksigonokokal:modelmolec
ular patogenesis. N Engl J Med 1985; 312: 1683-1694.
[45] PlummerFA,SimonsenJN,ChubbH,SlaneyL,KimataJ,BosireM,etal. Epi
demiologic bukti untuk pengembangan kekebalan-serovar tertentu setelah
gonokokal infeksi. J Clin Invest 1989; 83: 1472-6.
[46] FoxKK,ThomasJC,WeinerDH,DavisRH,SparlingPF,CohenMS.Longitu
dinal evaluasi kekebalan-serovar spesifik untuk Neisseria gonorrhoeae. Am J

Epidemiol 1999; 149: 353-8.

[47] BerasPA,VayoHE,TamMR,BlakeMS.AntibodiImmunoglobulinGdiarahkan
terhadap protein III blok pembunuhan serum tahan Neisseria gonorrhoeae oleh
kekebalan serum. J Exp Med 1986; 164: 1735-1748.
[48] ArkoRJ.ModelhewanuntukspesiesNeisseriapatogen.ClinMicrobiolRev
1989; 2 (Suppl): S56 -9.
[49] CohenMS,CannonJG.EksperimenmanusiadenganNeisseriagonorrhoeae:
kemajuan dan tujuan. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 2): S375-9.
[50] HobbsMM,SparlingPF,CohenMS,ShaferWM,DealCD,JerseAE.Exper
imental infeksi gonokokal pada sukarelawan pria: pengalaman kumulatif
dengan Neisseria gonorrhoeae strain FA1090 dan MS11mkC. Depan Microbiol
2011; 2: 123.
Halaman 8
1586
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
[51] SchmidtKA,SchneiderH,LindstromJA,BoslegoJW,WarrenRA,Van
de Verg L, et al. Uretritis gonokokal eksperimental dan reinfeksi dengan
homolog gonokokus pada sukarelawan pria. Seks Transm Dis 2001; 28:
555 -64.
[52] JohnsonAP,TuffreyM,TaylorRobinsonD.Perlawanantikusterhadapjender
ita l infeksi Neisseria gonorrhoeae. J Med Microbiol 1989; 30:
33 -6.
[53] JerseAE,WuH,PackiamM,VonckRA,BegumAA,GarvinLE.Estradioldiperlakukan
perempuan tikus sebagai tuan rumah pengganti untuk Neisseria gonorrhoeae genital saluran
infeksi
tions . Depan Microbiol 2011; 2: 107.
[54] PlanteM,JerseA,HamelJ,FCouture,RiouxCR,BrodeurBR,etal.Intranasal
imunisasi dengan gonokokal persiapan membran luar mengurangi
durasi kolonisasi vagina tikus oleh Neisseria gonorrhoeae. J Infect Dis
2000; 182: 848 -55.
[55] BlakeM,HolmesKK,SwansonStudiJ.padainfeksigonococcus. XVII. IgA1
membelah protease di pencucian vagina dari wanita dengan gonore. J Menginfeksi
Dis 1979; 139: 89-92.
[56] HedgesSR,MayoMS,KallmanL,MesteckyJHook3EW,RussellMW.For
uation imunoglobulin A1 (IgA1) protease dan IgA1 protease inhibitorKegiatan infeksi kelamin perempuan manusia dengan Neisseria gonorrhoeae. Menulari
Immun 1998; 66: 5826-32.
[57] RussellMW,MesteckyJ.humoralresponimunterhadapinfeksimikroba
di saluran kelamin. Mikroba Menginfeksi 2002; 4: 667-77.
[58] NgampasutadolJ,TranC,GulatiS,BlomAM,JerseEA,RamS,etal.
Spesies-kekhususan infeksi Neisseria gonorrhoeae: melakukan pelengkap manusia
regulator berkontribusi? Vaksin 2008; 26 (Suppl 8): I62-6.
[59] GranoffDM,WelschJA,RamS.PengikatanfaktorpelengkapH(FH)untukNeisse
ri meningitidis adalah khusus untuk FH manusia dan menghambat aktivasi komplemen
oleh tikus dan kelinci sera. Menginfeksi Immun 2009; 77: 764-9.

[60] HargaGA,MasriHP,HollanderAM,RussellMW,CornelissenCN.Gonococ
cal transferin mengikat protein chimera menginduksi bakterisida dan pertumbuhan
penghambatan antibodi pada tikus. Vaksin 2007; 25: 7247-60.
[61] HargaGA,RussellMW,CornelissenCN.Administrasiintranasaldarirekombinan
nant Neisseria gonorrhoeae transferin mengikat protein A dan B terkonjugasi untuk
yang toksin kolera B subunit menginduksi antibodi sistemik dan vagina pada tikus.
Infec t Immun 2005; 73: 3945-53.
[62] IshikawaF,YasukawaM,LyonsB,YoshidaS,MiyamotoT,YoshimotoG,
et al. Pengembangan darah manusia fungsional dan sistem kekebalan pada
NOD / SCID / IL2 reseptor
rantai (null ) tikus. Darah 2005; 106: 1565-1573.
[63] BoslegoJW,TramontEC,ChungRC,McChesneyDG,CiakJ,SadoffJC,etal.
Khasiat percobaan vaksin pilus gonokokal parenteral pada pria. Vaksin
1991; 9: 154 -62.
[64] CornelissenCN,KelleyM,HobbsMM,AndersonJE,CannonJG,CohenMS,etal.
The reseptor transferin diungkapkan oleh regangan gonokokal FA1090 diperlukan
untuk infeksi eksperimental relawan laki-laki manusia. Mol Microbiol
1998; 27: 611 -6.
[65] GulatiS,McQuillenDP,MandrellRE,JaniDB,BerasPA.ImunogenisitasNeis
seri yang lipooligosaccharide epitop gonorrhoeae 2C7, banyak diekspresikan in vivo
dengan tidak ada kesamaan immunochemical untuk glycosphingolipids manusia. J Infect Dis
1996; 174: 1223 -37.
[66] NgampasutadolJ,BerasPA,WalshMT,GulatiS.Karakterisasidari
peptida kandidat vaksin meniru epitop oligosakarida dari Neisseri yang gonorrhoeae dan respon imun yang dihasilkan dan fungsi. Vaksin
2006; 24: 157 -70.
[67] BanerjeeA,WangR,UljonSN,BerasPA,GotschlichEC,SteinDC. Identifikasi
dari gen (lgtG) pengkodean lipooligosaccharide rantai beta sintesis
glucosyl transferase dari Neisseria gonorrhoeae. Proc Natl Acad Sci USA
1998; 95: 10.872 -7.
[68] BoulangerMJ,MurphyME.Strukturkristaldaridomainlarut
yang anaerob diinduksi protein membran luar utama (Ania) dari
patogen Neisseria: kelas baru reduktase nitrit yang mengandung tembaga. J
Mol Biol 2002; 315: 1111-1127.
[69] ShewellLK,KuSC,SchulzBL,JenFE,StuttgartMR,ApicellaMA,etal. Rekomendasi
rekombinan dipotong Ania dari patogen Neisseria memunculkan kekebalan non-pribumi
respon dan antibodi memblokir fungsional. Biochem Biophys Res Commun
2013.
[70] ClarkVL,KnappJS,ThompsonS,KlimpelKW.Kehadiranantiboditerhadap
utama protein anaerob disebabkan gonokokal luar membran dalam serum dari
pasien dengan infeksi gonokokal. MicroB Pathog 1988; 5: 381-90.
[71] FalsettaML,SteichenCT,McEwanAG,ChoC,StuttgartM,ShaoJ,etal. ComThe
Posisi dan fenotipe metabolik Neisseria gonorrhoeae biofilm. Depan
Microbiol 2011; 2: 75.
[72] KeiserPB,BiggsCicatelliS,MoranEE,SchmielDH,PintoVB,BebanRE,etal.
Sebuah fase 1 studi vaksin vesikel membran luar asli meningokokus

dibuat dari kelompok B ketegangan dengan dihapus lpxL1 dan synX, lebih-diungkapkan
Faktor H mengikat protein, dua PorAs dan stabil ekspresi OPCA. Vaksin
2011; 29: 1413 -20.
[73] OsterP,LennonD,O'HallahanJ,KMulholland,ReidS,MartinD.MeNZB:
a dibuat vaksin yang aman dan sangat imunogenik melawan New
Selandia Neisseria meningitidis serogrup B wabah penyakit ketegangan. Vaksin
2005; 23: 2191 -6.
[74] SerrutoD,BottomleyMJ,RamS,GiulianiMM,RappuoliR.baru
multikomponen vaksin meningokokus serogrup B, 4CMenB:
imunologi, karakterisasi fungsional dan struktural dari antigen.
Vaksin 2012; 30 (Suppl 2): B87-97.
[75] HadadR,JacobssonS,MPizza,RappuoliR,FredlundH,OlcenP,etal. Novel
meningokokus antigen vaksin 4CMenB - prevalensi dan polimorfisme
dari gen pengkodean dalam Neisseria gonorrhoeae. APMIS 2012; 120: 750-60.
[76] GallichanWS,RosenthalKL.Responimunsekretorikspesifikdi
perempuan saluran kelamin setelah imunisasi intranasal dengan rekombinan yang
nant adenovirus mengungkapkan glikoprotein B virus herpes simpleks. Vaksin
1995; 13: 1589 -95.
[77] RussellMW,MoldoveanuZ,WhitePL,SibertGJ,MesteckyJ,MichalekSM.
Saliva , hidung, alat kelamin, dan respon antibodi sistemik pada monyet immunized intranasal dengan antigen protein bakteri dan toksin kolera B
subunit . Menginfeksi Immun 1996; 64: 1272-1283.
[78] WuHY,AbduS,StinsonD,RussellMW.Generasisaluranperempuanantigenital
tubuh tanggapan oleh (umum) imunisasi mukosa lokal atau pusat. Menulari
Immun 2000; 68: 5539-45.
[79] JohanssonEL,WassenL,HolmgrenJ,JertbornM,RudinA.Nasaldan
Vagina l vaksinasi memiliki efek yang berbeda pada respon antibodi
di sekret vagina dan serviks pada manusia. Menginfeksi Immun 2001; 69:
7481 -6.
[80] HapfelmeierS,LawsonMA,SlackE,KirundiJK,StoelM,HeikenwalderM,etal.
Reversible kolonisasi mikroba tikus bebas kuman mengungkapkan dinamika
IgA respon imun. Ilmu 2010; 328: 1705-9.
[81] FreytagLC,ClementsJD.Adjuvantmukosa.Vaksin2005;23:1804
13.
[82] HajishengallisG,ConnellTD.TipeIIpanaslabilenterotoksin:struktur,fungsi
tion , dan sifat imunomodulator. Vet Immunol Immunopathol 2012.
[83] HajishengallisG,ConnellTD.TipeIIpanaslabilenterotoksin:struktur,
fungsi , dan sifat imunomodulator. Vet Immunol Immunopathol
2013; 152: 68 -77.
[84] WuHY,RussellMW.Induksikekebalanmukosaolehaplikasiintranasal
dari antigen protein permukaan streptokokus dengan toksin kolera B subunit.
Infec t Immun 1993; 61: 314-22.
[85] vanGinkelFW,JacksonRJ,YukiY,McGheeJR.Tepipemotongan:theadjumukosa
vant toksin kolera mengarahkan protein vaksin ke dalam jaringan penciuman. J Immunol
2000; 165: 4778 -82.
[86] MetzgerDW.IL12sebagaiadjuvantuntukpeningkatanhumoralpelindung

imunitas. Ahli Rev Vaksin 2009; 8: 515-8.

[87] ThompsonAL,StaatsHF.Sitokin:masadepanadjuvantvaksinintranasal.
Cli n Dev Immunol 2011; 2011: 289.597.
[88] BodeC,ZhaoG,SteinhagenF,KinjoT,KlinmanDM.CpGDNAsebagaivaksin
adjuvant. Ahli Rev Vaksin 2011; 10: 499-511.
[89] RahmanM,KallstromH,SNormark,JonssonAB.PILCpatogenNeis
seri yang berhubungan dengan permukaan sel bakteri. Mol Microbiol 1997; 25:
11 -25.
[90] RudelT,Scheurerpflugsaya,MeyerTF.ProteinNeisseriaPILCdiidentifikasisebagaijenis
4
pilus ujung-terletak adhesin. Nature 1995; 373: 357-9.
[91] HaghiF,PeerayehSN,SiadatSD,membranluarZeighamiH.Recombinant
secretin PilQ (406-770) sebagai kandidat vaksin untuk serogrup B Neisseria meningitis
gitidi s. Vaksin 2012; 30: 1710-4.
[92] CallaghanMJ,LewisS,MSadarangani,BaileySE,ChanH,FergusonDJ,etal.
Potensi protein Opa rekombinan sebagai calon vaksin terhadap hiper
invasif meningokokus. Menginfeksi Immun 2011; 79: 2810-8.
[93] deJongeMI,HamstraHJ,JiskootW,RohollP,WilliamsNA,Dankert
J , et al. Imunisasi intranasal tikus dengan liposom yang mengandung
rekombinan OpaB meningokokus dan protein OpaJ. Vaksin 2004; 22:
4021 -8.
[94] ColeJG,JerseAE.KarakterisasifungsionalantiboditerhadapNeisseria
gonorrhoeae protein opacity loop. PLoS ONE 2009; 4: e8108.
[95] CornelissenCN,transporterHollanderA.TonBtergantungdiungkapkanolehNeis
seri gonorrhoeae a. Depan Microbiol 2011; 2: 117.
[96] StorkM,BosMP,Jongeriussaya,deKokN,Schilderssaya,WeynantsVE,etal.Outer
membran kembali reseptor dari Neisseria meningitidis terlibat dalam akuisisi seng dengan
vaksin potensial. PLoS Pathog 2010; 6: e1000969.
[97] ShellDM,ChilesL,JuddRC,SealS,IstirahatRF.TheNeisserialipooligosaccharide
spesifik alpha-2,3-sialyltransferase adalah membran luar permukaan terkena
protein . Menginfeksi Immun 2002; 70: 3744-51.
[98] SerinoL,NestaB,LeuzziR,MRFontana,MonaciE,MoccaBT,etal. IDEN
tification dari protein OmpA-seperti baru di Neisseria gonorrhoeae yang terlibat dalam
yang mengikat sel-sel epitel manusia dan kolonisasi vivo. Mol Microbiol
2007; 64: 1391 -403.
[99] ZhuP,KlutchMJ,DerrickJP,PangeranSM,TsangRS,TsaiCM. Identifikasi
OPCA gen di Neisseria polysaccharea: keragaman antarspesies protein Opc
keluarga . Gene 2003; 307: 31-40.
[100] LiuY,RussellMW.PengalihanresponimununtukNeisseriagonorrhoeae
dari Th17 ke Th1 / Th2 oleh pengobatan dengan anti-mengubah faktor pertumbuhan
beta antibodi menghasilkan memori imunologi dan kekebalan protektif.
MBio 2011; 2, e00095-11.
[101] LiuY,FeinenB,RussellMW.KonsepbarudalamkekebalanterhadapNeisseriagonor
rhoeae : tanggapan bawaan dan penekanan imunitas adaptif mendukung
patogen, tidak tuan rumah. Depan Microbiol 2011; 2: 52.
[102] KochML.Sebuahstudibudayaserviksdiambildalamkasusgonoreakutdengan

khusus mengacu pada fase siklus menstruasi. Am J Obstet Gynecol

1947; 54: 861 -6.
[103] McCormackWM,ReynoldsGH.Pengaruhsiklusmenstruasidanmetode
dari kontrasepsi pada pemulihan Neisseria gonorrhoeae. JAMA 1982; 247:
1292 -4.
Halaman 9
AE Jerse et al. / Vaksin 32 (2014) 1579-1587
1587
[104] ColeJG,FulcherNB,JerseAE.ProteinOpacitymeningkatkanNeisseriagonorrhoeae
kebugaran di saluran kelamin perempuan karena faktor di bawah kendali ovarium. Menulari
Immun 2010; 78: 1629-1641.
[105] EdwardsJL.KelangsunganhidupgonorrhoeaeNeisseriaselamaserviksmanusiautama
epitel infeksi l sel membutuhkan nitrat oksida dan ditambah dengan progesteron
terone . Menginfeksi Immun 2010; 78: 1202-1213.
[106] WiesenfeldHC,HillierSL,KrohnMA,LandersDV,ManisRL.Vaginalisbakteri
nosis adalah prediktor kuat dari Neisseria gonorrhoeae dan Chlamydia trachomatis
infeksi . Clin Menginfeksi Dis 2003; 36: 663-8.
[107] MuenchDF,KuchDJ,WuH,BegumAA,VeitSJ,PelletierME,etal.Hidro
gen peroksida-memproduksi lactobacilli menghambat gonokokus in vitro tetapi tidak selama
eksperimental infeksi saluran genital. J Infect Dis 2009; 199: 1369-1378.
Halaman 10
Reproduksi dengan izin dari pemilik hak cipta. Reproduksi lanjut dilarang tanpa
izin.
Original English text:

by a vaccine-induced response.
Contribute a better translation