Gel Ingenol Mebutate untuk Keratosis Actinic

ABSTRAK
Latar Belakang
Keratosis actinic merupakan prekursor umum dari sun-related karsinoma sel skuamosa.
Mengobati keratosis actinic dan kulit di sekitarnya (yaitu area terapi) dapat menghindari
terjadinta keratosis klinis dan subklinis. Terapi topikal saat ini membutuhkan waktu bermingguminggu hingga berbulan-bulan. Kami meneliti efektifitas dan keamanan dari sebuah terapi
topical untuk keratosis actinic, gel ingenol mebutate (0.015% untuk wajah dan kulit kepala dan
0.05% untuk badan dan ekstremitas.
Metode
Pada empat penelitian multisenter, randomized, double-blind, kami secara acak memilih pasien
dengan keratosis actinic pada wajah atau kulit kepala atau badan atau ekstremitas untuk
menerima ingenol mebutate atau placebo, diaplikasikan sendiri pada area seluas 25 cm
sekali sehari selama 3 hari berturut-turut untuk lesi pada wajah atau kulit kepala atau selama 2
hari berturut-turut untuk lesi pada badan dan ekstremitas. Penyembuhan sempurna (outcome
primer) dinilai pada 57 hari, dan reaksi lokal diukur secara kuantitatif.
Hasil
Pada analisis terhadap kedua penelitian yang melibatkan wajah dan kulit kepala, angka
penyembuhan sempurna lebih tinggi pada penggunaan ingenol mebutate daripada placebo
(42.2% vs. 3.7%, P<0.001). Reaksi lokal mencapai puncaknya pada hari ke-4, dengan nilai
komposit maksimum rata-rata 9.1 pada skala local-skin-response (berkisar dari 0-4 untuk 6 jenis
reaksi, dengan nilai komposit 0 sampai 24, dimana nilai yang lebih tinggi menunjukkan reaksi
yang lebih parah), dengan cepat berkurang pada hari ke-8, dan terus berkurang, mencapai nilai
baseline pada hari ke-29. Pada analisis terhadap kedua penelitian yang melibatkan badan dan
ekstremitas, angka penyembuhan sempurna juga lebih tinggi pada penggunaan ingenol mebutate

daripada placebo (34.1% vs. 4.7%, P<0.001). Reaksi lokal mencapai puncaknya antara hari ke-3
dan ke-8 dan menurun dengan cepat, mencapai nilai baseline pada hari ke-29, dengan nilai
maksimum rata-rata 6.8. Kejadian luar biasa secara keseluruhan ringan sampai sedang dalam
intensitas dan sembuh tanpa kekambuhan.
Kesimpulan
Gel ingenol mebutate diaplikasikan secara topikal selama 2 sampai 3 hari efektif untuk
pengobatan keratosis actinic. (Funded by LEO Pharma; ClinicalTrials.gov numbers,
NCT00742391, NCT00916006, NCT00915551, dan NCT00942604).

Keratosis actinic merupakan lesi premaligna yang banyak ditemukan pada populasi kulit
putih di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, bentuk terapi lesion-directed untuk keratosis actinic
adalah cryosurgery, namun demikian terapi ablative lokal lainnya juga digunakan. Selain
tingginya kemungkinan terdapat bekas luka, angka kejadian rekurensi tinggi dengan
menggunakan beberapa pendekatan terapi tersebut. Pengobatan lain untuk keratosis actinic
diaplikasikan pada seluruh area kulit yang rusak karena paparan matahari, dan banyak penelitian
telah menunjukkan kedaruratan dari keratosis actinic yang visible secara klinis setelah aplikasi.
Terapi ini termasuk imiquimod, fluorouracil, diclofenac, dan terapi fotodinamik. Kelamahan dari
terapi topical yang sekarang tersedia meliputi durasi pengobatan yang lama dan kejadian reaksi
lokal yang diperpanjang, dimana dapat berlanjut menjadi ketidakpatuhan terhadap terapi. Secara
spesifik, berbagai formulasi imiquimod harus diaplikasikan selama beberapa periode minggu
hingga bulan, fluorouracil selama beberapa minggu, dan diclofenac selama beberapa bulan.
Ingenol mebutate (LEO Pharma), macrocyclic diterpene ester, merupakan zat aktif dari
tumbuhan Euphorbia peplus, yang telah lama digunakan sebagai pengobatan tradisional untuk
lesi kulit secara umum, termasuk lesi ganas. Penelitian preklinis telah menunjukkan bahwa
ingenol mebutate merupakan efektor pleiotropik yang menginduksi terjadinya kematian sel
secara cepat dan langsung dan respon imun yang dimediasi oleh aktivasi spesifik dari protein
kinase C delta, termasuk ledakan oksidatif neutrophil-mediated dan penyembuhan tumor.
Penelitian terkini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan dari gel ingenol
mebutate, dibandingkan dengan gel placebo, diberikan sebanyak satu kali dalam sehari selama 2
sampai 3 hari berturut-turut pada area dimana terdapat keratosis actinic seluas 25 cm.
METODE
Rancangan Penelitian
Penelitian pada empat multisenter, randomized, parallel-group, double blind dan placebocontrolled, pasien dengan keratosis actinic dipilih secara acak untuk menerima gel ingenol
mebutate atau placebo yang diaplikasikan sendiri. Kriteria inklusi meliputi usia minimal 18
tahun dan terdapatnya empat dari delapan keratosis actinic tipikal, visible dan discrete secara
klinis dalam area seluas 25 cm pada wajah atau kulit kepala atau badan atau ekstremitas. Wanita
dengan potensi kehamilan harus menggunakan kontrasepsi yang efektif. Penelitian tersebut

dilakukan antara September 2008 dan Februari 2009 (PEP005-014), Juni dan September 2009
(PEP005-016 dan PEP005-025), dan Juli dan Oktober 2009 (PEP005-028).
Pasien dieksklusikan dari penelitian jika area target pengobatan berjarak 5 cm dari luka
yang belum sembuh sempurna atau 10 cm dari kecurigaan karsinoma sel basal atau karsinoma
sel skuamosa, jika mereka telah menerima pengobatan gel ingenol mebutate sebelumnya, atau
jika pada area target pengobatan terdapat lesi hipertrofik dan hiperkeratotik, kornifikatum, atau
lesi yang tidak memberikan respon terhadap cryosurgery berulang. Kriteria eksklusi tambahan
yaitu penggunaan medikasi atau terapi lain yang dapat mempengaruhi evaluasi dari area
pengobatan

(e.g.

medikasi

topical,

penggelap

kulit,

medikasi

imunosupresif,

agen

imunomodulasi, obat-obatan sitotoksik, fototerapi ultraviolet B, terapi lain untuk keratosis

actinic atau retinoid oral).
Pasien yang terdaftar dengan keratosis actinic pada wajah atau kulit kepala dipilih secara
acak untuk menerima gel ingenol mebutate 0.015% atau gel placebo agar diaplikasikan sendiri
pada area seluas 25 cm sekali sehari selama 3 hari berturut-turut; pasien dengan keratosis actinic
pada badan dan ekstremitas dipilih secara acak untuk menerima gel ingenol mebutate 0.05% atau
gel placebo agar diaplikasikan sendiri pada area seluas 25 cm sekali sehari selama 2 hari
berturut-turut. Pasien dinilai untuk keamanan pada hari ke-3 (jika lesi pada badan dan
ekstremitas) atau hari ke-4 (jika lesi pada wajah atau kulit kepala), 8, 15, 29, dan 57, dan mereka
juga dinilai untuk efektifitas pada baseline dan pada hari ke- 57. Dalam kedua penelitian yang
melibatkan lesi di wajah dan kulit kepala dan pada satu dari dua penelitian yang melibatkan lesi
di badan dan ekstremitas, pasien yang mengalami penyembuhan sempurna diikuti selama 12
bulan tambahan untuk menilai durabilitas dari respon dan kejadian luar biasa.
Evaluasi Penelitian
Hasil akhir primer adalah penyembuhan sempurna dari semua keratosis actinic yang
tampak secara klinis dalam area target pengobatan pada hari ke-57. Penyembuhan parsial pada
hari ke-57, didefinisikan sebagai reduksi 75% atau lebih dari jumlah keratosis actinic yang
tampak secara klinis dalam area target pengobatan, merupakan hasil efektifitas sekunder. Hasil
sekunder tambahan, yang tidak dispesifikasikan dalam protocol, adalah persentase perubahan
dari baseline dalam hal jumlah total keratosis actinic. Hasil-hasil tersebut dievaluasi oleh peneliti

yang memeriksa area pengobatan yang telah dipilih pada pasien pada setiap kunjungan. Peneliti,
personalia situs penelitian, dan pasien tidak mengetahui pilihan kelompok penilitian.
Hasil dari keamanan termasuk didalamnya kejadian luar biasa; reaksi lokal, dievaluasi
sesuai skala yang telah dispesifikasikan sebelumnya; dan pigmentasi dan skaring pada area
pengobatan. Sebagaimana pada semua pengobatan topical untuk keratosis actinic, reaksi lokal
telah diharapkan dan dicatat secara kuantitatif menggunakan skala penilaian local-skin-response
dengan petunjuk fotografik untuk memastikan pelaporan yang seragam. Skala tersebut berkisar
dari 0 sampai 4 (dimana angka yang tinggi menunjukkan tingkat yang lebih parah) untuk 6
respon berikut ini: eritem, skuama, krusta, edema, vesikel atau pustule, dan erosi atau ulkus.
Nilai komposit local-skin-response adalah hasil dari penjumlahan dari enam nilai individual yang
dilaporkan pada setiap kunjungan untuk masing-masing pasien (nilai maksimal komposit, 24).
Pandangan Umum Penelitian
Protokol penelitian disetujui oleh dewan institusi pada setiap sentra yang berpartisipasi.
Pasien memberikan persetujuan tertulis dan setuju memperbolehkan pengambilan gambar dari
area pengobatan yang dipilih. Penelitian dirancang oleh peneliti dengan masukan dari pemberi
sponsor (Peplin), dan data diambil oleh peneliti. Data dari penilitian individual dianalisis oleh
LEO Pharma, dan kumpulan data dianalisis oleh salah satu penulis industry. Penulis pertama dan
kedua menilai tingkat keakuratan dari data dan analisis dan fidelitas dari protocol penelitian.
Semua penulis menulis bagian-bagian dari salinan pertama manuskrip, yang kemudian
dikombinasikan dan dikaji ulang oleh mereka semua, dengan bantuan editorial oleh ProHealth,
dimana pembayarannya diberikan oleh LEO Pharma. Semua penulis memutuskan untuk
mengajukan manuskrip agar dipublikasikan. Protokol penelitian dapat ditemukan bersama
dengan teks penuh dari artikel ini di NEJM.org.
Analisa Statistik
Data individual pasien dari kedua penelitian yang melibatkan lesi pada wajah atau kulit
kepala dikumpulkan, sebagaimana data dari kedua penelitian yang melibatkan lesi pada badan
atau ekstremitas, dan semua analisis dilakukan menggunakan software SAS, versi 9.1.3 (SAS
Institute). Model logistic-regression digunakan untuk perbandingan hasil efektifitas primer dan
sekunder antar kelompok pada kedua kumpulan data, dengan kelompok terapi, penelitian, dan

lokasi anatomis saling berkaitan. Model main-effect tersebut digunakan karena model logisticregression yang didalamnya terdapat interaksi tidak menunjukkan bukti adanya hubungan antara
kedua penelitian dan pemilihan kelompok atau lokasi anatomis dan lokasi anatomis pada kedua
kumpulan data. Data dari masing-masing keempat penelitian juga dianalisa secara tersendiri, dan
hasilnya sesuai dengan hasil kumpulan, seperti ditunjukkan dalam Supplementary Appendix,
terdapat di NEJM.org.
Pada seluruh penelitian, pengacakan dilakukan secara sentral dan distratifikasikan sesuai
dengan situs penelitian dan lokasi anatomis, karena angka respon dapat berbeda berdasarkan
lokasi dari pemilihan area pengobatan. Skema pengacakan yang dinamis dengan menggunakan
pendekatan biased-coin digunakan dalam penelitian pertama untuk mendapatkan rasio 1:1 antara
kelompok-kelompok penelitian. Untuk tiga penelitian berikutnya, digunakan skema pengacakan
sederhana agar mendapatkan rasio 1:1.
HASIL
Pasien
Semua pasien mengidentifikasikan diri sebagai kulit putih, dan mayoritas memiliki jenis
kulit tipe I sesuai Fitzpatrick (selalu terbakar, tidak pernah menjadi lebih gelap) atau tipe II
(mudah terbakar, dapat menjadi gelap minimal). Usia rata-rata dari seluruh pasien pada populasi
keempat penelitian adalah 65.1 tahun. Kira-kira separuh jumlah pasien (44.4 sampai 53.5%) pada
semua kelompok penelitian memiliki riwayat genasan kulit. Lebih dari 75% pasien pada semua
kelompok penelitian telah menerima cryoterapi, dan pada persentase yang lebih sedikit telah
menerima terapi menggunakan imiquimod atau fluorourasil topical. Pada kelompok terapi aktif
dan placebo tidak terdapat perbedaan yang bermakna dalam hal lokasi geografis, usia, jenis
kelamin, tipe kulit Fitzpatrick, jumlah lesi awal, ada atau tidaknya riwayat keganasan kulit atau
penggunaan terapi lain (lihat pada Supplementary appendix).
Jumlah total 547 pasien terdaftar dalam kedua penelitian yang melibatkan lesi pada wajah
atau kulit kepala, dimana 277 dipilih secara acak untuk menerima gel ingenol mebutate dan 270
menerima placebo (Gambar 1). Sebanyak 3 pasien (1.1%) dari kelompok ingenol mebutate tidak
melanjutkan penelitian pada tahap awal: 1 mengalami kejadian luar biasa (rasa terbakar, nyeri
pada mata, dan edema periorbital yang berkaitan dengan medikasi penelitian) dan 2 lainnya

mengundurkan diri dari persetujuan. Pada kelompok placebo, 8 pasien (3.0%) tidak melanjutkan
penelitian pada tahap awal: 6 diantaranya mengundurkan diri dari persetujuan, 1 mengalami
kejadian luar biasa (trauma multiple yang tidak berkaitan dengan medikasi penelitian), dan 1
mengalami deviasi dari protocol (Gambar 1, dan Supplementary Appendix). Pada kelompok
ingebol mebutate, 269 dari 274 pasien dari populasi keamanan (98.2%) patuh kepada dosis 3
hari; 3 pasien (1.1%) hanya mengaplikasikan dosis pertama, dan 2 (0.7%) hanya
mengaplikasikan dosis pertama dan kedua. Semua 271 pasien dari populasi keamanan pada
kelompok placebo( termasuk 1 pasien dari kelompok ingenol mebutate yang secara tidak sengaja
diberi placebo) menggunakan gel placebo selama 3 hari berturut-turut.
Pada penelitian yang melibatkan lesi pada badan dan ekstremitas, 458 pasien terdaftar;
226 dipilih untuk menerima gel ingenol mebutate dan 232 menerima placebo (Gambar 1). Enam
pasien (2.7%) dari kelompok ingenol mebutate tidak melanjutkan penelitian pada tahap awal: 2
diantaranya mengalami kejadian luar biasa (fraktur servikal dan eksaserbasi spondilostenosis,
dimana keduanya dianggap tidak berkaitan dengan medikasi penelitian), 2 melanggar protocol, 1
terlepas dari pengawasan, dan 1 dipindahkan. Pada kelompok placebo, 5 pasien (2.2%) tidak
melanjutkan penelitian pada tahap awal: 2 mengalami kejadian luar biasa (infark miokard akut
dan terluka karena jatuh, dimana keduanya dianggap tidak berkaitan dengan medikasi
penelitian), 1 mengundurkan diri dari persetujuan, 1 melanggar protocol, dann 1 dipindahkan
(Gambar 1 dan Supplementary Appendix). Dari 225 pasien pada kelompok ingenol mebutate,
222 (98.7%) mengaplikasikan medikasi selama 2 hari, dan seluruh pasien pada kelompok
placebo mengaplikasikan selama 2 hari.
Efektifitas
Wajah dan Kulit Kepala
Pada kelompok ingenol mebutate, 42.2% dari pasien mengalami penyembuhan sempurna
dari keratosis actinic pada area pengobatan di hari ke-57, dibandingkan dengan 3.7% pasien pada
kelompok placebo (P<0.001). Penyembuhan parsial ditemukan pada 63.9% pasien pada
kelompok ingenol mebutate, dibandingkan dengan 7.4% pada kelompok placebo (P<0.001).
Terdapat reduksi median sebesar 83% sejak awal dalam jumlah keratosis actinic pada pasien
yang menerima ingenol mebutate, dibandingkan dengan 0% pada pasien yang menerima placebo

(Gambar 2A). Kami memperhitungkan bahwa jumlah pasien yang perlu diberikan pengobatan
ingenol mebutate agar mencapai penyembuhan sempurna pada 1 pasien adalah 2.6, sedangkan
untuk penyembuhan parsial, angka yang diperlukan adalah 1.8. Dalam pengamatan lanjutan yang
melibatkan 108 pasien yang telah menerima ingenol mebutate dan lesinya telah sembuh
sempurna pada hari ke-57, sebuah rata-rata 87.2% dari jumlah lesi pada area pengobatan tidak
kambuh hingga 12 bulan berikutnya; terbentuk satu atau lebih lesi baru atau kambuh pada area
pengobatan pada 53.9% pasien (95% confidence interval [CI], 44.6 sampai 63.7).
Badan dan Ekstremitas
Penyembuhan sempurna terjadi pada 34.1% pasien yang menerima gel ingenol mebutate
0.05%, dibandingkan dengan 4.7% pada pasien yang menerima placebo (P<0.001).
Penyembuhan parsial terjadi pada 49.1% pasien kelompok ingenol mebutate, dibandingkan
dengan 6.9% pada kelompok placebo (P<0.001). Persentase reduksi median sejak awal dalam
jumlah keratosis actinic adalah 75% pada pasien yang menerima ingenol mebutate, dibandingkan
dengan 0% pada pasien yang menerima placebo (Gambar 2B). Kami memperhitungkan bahwa
jumlah pasien yang perlu diberikan pengobatan ingenol mebutate agar mencapai penyembuhan
sempurna pada 1 pasien adalah 3.4, sedangkan untuk penyembuhan parsial, angka yang
diperlukan adalah 2.4. Dalam pengamatan lanjutan yang melibatkan 38 pasien yang telah
menerima ingenol mebutate dan lesinya telah sembuh sempurna pada hari ke-57, sebuah rata-rata
85.1% dari jumlah lesi pada area pengobatan tidak kambuh hingga 12 bulan berikutnya;
terbentuk satu atau lebih lesi baru atau kambuh pada area pengobatan pada 50% pasien (95% CI,
35.5 sampai 66.6).
Penelitian Individual
Masing-masing dari keempat penelitian menunjukkan hasil yang sangat bermakna dalam
hal efektifitas primer (P<0.001) (lihat Supplementary Appendix). Sebuah analisis sensitifitas
dilakukan terhadap setiap penelitian menunjukkan hasil yang hamper sama (P<0.001). Pada
analisis sensitifitas, semua pasien yang menerima ingenol mebutate yang terlewatkan pada
kunjungan hari ke-57 atau tidak dievaluasi saat kunjungan tersebut (i.e. dievaluasi sebelum hari
ke-51 atau setelah hari ke-84) diklasifikasikan dalam tidak mengalami penyembuhan sempurna

pada hari ke-57, dan semua pasien pada kelompok placebo yang tidak dievaluasi pada kunjungan
hari ke-57 diklasifikasikan dalam mengalami penyembuhan sempurna.
Keamanan
Wajah dan Kulit Kepala
Rata-rata (+SD) nilai komposit local-skin-response maksimal untuk pasien yang
menerima ingenol mebutate adalah 9.14.1, dibandingkan dengan 1.81.6 pada pasien yang
menerima placebo. Nilai komposit local-skin-response maksimal lebih besar daripada nilai saat
awal ditemukan pada 97.8% pasien yang menerima ingenol mebutate dan pada 35.8% pasien
yang menerima placebo. Pada pasien kelompok ingenol mebutate, nilai komposit mencapai
puncaknya pada hari ke-4 kemudian menurun setelah itu (Gambar 3). Lebih dari dua per tiga
pasien yang menerima ingenol mebutate (69.7%) memiliki nilai local-skin-response 3 atau lebih
untuk eritem, dibandingkan hanya 2.2% dari mereka yang menerima placebo; minoritas pasien
yang menerima ingenol mebutate memiliki nilai 3 atau lebih untuk skuama, krusta, edema,
vesikel atau pustule, erosi atau ulkus. Gambar 4A menunjukka reaksi lokal pada seorang pasien
yang mewakilkan, dimana nilainya mencapai puncak pada hari ke-8 dan mulai membaik pada
kunjungan hari ke-15, dengan nilai lebih rendah daripada baseline pada akhir pengamatan.
Terdapat perubahan pigmentsi dan skaring yang sangat minimal pada kedua kelompok
penelitian. Dari semua kejadian luar biasa yang muncul selama penelitian pada kelompok
ingenol mebutate, kondisi situs aplikasi sering dilaporkan (pada 52 dari 274 pasien [19.0%], vs. 7
dari 271 [2.6%] yang menerima placebo) (Tabel 1). Kondisi situs aplikasi yang paling sering
dilaporkan oleh pasien yang menerima gel ingenol mebutate adalah nyeri (13.9%), pruritus
(8.0%), dan iritasi (1.8%). Satu pasien (0.4%) pada setiap kelompok penelitian mengalami 1 atau
lebih kejadian luar biasa yang mengakibatkan tidak dilanjutkannya penelitian. Tidak ada kejadian
luar biasa yang serius yang berhubungan dengan pengobatan dalam penelitian ini.
Badan dan Ekstremitas
Nilai komposit rata-rata local-skin-response maksimal pada pasien yang menerima
ingenol mebutate adalah 6.83.5, dibandingkan dengan 1.61.5 pada pasien yang menerima
placebo. Nilai komposit local-skin-response maksimal lebih tinggi daripada nilai awal pada

96.4% pasien yang menerima ingenol mebutate dan 31.0% yang menerima placebo. Nilai
komposit maksimum pada kelompok ingenol mebutate muncul pada hari ke-3 pada 55.1%
pasien, pada hari ke-8 pada 32.4%, dan pada hari ke-15 pada 8.4%. Mayoritas pasien yang
menerima ingenol mebutate memiliki nilai 2 atau lebih untuk eritem, 2 atau lebih untuk skuama,
1 atau lebih untuk krusta, dan 1 atau lebih untuk edema. Vesikel atau pustule derajat apapun
muncul pada 43.6% pasien pada kelompok ingenol mebutate, dan erosi atau ulkus muncul pada
25.8%. Gambar 3 menunjukkan nilai komposit local-skin-response rata-rata dari waktu ke waktu.
Terdapat perubahan pigmentasi dan skaring yang minimal pada kedua kelompok
penelitian. Gambar 4B menunjukka area pengobatan pada salah satu pasien sebelum pemberian
gel ingenol mebutate dan pada akhir penelitian. Dari semua kejadian luar biasa yang muncul
selama penelitian pada kelompok ingenol mebutate, kondisi situs aplikasi sering dilaporkan
(pada 27 dari 225 pasien [12.0%], vs. 6 dari 232 [2.6%] yang menerima placebo) (Tabel 1).
Kondisi situs aplikasi yang paling sering dilaporkan oleh pasien kelompok ingenol mebutate
adalah pruritus (8.4%), iritasi (3.6%), dan nyeri (2.2%). Tidak terdapat kejadian luar biasa yang
serius yang berkaitan dengan pengobatan dalam penelitian ini.

DISKUSI
Agar sukses dalam perencanaan klinis, terapi topical untuk keratosis actinic yang
diaplikasikan oleh pasien harus aman, efektif dan mudah untuk digunakan. Dalam penelitian
kami, gel ingenol mebutate efektif untuk mengobati keratosis actinic dengan konsentrasi 0.015%
diaplikasikan satu kali dalam sehari selama 3 hari berturut-turut pada wajah atau kulit kepala dan
dengan konsentrasi 0.05% diaplikasikan satu kali dalam sehari selama 2 hari berturut-turut pada
badan atau ekstremitas.
Beberapa terapi lain disetujui untuk mengobati keratosis actinic. Pada salah satu
penelitian, 3.0% gel diclofenac diaplikasikan 2 kali sehari selama 60 hari menghasilkan
penyembuhan sempurna pada area target pengobatan pada 33% pasien, dibandingkan 10% pada
pasien yang menerima placebo. Jika agen diaplikasikan 2 kali sehari selama 90 hari,
penyembuhan sempurna terjadi pada 50% situs, dibandingkan 20% dengan placebo. Krim
imiquimod 5% yang diaplikasikan 2 kali dalam seminggu selama 16 minggu menghasilkan
penyembuhan sempurna pada 45.1% dari area target, dibandingkan dengan 3.2% pada yang
menerima placebo. Imiquimod 2.5% dan 3.75% dibandingkan dengan placebo dimana
diaplikasikan harian selama siklus 2 minggu, dengan penghentian selama 2 minggu diantara 2
siklus pengobatan. Angka kesembuhan sempurna pada situs target adalah 30.6%, 35.6%, dan
6.3% dengan menggunakan imiquimod 2.5%, imiquimod 3.75%, dan placebo, secara berturutturut. Pada penelitian lain, krim fluorouracil 0.5% diaplikasikan harian selama 1, 2, atau 4
minggu menghasilkan penyembuhan sempurna pada 26.3% pasien yang diterapi selama 1
minggu, 19.5% pada mereka yang diterapi selama 2 minggu, dan 47.5% pada mereka yang
diterapi selama 4 minggu, dibandingkan dengan kesembuhan pada 3.4% pasien yang menerima
placebo sampai selama 4 minggu. Sebagai tambahan, krim fluorouracil 5%, cryotherapy, dan
metode abaltif lainnya telah tersedia selama bertahun-tahun dan juga sangat efektif. Keuntungan
utama dari terapi menggunakan ingenol mebutate adalah derajat efektifitas yang hamper sama
dapat dicapai hanya dengan penggunaan selama dua atau tiga hari.
Dua keuntungan yang jelas tampak didapatkan dari pemaparan terhadap ingenol mebutate
yang pendek. Keuntungan pertama adalah resolusi reaksi lokal yang relatif cepat. Pada wajah
atau kulit kepala, dimana iritasi paling tampak, nilai local-skin-response mencapai puncaknya
pada kunjungan hari ke-4; nilai tersebut menurun dengan cepat setelah itu, dan reaksi lokal

hampir sembuh pada kunjungan hari ke-15. Kedua, durasi pengobatan yang pendek dapat
menghasilkan kepatuhan terhadap pengobatan (>98%), yang mendukung efektifitas dari ingenol
mebutate. Banyak pasien mengalami kesulitan untuk patuh kepada pengobatan yang sekarang
tersedia dimana berlangsung selama 1 sampai 4 bulan, yang dapat berakhir dengan efektifitas
yang lebih rendah dalam kenyataan daripada didalam penelitian yang terpantau. Kegagalan
respon terhadap terapi menggunakan imiquimod dan fluorouracil dapat disebabkan kegagalan
untuk menyelesaikan pengobatan.
Terdapat keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, reaksi lokal membatasi kebutaan
dalam penelitian ini. Kedua, pengobatan dibatasi pada area target seluas 25 cm. Pengobatan
terhadap area target seluas ini telah menjadi dasar persetujuan dari beberapa terapi baru untuk
keratosis actinic. Ketiga, penelitian ini juga melarang pengulangan terapi dan penggunaan terapi
lain secara bersamaan; penelitian selanjutnya diperlukan untuk menilai resiko dan keuntungan
dalam mengobati area yang lebih luas, menggunakan terapi multiple pada area yang sama, dan
menggunakan terapi kombinasi. Data dari keempat penelitian terkendali ini memberikan bukti
bahwa gel ingenol mebutate merupakan terapi yang efektif untuk keratosis actinic pada kepala
dan badan, dengan reaksi lokal yang secara umum berintensitas rendah hingga sedang dan
berdurasi pendek.

JOURNAL READING
GEL INGENOL MEBUTATE UNTUK KERATOSIS ACTINIC

OLEH:
Serena Rima Maria Wykes
04711074
PEMBIMBING:
Dr. Trijanto Agoeng N., M.Kes., Sp. KK.

ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH WONOSARI
WONOSARI
2012