abstrak

Latar Belakang
palmoplantar pustulosis (PPP) ditandai dengan pustula steril dengan hiperkeratosis, eritema,
scaling dan fisura pada telapak tangan dan kaki. PPP dapat hadir sendiri, atau dalam hubungan
dengan palmoplantar pustular psoriasis (PPPP).

Tujuan
Untuk menguji pengobatan dengan ustekinumab pada pasien dengan PPPP refraktori parah.

Metode
Lima pasien (dua pria dan tiga wanita, usia 30-50 tahun) dengan PPPP refraktori parah diobati
dengan ustekinumab, sesuai dengan protokol yang ditetapkan sebelumnya. A 45 mg dosis
ustekinumab diberikan secara subkutan, diikuti dengan dosis 45 mg 4 minggu kemudian dan
setiap 12 minggu setelahnya. Tingkat keparahan keterlibatan dan hasil terapi dievaluasi dalam
setiap pasien sebelum, selama dan setelah pengobatan.

Hasil
Respon positif ke ustekinumab awalnya terlihat di semua pasien 2-3 minggu setelah dosis
pertama, dan lebih luar biasa setelah injeksi kedua. Resolusi lengkap PPPP dicapai pada minggu
ke 20 dan dipertahankan pada semua pasien.

Kesimpulan

ustekinumab tampaknya menjadi pilihan yang efektif dan aman terapi dalam PPPP, yang
mengarah untuk menyelesaikan atau resolusi yang hampir lengkap dari lesi dan peningkatan
yang signifikan dalam kualitas hidup pasien.
pengantar

Pustulosis palmoplantar (PPP) ditandai dengan pustula steril dengan hiperkeratosis, eritema,
scaling dan fisura pada telapak tangan dan kaki [1] Telah dilaporkan lebih sering pada wanita
paruh baya, perokok dan pasien dengan diabetes, [2]. dan semakin banyak dilaporkan sebagai
reaksi paradoks faktor nekrosis antitumor (anti-TNF)- agen biologi. [3,4] PPP dapat hadir
sendiri, atau dalam hubungan dengan psoriasis vulgaris [palmoplantar pustular psoriasis (PPPP)].
The nosological perbedaan antara kedua entitas ini masih menunggu diskusi, tetapi mereka
berdua refrakter terhadap banyak pilihan terapi, termasuk pengobatan topikal (kortikosteroid,
turunan vitamin D dan solusi batu bara-tar) dan terapi sistemik (photochemotherapy, ciclosporin,
methotrexate dan acitretin). [5,6] agen biologis sangat efektif dalam vulgaris psoriasis sedang
sampai berat, dan keberhasilan mereka dalam psoriasis palmoplantar nonpustular telah
ditunjukkan dalam uji klinis, [7] tetapi hanya kasus sporadis dan sangat sedikit laporan telah
dipublikasikan dalam mendukung keberhasilan terapi yang mungkin mereka dalam PPP dan
PPPP. [4,7-12]

Kami menyajikan pengalaman kami dengan ustekinumab dari lima pasien dengan PPPP
refraktori parah.

Pasien dan Metode

Catatan klinis pasien dengan PPPP dari klinik rawat jalan dermatologis Rumah Sakit de la Creu i
rumah sakit di Barcelona, Spanyol, Santa Sant Pau universitas yang berafiliasi referensi yang
terakhir. Pasien dengan bentuk lain dari psoriasis palmoplantar nonpustular (bentuk

hiperkeratotik atau eritematosa) dan klasik PPP tidak dimasukkan. Penelitian ini sebelumnya
telah disetujui oleh Komite Etika Rumah Sakit.

Lima pasien (dua pria dan tiga wanita, rentang usia 30-50 tahun) dengan PPPP refraktori parah
telah diperlakukan dengan ustekinumab, sesuai dengan protokol yang ditetapkan sebelumnya,
sejak Desember 2010. Data demografi dan klinis mereka, serta respon mereka terhadap
pengobatan dan durasi tindak lanjut, dirangkum dalam Tabel 1.

Infeksi, keganasan, hipersensitivitas obat atau kontraindikasi lain dikesampingkan sebelum

memulai pemberian ustekinumab. Tuberkulin tes kulit dan / atau Quantiferon tes Emas -TB
(Cellestis, Chadstone, Australia), dan dada film X-ray juga rutin dilakukan untuk skrining TB
laten. Jumlah sel darah dan hati dan hasil tes fungsi ginjal didapatkan sebelum memulai
pengobatan, dan setiap 3 bulan setelahnya. A 45-mg dosis ustekinumab (berat pasien adalah
<100 kg dalam semua kasus) diberikan secara subkutan, diikuti dengan dosis 45 mg 4 minggu
kemudian dan setiap 12 minggu setelahnya. Tingkat keparahan keterlibatan dan hasil terapi
dievaluasi dalam setiap pasien dengan mengukur luas permukaan tubuh yang terkena (BSA) dan
menggunakan area Psoriasis dan Indeks Keparahan (PASI), Dokter global Assessment (PGA),
PPP PASI [13] (Tabel 2 ) dan Dermatologi Hidup Quality Index (DLQI) pada awal pengobatan,
dan kemudian setiap 1-3 bulan setelahnya, pada saat suntikan. Suntikan diberikan di rumah sakit.
Pada awal pengobatan, dua pasien (pasien 3 dan 4) memiliki psoriasis vulgaris bersamaan
dengan keterlibatan BSA <3%, dan dalam tiga pasien lain keterlibatan BSA adalah> 10%. Dalam
semua lima pasien, PPPP telah gagal untuk menanggapi beberapa topikal dan sistemik perawatan
(termasuk fototerapi, acitretin, leflunomide, methotrexate dan siklosporin), dan empat dari
mereka (pasien 1, 2, 3 dan 5) sebelumnya telah diobati dengan biologis lainnya agen
(efalizumab, etanercept dan adalimumab). Pada pasien 1 dan 5, PPPP adalah tanda utama dari
reaksi paradoks terhadap pengobatan anti-TNF-, yang sebelumnya diresepkan untuk psoriasis
dan psoriatic arthritis, masing-masing. Durasi rata-rata tindak lanjut di bawah pengobatan
ustekinumab adalah 15,2 bulan, dengan kisaran 11-23 bulan.

Laporan kasus

Pasien 1 telah memiliki plak psoriasis sejak tahun 2000. Lesi-Nya menanggapi sepenuhnya
kepada pengobatan efalizumab selama 2 tahun. Setelah penarikan pasar agen biologi ini, ia
menyajikan suar parah pada Februari 2009, yang tidak dikendalikan dengan kortikosteroid
topikal atau etanercept 50 mg dua kali setiap minggu. Lesi pasien dibersihkan setelah mulai 80
mg adalimumab, diikuti oleh 40 mg setelah 1 minggu, dan kemudian setiap 2 minggu setelahnya.
Satu tahun kemudian, saat pengobatan dengan adalimumab, pasien disajikan suar moderat
psoriasis dan PPPP parah. Ia mengembangkan pustula luas, hiperkeratosis parah dan fissuring
pada kedua telapak tangan dan telapak kaki, dengan PPP PASI 12, PASI 14.8, BSA 18%, PGA 4
dan DLQI 15. Monoterapi dengan ustekinumab 45 mg dimulai pada Desember 2011, dan 5 bulan
kemudian ada peningkatan yang nyata dalam psoriasis dan izin lengkap dari lesi palmoplantar:
PPP PASI 0, PASI 5, BSA 6%, PGA 1 dan DLQI 3.
Pasien 2 telah memiliki psoriasis sejak 2003 dan PPPP sejak Januari 2011. Dia telah diobati
dengan corticoids topikal dan siklosporin tanpa respon. Pengobatan dengan 50 mg etanercept
setiap minggu dimulai pada Maret 2011 dengan peningkatan hanya kecil. Pada Desember 2011,
ia disajikan pustula, hiperkeratosis parah dan celah pada kedua telapak tangan dan telapak, PPP
PASI adalah 14, PASI 8.5, BSA 11%, PGA 4 dan DLQI 13, dan keputusan dibuat untuk beralih
ke ustekinumab 45 mg. Lima bulan kemudian, pemulihan penuh terlihat, dengan tidak ada lesi
yang tersisa pada telapak kaki atau telapak tangan: PPP PASI 0, PASI 0, BSA 0% dan DLQI 0.

Pasien 3 memiliki PPPP sejak Mei 2010. Penyakitnya telah menunjukkan respon refrakter
terhadap metotreksat 10 mg mingguan, siklosporin 200 mg sehari, acitretin 25 mg sehari,
ditambah psoralen topikal ultraviolet A photochemotherapy (tPUVA) dan leflunomide 20 mg
sehari. Pasien memutuskan untuk menghentikan perawatannya (acitretin 25 mg sehari plus
tPUVA) pada Januari 2011 karena kurangnya kemanjuran. Pada Maret 2011 ia menunjukkan
parah, handicap suar PPP: PPP PASI 6, BSA <1% (sesuai dengan kompromi minimal kulit

kepala dan alis), PGA 3 dan DLQI 15. Pengobatan dengan ustekinumab 45 mg dimulai pada
Maret 2011, dan respon yang baik terlihat 1 bulan setelah injeksi pertama. Sebuah pemulihan
penuh diperoleh 5 bulan kemudian, dan telah dipertahankan selama 20 bulan: PPP PASI 0, PASI
0, PGA 0 dan DLQI 0.

Pasien telah memiliki 4 PPPP sejak Maret 2011, dia juga menunjukkan lesi terisolasi psoriasis
vulgaris di daerah kemaluan dan kaki, dengan BSA dari 2%. Dia memulai pengobatan dengan
acitretin 25 mg per hari dengan tidak mendapatkan respon. Pada Desember 2011 ia
mengembangkan sok palmoplantar luas dengan pustula eritematosa dan plak deskuamatif: PPP
PASI 11,7, PGA 4 dan DLQI 18. Acitretin dihentikan dan pengobatan dengan ustekinumab 45
mg dimulai. Dua bulan kemudian, ada resolusi lengkap PPP dan lesi psoriasis vulgaris: PPP PASI
0, DLQI 0. Dia tetap asimtomatik 11 bulan setelah mulai ustekinumab.
Pasien 5 (Gambar 1 dan 2) telah memiliki psoriasis dan psoriatic arthritis sejak tahun 2006. Dia
mengembangkan PPPP dan suar moderat psoriasis sebagai reaksi paradoks selama pengobatan
dengan adalimumab, pada bulan Oktober 2010. Kami memutuskan untuk berhenti adalimumab
dan mulai etanercept 50 mg dua kali seminggu ditambah methotrexate 15 mg setiap minggu, tapi
tidak ada respon setelah 1 bulan. Pada bulan Desember 2010 pasien disajikan suar parah
psoriasis (PASI 14.8, BSA 23%, PGA 5 dan DLQI 19) dan pustula palmoplantar, dengan PPP
PASI 17,6. Selain itu, pustula dapat diamati secara lokal pada lesi psoriasis. Ustekinumab 45 mg
dimulai 1 minggu setelah penghentian etanercept dan methotrexate. Tiga bulan kemudian, ada
resolusi lengkap PPPP lesi, dengan PASI 3, 5 DLQI, dan peningkatan yang signifikan dari
artritis, yang telah memburuk penghentian berikut adalimumab. Dua puluh satu bulan setelah
dimulainya ustekinumab, pasien tidak memiliki lesi PPPP, PPP PASI 0, PASI 0 dan DLQI 0.
Pasien ini telah menjadi subjek dari publikasi independen.
hasil

Semua pasien kami memiliki manifestasi parah PPPP, dengan flare seiring psoriasis vulgaris
dalam tiga pasien. Selain itu, mereka telah disajikan respon yang tidak lengkap atau tidak ada

pengobatan lain, termasuk agen topikal, photochemotherapy, siklosporin, acitretin atau

metotreksat, dan agen anti-TNF-.

Tanggapan positif terhadap ustekinumab awalnya terlihat di semua pasien, 2-3 minggu setelah
dosis pertama, dan lebih luar biasa setelah injeksi kedua. Resolusi lengkap PPPP dicapai pada
minggu ke 20 dan dipertahankan pada semua pasien. Kami belum melihat ada flare atau efek
samping selama pengobatan (durasi rata-rata follow up 15,2 bulan, kisaran 11-23 bulan).

Diskusi

Perbedaan antara PPP dan PPPP masih bisa diperdebatkan. Studi genetik menunjukkan bahwa
PPP tidak berbagi asosiasi dengan lokus gen PSOR1, dan mereka memberikan dukungan untuk
mempertimbangkan penyakit ini sebagai entitas yang berbeda secara genetis. [14] Di sisi lain,
ada beberapa bukti pendukung tumpang tindih antara PPP dan psoriasis plak, pada dasar temuan
klinis yang serupa dan variasi genetik umum. [7,15] Kami telah mengadopsi kriteria ketat dalam
seri kami, dengan tidak termasuk kasus pasien dengan PPP tanpa lesi psoriasis plak, atau dengan
nonpustular (hiperkeratotik) psoriasis palmoplantar, dalam rangka untuk menghindari
kebingungan dalam interpretasi hasil.

PPPP adalah manifestasi jarang spektrum psoriasis, ditandai dengan sok besar kualitas hidup
pasien, insiden yang lebih tinggi dari nyeri terkait penyakit, dan keterbatasan fungsional, [16]
yang tidak ada pilihan terapi secara konsisten berhasil belum dilaporkan.

Efikasi agen biologis dalam psoriasis vulgaris telah banyak dibuktikan dalam beberapa uji klinis,
tapi ini tidak terjadi untuk bentuk lain dari psoriasis, seperti kulit kepala psoriasis, psoriasis

kuku, psoriasis palmoplantar nonpustular dan PPPP. Data yang tersedia terbatas dalam varian
psoriasis karena mereka biasanya dikecualikan dari uji klinis.

Dalam kasus PPPP, hanya laporan kasus terisolasi dan seri kasus kecil yang tersedia.
Keberhasilan pengobatan dengan efalizumab telah dilaporkan, namun kambuh awal, bahkan
dalam pengobatan, juga telah dicatat. [10] Laporan pasien yang diobati dengan agen anti-TNF-
telah menunjukkan hasil yang bervariasi, dari memburuknya untuk menyelesaikan resolusi PPPP
. [11,12]

Mengenai ustekinumab, ada beberapa publikasi mengenai pengobatan psoriasis palmoplantar

nonpustular, PPPP dan PPP, dengan hasil yang bertentangan. [4,7-9,17-19]

de Unamuno-Bustos et al. [8] melaporkan bahwa pasien dengan PPP yang parah, yang
sebelumnya telah gagal untuk menanggapi corticoids topikal, acitretin, ciclosporin, etanercept
dan adalimumab, benar-benar dibersihkan setelah dua suntikan ustekinumab 45 mg setiap 12
minggu, dengan tindak lanjut dari 8 bulan.

Gerdes et al. [9] melaporkan serangkaian kecil empat pasien dengan bandel PPP yang dirawat
dengan ustekinumab, menunjukkan bahwa agen biologi ini dapat memberikan respons yang
lambat, tapi bagus, terapi pada beberapa pasien. Mereka melaporkan resolusi lengkap PPP lesi
pada satu pasien diobati dengan ustekinumab 45 mg, respon parsial pada pasien lain dirawat
dengan ustekinumab 45 mg, dan hasil tidak memuaskan dalam dua pasien lain, salah satunya
diobati dengan 45 mg dan lainnya dengan 90 mg .

Kejengkelan perubahan inflamasi, fissuration dan hiperkeratosis palmoplantar telah dilaporkan

setelah 6 minggu pengobatan ustekinumab pada wanita 35 tahun dengan ankylosing spondylitis,

yang sebelumnya telah mengembangkan letusan pustular eritematosa pada telapak tangan dan
telapak kaki selama perawatan infliximab [17].

Dalam sebuah percobaan klinis penyidik diprakarsai, open-label, ustekinumab diberikan kepada
20 pasien dengan psoriasis refraktori sedang sampai parah telapak tangan dan telapak (dengan
pustula pada awal pada 50% dari mereka), yang sebelumnya gagal untuk memperbaiki dengan
penggunaan kortikosteroid topikal [7] Dua belas pasien. memiliki peningkatan minimal 2 poin di
Palm-Sole PGA, tapi hanya tujuh dari mereka mencapai resolusi lengkap. Para penulis tidak
memberikan data pada subanalysis pasien dengan PPPP, tetapi menyatakan bahwa 90 mg
tampaknya menjadi dosis efektif, memungkinkan pencapaian izin klinis pada enam dari sembilan
pasien pada minggu 16. [7]

Mengenai hiperkeratotik psoriasis palmoplantar nonpustular, ustekinumab telah dilaporkan

sebagai sangat efektif dalam serangkaian kecil dua kasus [18] dan dalam laporan kasus [19].

Kami menggunakan ustekinumab pada dosis yang dianjurkan untuk moderat sampai berat
vulgaris psoriasis kronis, karena tidak ada dosis standar untuk PPPP. Kami mengamati respon
yang menguntungkan untuk ustekinumab segera setelah dimulainya pengobatan, dan resolusi
lengkap PPPP lesi dicapai pada semua pasien sedini setelah injeksi ketiga (pada minggu 20
pengobatan). Selain itu, semua pasien menunjukkan peningkatan luar biasa dalam skor DLQI
mereka setelah suntikan kedua. Demikian juga, kita melihat izin lengkap psoriasis plak pada
empat pasien (pasien 2, 3, 4 dan 5) dan pembersihan hampir lengkap dalam satu (1 pasien).
Hebatnya, semua pasien kami masih pada pengobatan ustekinumab, dan tidak ada flare psoriasis
atau efek samping telah diamati dalam proses tindak lanjut, yang telah lebih lama dari 19 bulan
dalam dua pasien.

Dengan demikian, hasil di seri kami adalah sama dengan yang dilaporkan oleh de UnamunoBustos et al., [8] sedangkan satunya perbedaan adalah bahwa pasien mereka telah PPP (tanpa
psoriasis). Hasil kami tidak dapat dibandingkan baik dengan orang-orang dari Gerdes et al., [9]
yang pasien juga memiliki klasik PPP, atau orang-orang dari Au et al., [7] karena populasi pasien
mereka termasuk PPPP dan nonpustular psoriasis palmoplantar, dan dua dosis yang berbeda dari
ustekinumab (45 mg dan 90 mg) digunakan.

Evaluasi hasil pengobatan pada PPPP kadang membingungkan. Skor klasik seperti PASI, BSA
dan PGA tidak cukup untuk mengkarakterisasi tingkat keterlibatan palmoplantar, jadi kami
memutuskan untuk menggunakan PPP PASI [13] sebagai alat untuk mengukur tingkat keparahan
PPP, dalam upaya untuk menyamakan kriteria inklusi klinis dan menyediakan sarana untuk
membandingkan hasil kami dengan orang-orang dari publikasi di masa mendatang.

Ustekinumab adalah antibodi monoklonal manusia sepenuhnya menargetkan subunit p40

bersama oleh interleukin (IL) -12 dan IL-23, sehingga mencegah interaksinya dengan reseptor
mereka, dan memblokir sinyal, diferensiasi dan sitokin produksi berikutnya. IL-23 memiliki
peran utama dalam perkembangan sel-sel Th17 [20] Th17 sel yang dikenal untuk menghasilkan
IL-17A dan IL-17F, [21] yang telah dikaitkan dengan jaringan rekrutmen neutrofil [22] Karena
ada tumbuh.. apresiasi peran IL-17 isoform dalam patogenesis bentuk pustular psoriasis,
termasuk PPP, [23] anti-IL-17 (secukinumab, ixekizumab) atau anti-IL-17R (brodalumab) agen
biologi akhirnya mungkin terbukti menjadi Pilihan terapi lain yang efektif untuk penyakit ini.

Hasil kami menyediakan data tambahan untuk mendukung efektivitas dan keamanan
ustekinumab dalam pengobatan PPPP, tapi double-blind, uji klinis acak membandingkan
perlakuan ustekinumab dan lainnya yang diperlukan untuk membangun algoritma pengobatan
pada PPPP, serta jarang lain dan refraktori manifestasi pengobatan (atau mungkin varian
didefinisikan secara genetis) psoriasis