Pada manusia ditemukan berbagai bentuk genetic yang normal atau disebut

polymorphisms. Efek polimorfisme bentuk genetic ini masih belum jelas, misalnya kulit,
rambut, warna mata, bentuk tubuh, dan sebagainya. Bila kondisi ini terdapat dalam
kelompok penduduk tertentu, variasi polimorfisme genetic yang tertentu berkaitan
dengan karakteristik suatu ras penduduk. Pada keadaan lain polimorfisme ini tidak
tampak, misalnya golongan darah dan antigen HLA; keadaan ini baru tampak setelah
dilakukan pemeriksaan laboratorium.
Polimorfisme yang mempunyai hubungan erat dengan kerentanan penyakit adalah:
1. Antigen HLA
Pengamatan klinis dan eksperimental pada transplantasi organ menghasilkan
penemuan gen yang dikenal sebagai major histocompability complex (MHC). Pada
manusia, gen MHC berada pada kromosom 6 dan ditandai dengan sebagai gen HLA
(human leukocyte antigen genes). Gen HLA terletak pada permukaan selm dengan
adanya substansi yang dikenal sebagai antigen. Hal ini bukan karena perannya
sebagai antigen pada host, melainkan karena keikutsertaannya dalam proses
penolakan cangkokan. Tubuh manusia secara normal tidak bereaksi terhadap
substansi ini, karena tubuh dapat menerimanya secara imunologik dan mereka dikenal
sebagai antigen sendiri.
Antigen HLA dikelompokkan dalam:
- antigen kelas I, yang terdapat pada permukaan sel yang berinti. Pada semua sel
diploid ditemukan sepasang gen alelik pada ketiga locus. Gen ini dikenal sebagai
A,B, dan C. Secara normal, peran antigen kelas I ialah memungkinkan limfosit T
sitotoksik mengenal dan mengeliminasi sel-sel yang terinfeksi virus.
- antigen kelas II, berada pada permukaan sel yang berinteraksi dengan limfosit T
secara kontak fisik, seperti sel pembawa antigen (misalnya sel Langerhans). Pasangan
gen alelik pada setiap lekuk tertentu dikenal sebagai DP, DQ, dan DR. Peran antigen
kelas II ialah memulai terjadinya respom imunologik.
Penyakit mungkin mempunyai hubungan dengan antigen HLA karena:

- beberapa mikroorganisme penyebab infeksi mempunyai antigen yang serupa dengan

antigen HLA penderita, sehingga menjadi tidak dikenal dan tidak dihilangkan oleh
respons imun.
- respon imun terhadap antigen dari mikro-organisme penyebab infeksi mempunyai
reaksi silang dengan salah satu antigen HLA penderita, sehingga menyebabkan
kerusakan jaringan,
- gen yang menyebabkan predisposisi terhadap suatu penyakit, erat kaitannya dengan
gen HLA tertentu.
Golongan darah
Keikutsertaan golongan darah secara langsung dalam patogenesis suatu penyakit
sangatlah jarang. Penyakit yang baik untuk contoh ialah penyakit hemolitik pada bayi
yang baru lahir, akibat adanya antibodi rhessus. Beberapa penyakit memperlihatkan
hubungan yang lebih lemah dan tidak langsung dengan golongan darah. Hubungan ini
mungkin disebabkan oleh kaitan genetik (linkage). Gen penentu golongan darah
mungkin terletak berdekatan dengan gen yang secara langsung terkait dengan
patogenesis suatu penyakit.
Contoh :
- ulserasi duodenum dengan golongan darah O.
- karsinoma gaster dengan golongan darah A.
Jenis kelamin dan penyakit
Jenis kelamin, seperti juga atribut genetik yang lain pada setiap individu, mungkin
secara langsung maupun tidak langsung berhubungan dengan suatu penyakit.
Beberapa penyakit memperlihatkan predileksi pada salah satu jenis kelamin. Sebagai
contoh, penyakit autoimun (misalnya penyakit rematoid, sistemik lupus erimatosus)
secara umum lebih sering ditemukan pada wanita dibandingkan dengan pria, yang
sebabnya masih belum jelas. Ateroma dengan segala konsekuensinya (misalnya
penyakit jantung iskemik) cenderung mengenai pria pada umur yang lebih muda
dibandingkan dengan wanita. Tetapi pada menopause insiden pada wanita meningkat
sama dengan pria.

Perbedaan ras
Perbedaan ras mungkin pula merefleksikan respons penyesuaian terhadap bahaya
suatu penyakit. Contoh nya yaitu melanoma maligna. Beberapa gen abnormal lebih
prevalen pada ras tertentu. Misalnya gen sistik fibrosis ditemukan 1:20 kulit putih;
gen ini jarang ditemukan pada kulit hitam dan penduduk Asia. Sebaliknya gen
penyebab sickle cell lebih sering ditemukan pada kulit hitam dibandingkan dengan
dengan ras-ras yang lain.
Penyakit lain pada ras yang berbeda mungkin diakibatkan oleh faktor sosio-ekonomi.
Kematian perinatal dipercaya merupakan monitor yang akurat bagi kesejahteraan
sosio-ekonomi suatu masyarakat. Sayangnya, kematian perinatal ditemukan tinggi
pada kelompok penduduk tertentu, yang tingginya jumlah kematian hampir
seluruhnya disebabkan oleh kondisi sosial, yang secara teoritis keadaan tersebut dapat
diperbaiki.
KELAINAN genetik pada penyakit
Kerusakan gen pada germ-line (mempengaruhi seluruh sel) dan terpaparkan pada saat
lahir (karena diturunkan maupun kelainan yang didapat), memberikan berbagai
keadaan, seperti:
- defek metabolik (seperti sistik fibrosis, fenilketonuria)
- kelainan bentuk (seperti sindroma Down)
-

predisposisi

terjadinya

tumor

(seperti

poliposis

adenomatosa

familial,

retinoblastoma, sindroma multipel endokrin neoplasia).

Kerusakan genetik setelah kelahiran, misalnya akibat radiasi pengion, tidak terdapat
pada germ line dan menyebabkan tidak hanya defek metabolik yang tersamar yang
mempengaruhi individu (karena kelainannya tersembunyi oleh sejumlah besar sel
yang bermacam-macam dengan metabolisme yang normal), tetapi juga karena
kelainan bentuk akibat morfogenesis yang terhenti. Akibat yang utama dari kerusakan
gen setelah lahir ialah terbentuknya tumor. Meningkatnya kejadian ini ugestif bahwa
kerusakan yang menumpuk pada mitokondria gen sejalan dengan umur.

Sumber : patologi
Isoniazid
Isoniazid, hidrazid dari asam isonikotinat, adalah suatu analog sintetik piridoksin.
Isoniazid adalah obat anti tuberkulosis yang paling poten, tetapi tidak pernah
diberikan sebagai obat tunggal dalam pengobatan tuberkulosis aktif.
1. mekanisme kerja
bekerja pada enzim yang berperan untuk penyusunan asam mikolat ke dalam
lapisan luar mikrobakteri suatu struktur yang unik untuk organisme ini. Asam
mikolat ini penting untuk sifat tahan asam dari mikrobakteri tersebut; sifat tahan
asam ini hilang setelah tercampur dengan isoniazid.
2. farmakokinetik
isoniazid diabsorpsi dengan mudah per oral. Absorbsi terganggu jika diminum
bersama makanan, terutama karbohidrat, atau antasida yang mengandung
aluminium. INH berdifusi ke dalam seluruh cairan tubuh, sel-sel tubuh dan bahan
kaseosa (jaringan nekrotik seperti keju); kadarnya dalam cairan kira-kira sama
dengan kadarnya dalam serum. Jaringan yang terinfeksi cenderung menahan obat
tersebut lebih lama. Obat tersebut mudah menembus sel-sel pejamu dan efektif
terhadap basil-basil yang sedang tumbuh dalam sel. INH mengalami N-asetilasi
dan hidrolisis, yang menghasilkan produk-produk tidak aktif. Asetilasi diatur
secara genetik: trait asetilator cepat bersifat autosomal dominan. Terdapat
distribusi bimodal dari asetilator cepat dan asetilator lambat. Penyakit hati kronik
akan mengurangi metabolisme dan dosis harus dikurangi. Oenyakit hati kronik
akan mengurangi metabolisme dan dosis harus dikurangi. Ekskresi melalui filtrasi
glomerular, terutama dalam bentuk metabolit. Asetilator lambat mengekskresikan
lebih banyak parent-compound nya. Fungsi ginjal yang sangat berkurang
menyebabkan akumulasi obat tersebut terutama pada asetilator lambat. INH juga
dieksresikan ke dalam air ludah, sputum, dan susu.
3. efek samping
a. Neuritis perifer
Neuritis perifer (dengan gejala parestesia) adalah efek samping yang
paling seering timbul karena defisiensi piridoksin yang relatif. Ini

disebabkan oleh kompetisi isoniazid dengan piridoksal fosfat untuk enzim

apotriptofanase.

Sebagian

besar reaksi

toksik

diperbaiki

dengan

penambahan piridoksin (vitamin B6).

b. Hepatitis dan hepatoksisitas idiosinkrasi
Hepatitis yang kemungkinan fatal adalah efek samping INH yang paling
berat. Telah disarankan bahwa ini disebabkan oleh suatu metabolit toksik
monoasetilhidrazin yang terbentuk selama metabolisme isoniazid. Insidens
meningkat pada penderita-penderita dengan bertambahnya usia, juga pada
penderita-penderita yang mendapatkan rifampisin atau diantara mereka
yang minum alkohol setiap hari.
c. Interaksi obat : Isoniazid dapat memperkuat efek samping fenitoin
(misalnya nistagmus, ataksia) sebab isoniazid menghambat metabolisme
fenitoin. Risiko terutama terdapat pada penderita asetilator lambat.
d. Efek samping lainnya
Abnormalitas mental, kejang-kejang pada penderita yang mudah kejang
dan neuritis optikus lebih dilaporkan. Reaksi-reaksi hipersensitivitas
meliputi ruam dan demam.
Sumber : farmakologi
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
Sifat khas metabolisme obat adalah variabilitas antar individu yang besar yang sering
kali memberikan perbedaan tingkat metabolisme yang menonjol yang menghasilkan
laju eliminasi obat dan profil khas konsentrasi obat dalam plasma darah sebagai
fungsi waktu. Variabilitas tersebut memberikan penjelasan penting mengapa pasien
memberikan respons yang berbeda terhadap suatu dosis obat yang sama dan hal
tersebut harus menjadi pertimbangan dalam menentukan dosis optimal bagi pasien
tertentu. Kombinasi dari faktor genetik, lingkungan, dan kondisi penyakit akan

mempengaruhi proses metabolisme obat, masing-masing faktor di atas memberikan

kontribusi relatif tergantung pada obat yang digunakan.
Variasi genetik
Kemajuan dalam biologi molekular menunjukkan bahwa keberagaman genetik
pasti terjadi untuk semua protein tanpa kecuali, terutama enzim-enzim yang
mengkatalisis reaksi obat metabolisme. Seiring meningkatnya jumlah enzim tersebut,
varian alel dengan aktivitas katalitik yang berbeda dari bentuk tipe liar telah
diketahui.

Perbedaannya

melibatkan

berbagai

mekanisme

molekuler

yang

mengakibatkan ketiadaan aktivitas sama sekali, berkurangnya kemampuan katalitik,

atau dalam hal duplikasi gen, peningkatan aktivitas. Selanjutnya, sifat ini diturunkan
dengan cara resesif. Mendel autosomal, dan jika cukup prevalen dapat menghasilkan
subpopulasi yang memiliki kemampuan metabolisme obat berbeda-beda, yang
disebut polimorfisme genetik. Selain itu, frekuensi varian alel spesifik sering
bervariasi tergantung pada sifat keturunan secara rasial pada individu tersebut. Varian
genetik tertentu pada seseorang dapat bersifat fenotip atau genotip, dan ada
kemungkinan

ciri-ciri

seperti

itu

akan

semakin

bermanfaat

untuk

mengindividualisasikan terapi obat, khususnya untuk obat-obat yang memiliki indeks

terapi sempit. Bukti-bukti yang terkumpul juga menunjukkan bahwa kerentanan
individu terhadap penyakit yang diakibatkan oleh zat-zat kimia dari lingkungan,
seperti kanker, mungkin mencerminkan variabilitas genetik dalam enzim yang
memetabolisme obat.
Sejumlah polimorfisme genetik terdapat pada beberapa sitokrom P450 yang
menyebabkan perubahan kemampuan memetabolisme obat. Yang paling jelas
diketahui adalah yang berkaitan dengan CYP2D6. Sekitar 70 polimorfisme nukleotida
tunggal (SNP) dan variasi genetik lainnya yang berfungsi penting telah diidentifikasi
dalam gen CYP2D6, banyak diantaranya menyebabkan enzim menjadi tidak aktif,
sementara yang lain menurunkanaktivitas katalitiknya; duplikasi gen juga terjadi.
Akibatnya terdapat empat fenotip subpopulasipemetabolisme : lemah (PM), sedang
(IM), ekstensif (EM), dan ultracepat (UM). Beberapa varian tersebut relatif jarang,
sedangkan yang lainnya lebih umum, dan penting diketahui bahwa frekuensinya
bervariasi menurut latar belakang ras.

Pengaruh lingkungan.
Aktivitas kebanyakan enzim pemetabolisme obat kemungkinan dimodulasi oleh
pemajanan terhadap senyawa eksogen tertentu. Pada beberapa kasus, ini
kemungkinan terjadi pada obat yang jika diberikan bersamaan dengan zat kedua
menyebabkan interaksi obat. Selain itu, diet mikronutrisi dan faktor lingkungan lain
dapat meningkatkan kerja enzim, yang disebut induksi atau menurunkan enzim, yang
disebut inhibisi (penghambatan). Modulasi tersebut dianggap sebagai suatu
penyumbang utama pada keragaman antarindividu dalam metabolisme kebanyakan
obat.
Penghambatan metabolisme obat. Akibat dari penghambatan metabolisme obat
oleh enzim adalah meningkatnya konsentrasi plasma obat induk dan berkurangnya
konsentrasi metabolit di dalam plasma, peningkatan dan perpanjangan efek
farmakologi, dan meningkatnya kemungkinan toksisitas yang diinduksi oleh obat.
Perubahan ini terjadi dengan cepat dan tanpa tanda-tanda, dan yang paling
dipengaruhi oleh obat yang banyak dimetabolisme dan memiliki indeks terapi yang
sempit.
Pengaruh usia dan jenis kelamin
Sejumlah contoh menunjukkan bahwa pemberian obat dan reaksinya pada wanita
dan pria dapat berbeda pada obat-obat tertentu. Beberapa perbedaan aktivitas
metabolisme obat, akibat perbedaan jenis kelamin, khususnya yang dikatalisis oleh
CYP3A, juga telah diketahui. Meskipun demikian, perbedaannya sedikit dan relatif
kurang penting terhadap faktor lain yang terlibat dalam keragaman antarindividu
dalam metabolisme.
Sumber : goodman & gilman.