Pengobatan baru untuk pengobatan resisten terhadap

asma berat: Target pasien yang tepat

Kian Fan Chung

Pedoman manajemen asma fokus pada pengobatan kombinasi inhalasi dengan

penggunaan kortikosteroid dan long acting -agonis untuk asma gejala. Pada
penyakit yang lebih parah, obat lain seperti leukotrien blocker dan teofilin oral kerja
lambat ditambahkan, dengan kortikosteroid oral dan pengobatan antiimunoglobulin E dengan omalizumab untuk kasus asma yang paling parah. Longacting agonis sekali sehari dan kortikosteroid inhalasi sedang dikembangkan.
Long-acting muskarinik antagonis mungkin juga memberikan manfaat tambahan.
Pendekatan baru diperlukan untuk pengobatan asma berat, tetapi pasien perlu
menjadi endotyped sehingga mereka dapat diarahkan untuk perawatan spesifik.
Ulasan ini berfokus pada peran eosinofilik dan inflamasi neutrofilik, atribut obstruksi
aliran udara kronis, dan konsep ketidakpekaan kortikosteroid karena target
potensial untuk pengobatan sudah mulai muncul dari analisis tersebut. Bagaimana
fenotipe terbaik atau bahkan lebih baik, responden endotypic terbaik dengan setiap
pengobatan baru, dapat dibentuk juga akan dibahas. Perawatan baru untuk asma
akan muncul dari endotyping lebih baik, yang mengarah ke obat-obatan pribadi
pada penderita asma.
Pendahuluan
Dalam 20 tahun terakhir, penggunaan kombinasi bronkodilator, agonis -adrenergik
longacting (kerja lama), dan anti-inflamasi kortikosteroid, melalui jalur inhalasi telah
menjadi pengobatan andalan yang paling efektif terhadap asma. Perawatan ini
membentuk tulang punggung pedoman dari Global Initiative for Asthma (GINA), di
mana kombinasi inhalasi -adrenergik agonis long-acting dan kortikosteroid
digunakan pada langkah tiga keatas untuk pemeliharaan kontrol pada asma.
Kemanjuran pengobatan kombinasi seperti telah dinilai dalam studi pasien dewasa
dengan asma yang pada kostikosteroid inhalasi dosis rendah sampai dosis;
penambahan agonis -adrenergik long-acting mengurangi terjadinya eksaserbasi
membutuhkan kortikosteroid oral, meningkatkan fungsi paru-paru (volume ekspirasi
paksa dalam 1 detik [FEV1]), dan penurunan kebutuhan -agonists short-acting
untuk pertolongan.1 pada langkah tertinggi langkah 4 pada pedoman pengobatan
GINA, pengobatan lain terdiri dari teophilin slow-release (kerja lambat) dan
leukotriene inhibitor dapat ditambahkan pada kasus tidak terkontrol meskipun
penggunaan kombinasi -adrenergik agonis longacting dan kortikosteroid inhalasi.
Studi pada efek pengobatan kombinasi -adrenergik agonis longacting dan
kortikosteroid inhalasi pada asma terkontrol (menurut pedoman GINA) dicapai
hanya sekitar 68% pasien dengan berbagai tingkat keparahan penyakit, dengan
jumlah terkecil dalam kelompok yang paling parah, 3 menunjukkan bahwa bahkan
pengobatan dosis maksimum yang dibolehkan tidak efektif pada semua pasien
dengan asma. Pada langkah lima, merepresentasikan kasus asma yang paling
parah, penambahan pengobatan oral dengan kortikosteroid yang dianjurkan. Dalam
5 tahun terakhir, kelas baru pengobatan, anti-imunoglobulin E humanized antibodi
monoklonal, telah diperkenalkan untuk mengobati asma alergi yang parah pada

langkah lima ini. Meskipun kemajuan besar telah dibuat dalam membangun
pedoman pengobatan untuk asma, kebutuhan besar untuk pengobatan baru untuk
asma masih ada karena diperkirakan 5-10% pasien asma yang sukar disembuhkan
dengan pengobatan yang tersedia. Pasien tersebut telah diberi label sebagai asma
berat atau asma resisten refrakter.4,5 pasien yang tidak berespon terhadap
pengobatan tetap menjadi bagian penting dari hambatan pada asma. Lebih khusus,
target pengobatan baru diperlukan dalam kelompok pasien tersebut. Asma tidak
dapat dianggap sebagai salah satu penyakit, tetapi sebagai istilah umum yang
mencakup kumpulan beberapa fenotip yang berbeda yang dapat dimediasi oleh
jalur yang berbeda. Heterogenitas klinis asma pada pasien sedang dicari, terutama
pada mereka dengan asma berat, dan karakteristik klinis yang menentukan
subkelompok atau fenotipe asma yang disebabkan oleh mekanisme yang berbeda
sedang diselidiki. Fokus pada target yang spesifik yang ditentukan difenotipe
dengan baik pada asma lebih mungkin untuk mengarah pada hasil pengobatan
lebih berhasil daripada di kelompok yang tidak fenotip. Ide-satu-pengobatan-cocok
untuk semua meskipun dapat dipresentasikan pada pasien asma untuk pertama
kalinya, tetapi tidak dapat diterapkan pada pasien dengan asma berat.
Ulasan ini menguraikan pengobatan baru dan pengobatan yang berpotensi
berkembang, kemajuan pada asma fenotip, dan beberapa tantangan yang menanti
di depan pada kedua fenotip dan penemuan pengobatan baru. Meskipun ulasan ini
berfokus pada orang dewasa dengan asma karena sebagian besar pengobatan baru
sedang diuji pada kelompok ini, seiring studi asma pada anak-anak juga
didiskusikan
Kunci pesan
Pedoman asma menekankan penggunaan pengobatan kombinasi
kortikosteroid inhalasi dan
-adrenergik agonis longacting sebagai
pengobatan utama, dengan penambahan kontroler lainnya termasuk
kortikosteroid oral pada asma lebih parah.
Asma dianggap sebagai gangguan heterogen dengan fenotipe yang
berbeda. Fitur khusus yang berkaitan dengan asma berat meliputi obstruksi
kronis aliran udara, eosinofilik dan asma neutrofilik, kortikosteroid insensitif,
dan eksaserbasi berulang.
Pengobatan khusus untuk asma tidak mungkin bermanfaat dengan semua
pasien asma, tetapi target lebih mungkin pada fenotipe tertentu. Biomarker
untuk memprediksi respon untuk pengobatan ini harus digunakan.
Pengobatan anti-imunoglobulin E dengan omalizumab telah diperkenalkan
untuk asma parah alergi, dan konsentrasi oksida nitrat (NO) dalam hembusa
napas, jumlah eosinofil darah, dan konsentrasi serum periostin
berhubungan dengan respon terapi yang baik.
Pengobatan antibody Anti-interleukin-5 efektif dalam mengurangi tingkat
eksaserbasi pada pasien kortikosteroid dosis tinggi dengan sputum
eosinofilia.
Memblokir interleukin 13 dengan antibody anti-interleukin-13 dikaitkan
dengan peningkatan FEV1 pada penderita asma yang memiliki konsentrasi
tinggi oksida nitrat dan periostin serum, penanda aktivasi sel T-helper-2

pada hembusan napas.

Target pengobatan pada asma neutrofilik dan ketidakpekaan steroid
dibutuhkan
Endotyping pasien dengan asma berat dengan hubungan mekanisme
patofisiologis akan mengarah pada cara yang lebih tepat dan rasional untuk
mendapatkan pengobatan khusus untuk pasien individu, satu langkah
menuju obat personal.

Asma fenotip dan endotip

Analisis kelompok secara hirarkis telah mengidentifikasi kelompok pasien dengan
fungsi paru-paru dijaga dan aktivitas penyakit kecil, orang-orang dengan penyakit
onset dini dengan latar belakang atopik, dan kelompok yang lebih parah terkait
dengan onset dewasa dan penyakit aktif . kelompok klinis baru telah menjelaskanmisalnya , obesitas tidak terkontrol dan obesitas terkontrol dengan baik. Perbedaan
antara kelompok-kelompok ini ada yang berkaitan dengan usia pada onset asma,
langkah-langkah dari gejala dan control asma, konsentrasi nitrat oksida hembusan
napas, dan hiperresponsif saluran napas. Kelompok asma berat, didefinisikan
sebagai kelompok empat dan lima dari kohort program penelitian asma berat orang
dewasa, berada di pengobatan tingkat tinggi pada langkah empat dan lima dan
terkait dengan obstruksi aliran udara yang parah, mirip langkah empat dan lima
pada pedoman GINA. Meskipun analisis tersebut memberikan beberapa gagasan
tentang keparahan penyakit, asosiasi yang lebih berguna akan ditemukan dengan
masuknya biomarker biologis, yang mungkin menginformasikan pada mekanisme
patofisiologis yang berpotensial dan, pada akhirnya, respon spesifivitas terhadap
pengobatan. Penelitian asma berat telah sampai pada identifikasi karakteristik
patofisiologi yang mungkin menjadi bagian dari fenotipe tertentu(panel). Meskipun
banyak penelitian telah dilakukan pada jalur T-helper-2, jalur 13 non-T-helper-2 juga
penting dalam beberapa jenis asma (gambar 1). Penambahan mekanisme
patofisiologis ke dalam karakterisasi fenotipik disebut endotip. Pada anak-anak,
ekspresi klinis asma berat sangat bervariasi dan fenotipe asma berat yang
berbeda mungkin kurang terdefinisi dengan baik pada anak-anak dibandingkan
pada orang dewasa.
Panel: Karakteristik ekstrim asma parah
serangan asma dini pada masa kanak-kanak dibandingkan serangan asma telat
pada masa dewasa
gangguan aliran udara kronis dibandingkan fungsi paru-paru normal
eksaserbasi rekuren dibandingkan eksaserbasi sesekali
atopik dengan serum immunoglobulin tinggi dibandingkan non-atopik
dengan serum immunoglobulin E normal
sputum eosinofil dibandingkan non-eosinofil
T-helper-2 tinggi dibandingkan T-helper-2 rendah
Kortikosteroid tidak sensitif dibandingkan kortikosteroid sensitif

Asma Eosinofilik
Sputum eosinophilia didefinisikan sebagai keberadaan eosinofil pada 2% atau lebih
dalam sampel dahak yang ditemukan dalam 36% pasien dengan asma tidak
menggunakan pengobatan kortikosteroid inhalasi dan dalam 17% dari pasien yang
diberikan kortikosteroid inhalasi. Penambahan jumlah sputum eosinofil dalam
analisis kelompok menyebabkan identifikasi dua kelompok asma berat. Satu
kelompok ditandai dengan serangan awal, penyakit gejala dominan tetapi
dengan eosinofil minimum, dengan prevalensi obesitas yang tinggi, dan jenis
kelamin wanita. Kelompok lainnya terdiri dari kelompok inflamasi eosinofilik
yang dominan dengan beberapa gejala, penyakit serangan akhir, dan peningkatan
proporsi laki-laki dengan prevalensi tinggi rhinosinusitis, sensitivitas aspirin,
dan eksaserbasi. Pengukuran sputum eosinofil dapat digunakan untuk memandu
dalam penyesuaian pengobatan asma, sehingga meningkatkan kontrol asma
dengan lebih sedikit eksaserbasi dibandingkan dengan penggunaan konvensional
gejala atau puncak pengukuran aliran ekspirasi. Pasien refrakter dengan dahak
eosinofilia tinggi dan eksaserbasi rekuren berespon pada pengobatan antibodi
anti-interleukin-5 monoklonal spesifik dan berkurangnya jumlah eksaserbasi.
Dengan demikian, pasien dengan subphenotype asma berat dengan eksaserbasi
rekuren dan sputum eosinofilia akan mendapat manfaat dari pengobatan antiinterleukin-5. Meskipun sputum eosinofilia ada pada anak dengan asma berat,
menggunakannya untuk memandu manajemen tidak menyebabkan penurunan
eksaserbasi atau peningkatan kontrol asma. Tabel berikut merangkum
pengobatan potensial yang tersedia yang menargetkan tipe tertentu dari asma
termasuk asma alergi, asma eosinofilik, asma neutrofilik, gangguan aliran udara
kronis, dan eksaserbasi rekuren.
T-helper-2-high Endotip
Individu dengan asma ringan sampai sedang dapat dibagi menjadi kelompok Thelper -2 tinggi dan T-helper-2 rendah atas dasar ekspresi mRNA pada bilas sel
epitel saluran napas pada induksi gen interleukin-13, periostin, regulator channel
klorida 1,dan serpin peptidase inhibitor. Pasien T-helper-2 tinggi memiliki jenis
asma tertentu yang ditandai dengan peningkatan hiperrespon bronkial, konsentrasi
serum imunoglobulin E meningkat, peningkatan darah dan nafas eosinofilia, fibrosis
subepitel, dan ekspresi gen musin saluran napas. Selanjutnya, pasien ini merespon
dengan baik terhadap pengobatan kortikosteroid inhalasi dalam hal peningkatan
FEV1, sedangkan mereka dengan tanda T-helper-2 rendah tidak respon. Endotyping
mungkin berguna dalam menunjukkan pasien yang akan merespon dengan baik
terhadap pengobatan kortikosteroid inhalasi, meskipun hubungannya dengan asma
eosinofilik masih belum jelas dan fenotip lebih murni perlu dilakukan. Pada
anak-anak, biomarker seperti peningkatan konsentrasi pecahan oksida nitrat (NO)
yang dihembuskan (FeNO) dan serum imunoglobulin E, yang merupakan indikator
dari proses yang didorong oleh sel T-helper-2, dapat digunakan untuk membedakan
asma berat dan asma ringan. Namun, dalam sebuah studi cairan lavage
bronchoalveolar pada anak dengan asma, konsentrasi sitokinT-helper-2 yang sangat
rendah meskipun eosinofilia napas mukosa ada. Oleh karena itu,situasi mungkin
berbeda pada anak-anak.

Gambar 1: Peradangan jalan napas pada asma yang mendasari obstruksi aliran udara kronis, saluran napas hiperresponsif, dan lendir hipersekresi,
berfokus pada sitokinT-helper-2
TNF=tumour necrosis factor . IL=interleukin. MHC=major histocompatibility complex. TCR= T cell receptor. IgE=immunoglobulin E.
TGF=transforming growth factor . PDGF=platelet-derived growth factor. GM-CSF=granulocyte macrophage-colony stimulating factor.
CCL=C-C chemokine ligand. TSLP=thymic stromal. lymphopoietin. CXCL=C-X-C chemokine ligand.

Asma Neutrofilik
Asma non-eosinofilik, sebagian besar terdiri dari asma neutrofilik, lebih dominan
pada pasien dengan asma ringan sampai sedang, sedangkan asma neutrofilik
dominan pada pasien dengan asma refrakter berat. Baines dan rekan menemukan
bahwa gen dalam interleukin 1 dan tumour necrosis factor (TNF) / jalur
nuklir faktor-kB diekspresikan dalam sel pulih dari induksi sputum dan terkait
dengan parameter klinis dan peradangan saluran napas neutrofilik. Pasien dengan
asma berat dengan campuran neutrofilia dan eosinofilia memiliki fungsi paruparu yang lebih buruk, peningkatan frekuensi mengi seharian, dan peningkatan
pemanfaatan layanan kesehatan dibandingkan dengan pasien dengan asma
non-berat Mekanisme di balik inflamasi beragam tersebut mungkin kompleks,
tapi respon neutrofilik mungkin menjadi indikasi mekanisme penyakit yang tidak
didorong oleh sel T-helper-2 dan kemungkinan besar, asma insensitif steroid.
Kolonisasi bakteri di saluran udara pasien dengan asma berat bisa
menyebabkan asma neutrofilik dan telah dikaitkan dengan fagositosis cacat oleh
bakteri dan sel apoptosis oleh makrofag. Proses ini bisa berkontribusi pada jumlah
stres oksidatif dalam saluran udara dan mendasari ketidakpekaan kortikosteroid
pada pasien dengan asma berat. Pengobatan kortikosteroid oral dapat
berkontribusi untuk neutrophilia pada tingkat spesifik. Sel imunitas T-helper-17 telah
terlibat sebagai penyebab neutrofilia, dengan beberapa data pendukung dari studi

asma yang parah. Tidak ada data yang jelas yang tersedia untuk pentingnya
peradangan neutrofilik pada anak-anak.
Penggunaan jumlah neutrofil induksi dahak untuk menentukan peradangan
neutrofilik tidak ideal karena neutrofil, berbeda dengan eosinofil, adalah
konstituen normal dari sel-sel yang diambil di induksi dahak, dan titik potong
(cutoff point) yang menunjukkan peningkatan jumlah neutrofil belum ditetapkan.
Indikator lain dari peradangan neutrofilik di paru-paru perlu dikembangkan. Data
awal terakhir menunjukkan bahwa sulfida di induksi dahak mungkin seperti
indikator, sebagai tambahan dari pengukuran yang mungkin dari tingkat gangguan
aliran udara.

Gangguan Aliran udara Kronis

Salah satu ciri asma berat adalah gangguan aliran udara kronis yan
gberhubungan dengan udara terperangkap, yang telah ditandai pada resolusi tinggi
CT scan dan untuk gangguan saluran napas kecil sekunder. Tingkat gangguan aliran
udara telah dikaitkan dengan tingkat remodeling dinding saluran napas dan
peradangan. Peningkatan ketebalan dinding saluran napas pada pasien dengan
asma berat dikaitkan dengan perubahan patologis remodeling dinding saluran
napas dan dengan tingkat gangguan aliran udara. Peningkatan ketebalan dinding
saluran napas merupakan peningkatan massa otot polos saluran napas dan fibrosis
subepitel. Pasien dengan asma cukup parah memiliki respon bronkodilator yang
baik untuk antibodi ke sitokin T-helper-2, interleukin 13,terutama mereka yang
memiliki konsentrasi serum tinggi dari biomarker periostin, yang dirangsang oleh
interleukin 13 dan berhubungan dengan fibrosis. Biomarker lain yang terlibat dalam
patofisiologi proses remodeling saluran napas perlu dikonfirmasi, tetapi target
peningkatan saluran napas massa otot polos dan fibrosis melalui
penghambatan efek faktor pertumbuhan seperti TGF dan PDGF mungkin
diperlukan(gambar 1).
Asma eksaserbasi

American Thoracic Society dan European Respiratory Task force telah

mendefinisikan eksaserbasi asma sebagai peristiwa yang memerlukan tindakan
segera pada sisi pasien dan dokter untuk mencegah hasil yang gawat, seperti
dirawat di rumah sakit atau kematian karena asma. Sebuah eksaserbasi parah
didefinisikan oleh peristiwa yang memerlukan penggunaan kortikosteroid
sistemik, peningkatan dari dosis maintenance yang stabil, atau peristiwa yang
membutuhkan rawat inap atau kunjungan pada kecelakaan dan darurat karena
asma. Seorang pasien dengan asma yang memiliki eksaserbasi biasa lebih
cenderung memiliki faktor komorbid seperti penyakit sinus parah, gastro-esofagus
reflux, infeksi saluran pernapasan berulang, dan gangguan tidur. Peneliti kelompok
asma berat menganalisis melaporkan bahwa setidaknya 54% dari pasien dengan
asma berat memiliki tiga atau lebih pengobatan kortikosteroid untuk mengontrol
eksaserbasi dan bahwa pasien dengan gangguan aliran udara memiliki risiko
eksaserbasi lebih tinggi. Sebuah hubungan peningkatan risiko eksaserbasi
dengan peningkatan obstruksi saluran napas antara eksaserbasi telah dijelaskan;
udara terperangkap lebih sering berhubungan dengan riwayat kunjungan
perawatan intensif atau ventilasi mekanik.
Kombinasi tetap dari kortikosteroid inhalasi dan -adrenergik agonis longacting
yang paling efektif dalam mengurangi tingkat eksaserbasi parah oleh setidaknya
63% dalam studi budesonide dan formoterol dalam kombinasi dan 47% dalam
studi fluticasone dan salmeterol di sekelompok pasien dengan asma cukup parah.
Penggunaan kombinasi budesonide dan formoterol baik sebagai pengobatan dan
penghilang rasa sakit lebih unggul daripada pengobatan dosis tetap dalam
pengurangan tingkat eksaserbasi. Sebuah analisis lebih baru telah
mendefinisikan sekelompok pasien asma eosinofilik tetap pada pengobatan dosis
tinggi yang memiliki tingkat eksaserbasi tinggi 3 - 4 dalam satu tahun terakhir;
eksaserbasi dalam kelompok pasien berkurang sekitar 50% setelah 1 tahun
pengobatan dengan anti-interleukin-5 antibodi, mepolizumab. Pengobatan baru
lainnya selain dari kombinasi kortikosteroid inhalasi dan -agonis longacting juga
telah menunjukkan perbaikan dalam tingkat eksaserbasi pada pasien yang
menjalani pengobatan asma maksimum. Pasien dengan asma alergi pada
kortikosteroid inhalasi diobati dengan antibodi anti imunoglobulin E omalizumab
mungkin berkurang untuk terkena eksaserbasi asma dengan rasio kemungkinan
dihitung selama lima percobaan 0 52. Dengan thermoplasty bronchial
pengurangan 32% dilaporkan dalam tingkat eksaserbasi parah pada kelompok yang
aktif diobati dibandingkan dengan kelompok yang pura-pura diobati dengan 0 48
dibanding 0 70 eksaserbasi per pasien per tahun pada pasien yang sudah
dipertahankan pada dosis maksimum kortikosteroid inhalasi. Akhirnya, lama peran
agen antimuskarinik tiotropium juga dapat mengurangi jumlah eksaserbasi parah
pada pasien dengan asma berat.
Meskipun pengobatan baru ini mungkin telah berkontribusi terhadap pengurangan
lebih lanjut dalam tingkat eksaserbasi, penyelidikan lebih lanjut dari
heterogenitas potensi eksaserbasi ini bisa menentukan kepekaan terhadap
pengobatan khusus. Misalnya, pengaruh fenotip inflamasi pada jenis asma
eksaserbasi belum jelas. Kebanyakan penelitian yang telah menilai efek dari
antibiotik makrolid pada asma belum menunjukkan efek yang menguntungkan.

Namun, dalam studi oleh Brusselle dan rekan-rekannya, analisis yang telah
ditetapkan terbatas pada pasien dengan jumlah eosinophil darah rendah sebagai
penanda asma non-eosinofilik, azitromisin, antibiotik makrolid, efektif dalam
mengurangi eksaserbasi.
Insensitif Kortikosteroid
Asma berat biasanya didefinisikan sebagai kontrol gejala yang tidak memadai
meskipun pasien dirawat dengan dosis kortikosteroid inhalasi tinggi, sering
dengan pengobatan kortikosteroid oral. Asma oral bergantung pada
kortikosteroid mewakil iindividu dengan asma yang membutuhkan kortikosteroid
oral untuk mengontrol asma mereka seperti yang ditunjukkan oleh penurunan
kontrol asma pada pengurangan atau penghentian pengobatan kortikosteroid oral.
Kategori pasien ini dapat dianggap sebagai kortikosteroid tidak sensitif. Asma
resisten kortikosteroid adalah istilah lain yang digunakan untuk mendefinisikan
sekelompok pasien dengan asma sesuai dengan respon dari FEV1 setelah
pemberian 14 hari prednisolon oral 40 mg per hari; orang-orang yang merespon
dengan kenaikan kurang dari 15% pada pra-pengobatan FEV1 mereka diberi label
sebagaimana resisten kortikosteroid, tetapi mereka juga harus menunjukkan
peningkatan yang lebih besar dari 15% pada FEV1 ke -adrenergik bronkodilator
inhalasi. Tes ini belum divalidasi sebagai penanda insensitifitas kortikosteroid.
Insensitivitas untuk inhalasi kortikosteroid telah diakui memiliki respon buruk FEV1,
dan T-helper-2- fenotipe rendah diukur dalam sel epitel saluran napas mungkin
menjadi indikasi insensitifitas untuk kortikosteroid inhalasi. Peningkatan sputum
neutrophilia juga bisa mengisyaratkan insensitifitas kortikosteroid. Individu dengan
asma yang merokok atau yang mengalami obesitas lebih mungkin untuk
mengembangkan insensitifitas kortikosteroid. Dalam kedua kasus, ada bukti dari
peran penting untuk stres oksidatif dalam mendasari insensitifitas kortikosteroid.
Meskipun biomarker yang tepat dari insensitifitas kortikosteroid tidak tersedia,
hasil terbaru pada sel-sel dari pasien dengan asma tergantung kortikosteroid telah
menunjuk beberapa mekanisme potensial. Dengan demikian, beberapa
mekanisme yang diduga untuk insensitifitas kortikosteroid telah diusulkan, dan
ini mungkin berhubungan dengan fenotipe tertentu yang terkait dengan asma
kortikosteroid tergantung berat (gambar 2). Pada asma yang parah, data
menunjukkan bahwa makrofag alveolar dan sel otot polos saluran napas kurang
sensitif terhadap efek kortikosteroid dalam penghambatan pelepasan sitokin
yang diinduksi kemokin seperti CXCL8 dan CCL11 dibandingkan dengan sel dari
pasien dengan asma non-berat. Aktivasi p38 MAPK, ketidakmampuan untuk
merekrut HDAC2 ke reseptor glukokortikoid transkripsi kompleks, mengurangi
efektivitas ligan untuk reseptor glukokortikoid binding, peningkatan ekspresi
varian disambung dari reseptor glukokortikoid (glukokortikoid reseptor-), dan
kekurangan vitamin D3 telah diusulkan sebagai mekanisme yang berbeda dari
insensitifitas kortikosteroid.
Reverse insensitifitas kortikosteroid dengan menargetkan salah satu jalur ini
mungkin memungkinkan kortikosteroid untuk bekerja lebih efisien, yang
menyebabkan peningkatan kontrol asma pada dosis yang lebih rendah dari
inhalasi atau oral kortikosteroid. Meskipun hipotesis ini masih harus diuji

dalam uji klinis, beberapa pemahaman telah diperoleh dalam penggunaan

methotrexate dan emas garam (gold salt) sebagai agen steroid-sparing pada
pasien dengan asma dependen steroid. Dalam kasus methotrexate, beberapa
bukti yang menunjukkan bahwa pengobatan ini dikaitkan dengan peningkatan
sirkulasi respon limfosit terhadap kortikosteroid.

bronkodilator baru
Beberapa sekali-sehari 2-agonis telah, atau sedang, dikembangkan yang bias
mengarah pada penggunaan kombinasi pengobatan sekali-sehari dengan
kortikosteroid inhalasi. Perawatan ini akan mempermudah manajemen asma dan
meningkatkan kesesuaian dengan pengobatan biasa. Sekali sehari 2-agonis
meliputi indacaterol,carmoterol, milveterol, vilanterol, dan olodaterol. Apakah
penggunaan pengobatan gabungan sekali-sehari dengan agonis inhalasi
kortikosteroid dan -adrenergik longacting akan lebih manjur ketimbang
pengobatan kombinasi dua kali sehari yang menjadi perhatian.
antagonis muskarinik kerja panjang tiotropium telah menjadi bronkodilator yang
digunakan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, tetapi barubaru ini telah dilakukan uji coba pada asma. Tiotropium bromide
meningkatkan fungsi paru-paru dan gejala pada pasien asma sedang hingga parah
yang tidak terkontrol pada dosis sedang hingga dosis tinggi kortikosteroid
inhalasi dengan atau agonis -adrenergik longacting. Pada pasien yang
memakai dosis tinggi kortikosteroid inhalasi dan -adrenergik agonis longacting,
penambahan tiotropium bromida meningkatkan FEV1, berkurang karena
dibutuhkan penggunaan agonis 2-adrenergik short-acting dan mengurangi risiko
eksaserbasi parah. Hasil ini mendukung pengembangan pengobatan tiga
kombinasi dengan kortikosteroid inhalasi, agonis -adrenergik longacting, dan
antagonis muskarinik longacting, atau dari gabungan -adrenergik agonis long
acting dan antagonis muskarinik longacting atau gabungan kortikosteroid inhalasi
dan antagonis muskarinik longacting. Pengobatan tiga dengan inhaler tunggal
yang berisi kombinasi kortikosteroid inhalasi, -adrenergik agonis longacting, dan
antagonis muskarinik longacting mungkin menjadi pengobatan standar untuk asma
berat, di atas pengobatan baru tambahan yang bias ditambahkan.

antibodi monoklonal anti-imunoglobulin E

Dalam 10 tahun terakhir, omalizumab menjadi satu-satunya kelas pengobatan
baru yang diperkenalkan untuk pengobatan asma alergi yang parah. Omalizumab
adalah antibodi monoklonal humanised yang mengikat dengan afinitas tinggi
reseptor imunoglobulin E ada pada sel mast, basofil, dan sel dendritik yang
mengarah pengurangan dalam sirkulasi imunoglobulin E, yang mencegah sel mast
dan basofil dari melepaskan mediator ketika kontak dengan alergen. Temuan
dari studi terbaru menunjukkan bahwa omalizumab mungkin memiliki manfaat
anti-remodeling aliran udara oleh pengurangan ketebalan membrane dasar reticular
pada pasien dengan asma. Pada pasien dengan asma alergi tetap parah yang tidak
cukup terkontrol , meskipun dosis tinggi kortikosteroid inhalasi dan pengobatan adrenergik agonis longacting, dan sering pengobatan tambahan, omalizumab
secara signifikan mengurangi tingkat eksaserbasi parah dan kunjungan darurat,
bersama-sama dengan peningkatan kualitas skor hidup asma dan meningkatkan
kontrol gejala. Pasien yang cocok untuk pengobatan ini diberikan percobaan
pengobatan selama 4 bulan untuk menilai respon terapi sebelum keputusan diambil
untuk melanjutkan pengobatan. Omalizumab hanya dapat diberikan kepada pasien
berusia lebih dari 6 tahun dan yang memiliki serum konsentrasi imunoglobulin
E kurang dari 1000 IU/L. Bentuk yang lebih manjur dari pendekatan antiimmunoglobulin E yang juga memiliki aktivitas penghambatan pada sintesis
immunoglobulin E sedang dikembangkan, dan ini dapat digunakan pada pasien
dengan konsentrasi imunoglobulin E serum lebih tinggi.
Hasil dari analisis retrospektif menunjukkan bahwa pasien dengan tiga jumlah
biomarker tinggi -FeNO, eosinofil darah perifer, dan serum periostin
menunjukkan peningkatan baik dalam hal pengurangan jumlah eksaserbasi
dalam menanggapi omalizumab. Data dari sebuah penelitian kecil menunjukkan
bahwa omalizumab juga mungkin bermanfaat pada pasien dengan asma non-alergi,
dengan manfaat dalam hal peningkatan FEV1. Oleh karena itu, penggunaan serum
imunoglobulin E mungkin tidak menjadi penanda yang baik dari respon, dan
lebih kepada, penanda berkaitan dengan inflamasi eosinofilik mungkin alternatif
yang lebih baik.
T-helper-2 dan sitokin lain sebagai target baru
Jalur sitokn T-helper-2 telah menjadi salah satu target utama untuk pengobatan
baru untuk asma (gambar 1) karena sitokin T-helper-2 diekspresikan dalam
submukosa bronkus pasien asma. Jalur ini ditandai dengan serangkaian sitokin
tertentu yang meliputi interleukin 4, interleukin 5, interleukin 9, dan interleukin 13,
yang dibebaskan dari sel T CD4+ T-helper-2 dan berkontribusi untuk
peradangan saluran napas alergik. Proses ini memicu aktivasi dan perekrutan
sel mast, eosinofil, dan sel B yang memproduksi antibodi imunoglobulin E.
Sebuah studi terkini menjelaskan ekspresi sel epitel saluran napas menunjukkan
bahwa tidak semua asma memiliki penanda T-helper-2, dan menegaskan bahwa
individu dengan penanda T-helper-2 memiliki karakteristik respon inflamasi
alergi.

Sel T-helper-1 CD4 T ditandai oleh produksi interferon , yang memainkan peran
dalam berurusan dengan infeksi intraseluler, terutama virus, dan autoimun. Aktivasi
sel T-helper-1 berlebihan telah dianggap sebagai penghambatan sel T-helper-2,
tetapi baru-baru ini, telah terbukti meningkatkan alergi dan saluran napas
hiperresponsif pada asma. Sel T-helper-17 memediasi peradangan saluran napas
resisten kortikosteroid dan napas hiperresponsif pada tikus, dan sitokin T-helper-17
terkait interleukin17A, dan interleukin 17F telah dilokalisasi dalam saluran udara
penderita asma berat. Interleukin 17 mungkin juga dikaitkan dengan asma
neutrofilik.
Interleukin 33 dan timus stroma lymphopoietin adalah dua sitokin yang baru
ditemukan yang dapat dianggap sebagai target masa depan untuk pengobatan
baru. Interleukin 33 merupakan anggota dari keluarga sitokin interleukin-1 dan
inducer dan kemoatractan untuk sel T-helper-2. Ekspresi interleukin 33
meningkat pada epitel saluran napas pasien asma. Timus stroma lymphopoietin
adalah sitokin terkait dengan interleukin 7 yang disekresikan oleh sel-sel epitel
saluran napas dan yang mengaktifkan sel dendritik untuk melepaskan kemokin
yang chemoattractant dan mengaktifkan sel T-helper-2. Ekspresi thymus stroma
lymphopoietin meningkat pada saluran napas epitel dan lamina propria pasien
asma, terutama yang parah.
Sejauh ini, kebanyakan pendekatan antibodi-selain anti-imunoglobulin E- hanya
diuji pada pasien dewasa dengan asma. Fakta bahwa satu penelitian pada anak
dengan asma berat tidak menemukan sejumlah besar dari sitkoin T-helper-2 dalam
cairan bilasan broncho alveolar menunjukkan bahwa memblokir sitokin T-helper-2
mungkin tidak akan berguna pada anak dengan asma berat.
Pendekatan anti-interleukin 4
Interleukin 4 adalah sitokin T-helper-2 yang memiliki peran penting dalam
peradangan saluran napas alergi melalui aktivasi sel T-helper-2, beralih kelas
isotipe sel sintesis imunoglobulin E, dan dalam perekrutan sel mast. Interleukin 4
mengikat reseptor interleukin-4 melalui dua jenis reseptor, tipe I dan tipe II.
Sedangkan tipe I reseptor mengikat hanya untuk interleukin 4, tipe II reseptor
mengikat kedua interleukin 4 dan interleukin 13. Pemblokiran jenis reseptor II yang
hadir pada berbagai sel menyebabkan penghambatan efek ditransduksi oleh
interleukin 4 dan interleukin 13. Sebuah studi dari pascolizumab, sebuah
antibodi
antiinterleukin-4
monoklonal humanised, pada pasien steroid-nave
dengan asma dihentikan lebih awal karena tidak ada bukti manfaat klinis yang
dilaporkan (NCT00024544). Interleukin 4 dapat dilawan dengan menggunakan
human interleukin-4 reseptor rekombinan diberikan dalam bentuk inhalasi. Temuan
dari studi awal menunjukkan untuk reseptor interleukin-4 dalam pengobatan
asma persisten sedang, tetapi uji klinis belum menunjukkan manfaat pada pasien
dengan asma ringan (NCT00001909). Pitrakinra, sebuah varian interleukin-4 yang
mengikat reseptor interleukin-4 dan memblok efek dari kedua interleukin 4
dan interleukin 13, dikurangi fase akhir respon alergi pada asma ringan. Dalam
studi lain dari pitrakinra pasien asma tidak terkontrol dengan kortikosteroid inhalasi,
tidak ada manfaat dari laporan pitrakinra (NCT00801853); Namun, subanalisis dari
mereka dengan asma eosinofilik menunjukkan penurunan signifikan dalam

jumlah eksaserbasi asma pada dosis tertinggi pitrakinra (NCT00801853). Pada

fase 2, secara acak, studi terkontrol plasebo,double-blind, AMG 317, antibodi
monoklonal manusia untuk reseptor interleukin-4 yang menghalangi kedua jalur
interleukin-4 dan interleukin-13, tidak menunjukkan efikasi klinis pada pasien
dengan asma sedang hingga parah. Pengobatan dengan dupilumab,antibodi
monoklonal manusia hingga interleukin-4 reseptor subunit, dikaitkan dengan
tingkat eksaserbasi yang berkurang ketika kortikosteroid dihirup dan agonis adrenergik longacting ditarik pada pasien dengan asma sedang sampai berat
dengan konsentrasi eosinofil yang ditingkatkan. Peneliti juga menunjukkan
konsentrasi serum menurun dari CCL26 (eotaksin-3), CCL17, dan imunoglobulin E
dan konsentrasi FeNO pada saat menghembuskan nafas, penekanan sugestif
penanda T-helper-2. Temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa pengobatan
baru
ini
dapat
digunakan
untuk menggantikan pengobatan kombinasi
kortikosteroid inhalasi dan -adrenergik agonis longacting yang mengarah kepada
kontrol asma yang lebih baik.
Antibodi anti-interleukin-5
Interleukin 5 adalah T-helper-2 sitokin yang sangat penting untuk terminal
diferensiasi, pematangan, dan kelangsungan hidup eosinofil. Antibodi antiinterleukin-5mepolizumab tidak menguntungkan pada pasien dewasa yang tidak
dipilih dengan asmasedang, tetapi ketika dipelajari pada pasien dengan asma berat
dan sputum eosinophilia persisten, dua antibody anti-interleukin-5, mepolizumab
dan reslizumab, penurunan eksaserbasi dan penggunaan kortikosteroid oral, dan
meningkatkan gejala dan fungsi paru-paru. Sebuah studi dengan mepolizumab
menunjukkan kemanjuran pada orang dewasa dan remaja dalam pengurangan
tingkat eksaserbasi, tanpa peningkatan FEV1 dan kualitas hidup. Dengan
demikian, mepolizumab harus ditargetkan untuk asma berat dengan bukti
inflamasi eosinofilik dan riwayat eksaserbasi rekuren.
MEDI-563 adalah antibodi monoklonal human yang diarahkan terhadap
reseptor interleukin-5, yang menunjukkan sel sitotoksisitas antibodi-bergantung
dan efek tergantung dosis dalam pengurangan jumlah eosinofil darah. Sebuah
fase 2 studi(NCT00768079) tentang pengaruh MEDI-563 pada tingkat eksaserbasi
pada pasien kunjungan
perawatan
kesehatan
yang
mendesak
untuk
pengobatan eksaserbasi asma akut selesai pada Mei 2011; belum ada hasil yang
dipublikasikan.
Antibodi anti-interleukin-13
Interleukin 13, bersama-sama dengan interleukin 4, mengatur sintesis
immunoglobulin E dan memiliki peran penting dalam hiperplasia mukus dan
hipererponsif saluran
napas. Interleukin 13 juga dapat menyebabkan
ketidakpekaan terhadap kortikosteroid. Lebrikizumab, antibodi untuk interleukin
13, meningkatkan FEV1 pada pasien dewasa dengan asma sedang sampai
berat, tetapi tidak mempengaruhi eksaserbasi atau gejala asma. Sebuah efek
yang menguntungkan dilaporkan pada pasien dengan peningkatan konsentrasi
serum periostin, penanda pengganti yang diusulkan T-helper-2, atau dengan
konsentrasi oksida nitrat lebih banyak dalam menghembuskan nafas (FeNO).

Antibodi anti-interleukin-13 lainnya, tralokinumab, tidak memperbaiki gejala tetapi

mengakibatkan peningkatan non-signifikan dalam FEV1 dibandingkan dengan
plasebo, dengan kenaikan tertinggi di FEV1 dilaporkan pada mereka dengan
jumlah dahak interleukin 13 yang terdeteksi.
reseptor homolog chemoattractant diekspresikan pada sel T-helper-2
antagonis
Prostaglandin PGD2 mengaktifkan G-protein coupled reseptor, reseptor homolog
chemoattractant
diekspresikan
pada sel T-helper-2
(CRTh2),
juga
dikenalsebagai reseptor DP2, yang disajikan pada sel T-helper-2 dan eosinofil.
Aktivasi reseptor CRTh2 pada sel tersebut mengarah ke kemotaksis dari sel-sel
ini. Oleh karena itu, blok reseptor CRTh2 mungkin bermanfaat dalam asma, dan
CRTh2 antagonis sedang dikembangkan karena alasan ini. Pada individu dengan
asma persisten sedang yang tidak pada kortikosteroid inhalasi, antagonis CRTh2
OC000459 memperbaiki FEV1, kualitas skor hidup terkait asma dan gejala malam
hari, tanpa mempengaruhi jumlah eosinophil sputum. Pada studi lainnya dari CRTh2
antagonis AMG 853 sebagai tambahan untuk pengobatan kortikosteroid inhalasi,
tidak ada perbaikan dalam gejala asma atau fungsi paru-paru pada pasien dengan
asma tidak cukup terkontrol sedang sampai parah dilaporkan. Akan menarik
untuk mengetahui apakah menerapkan pengobatan ini khusus ditujukan untuk Thelper-2 pasien tinggi dengan asma berat akan menyebabkan control yang lebih
efektif.
Tyrosine kinase inhibitor
Masitinib, tyrosine kinase inhibitor yang menghambat reseptor faktor stem cell (ckit) dan trombosit yang berasal dari pertumbuhan faktor tyrosine kinase,
meningkatkan kontrol asma pada orang dewasa dibandingkan dengan placebo
bersamaan pengurangan dosis kortikosteroid oral; Namun, tidak ada efek
dilaporkan pada fungsi paru-paru. Apakah pengobatan ini akan lebih efektif pada
pasien dengan bukti yang tinggi c-kit atau kegiatan tyrosine kinase belum
jelas; responden terbaik mungkin mereka dengan komponen sel mast pada asma
mereka.
Antibodi anti-CD25
Daclizumab, sebuah antibodi immunoglobulin G1 monoklonal human yang
mengikat secara khusus untuk subunit (Tac, CD25) dari afinitas tinggi reseptor
interleukin-2 pada aktivasi limfosit dan menghambat aktivitas biologis dan
mengikat interleukin2, memperbaiki FEV1 dan kontrol asma pada orang dewasa
dengan asma sedang sampai berat yang tidak cukup dikendalikan dengan
kortikosteroid inhalasi. Apakah pengobatanini akan bekerja secara khusus pada
pasien dengan bukti interleukin 2 mendasari aktivitas tinggi T-helper-2 belum jelas.
Antagonis CXCR2
CXCL8 (interleukin 8) mungkin menjadi kemokin penting yang terlibat
dalamchemoattraction dan aktivasi neutrofil melalui reseptor CXCR2, terutama
pada asma berat. The CXCR2 antagonis SCH527123 menghambat jalan napas

neutrophilia menginduksi ozon diukur dalam sampel dahak pada pasien tanpa
asma. Pengobatan dengan SCH527123 juga mengurangi dahak neutrophilia pada
orang dengan asma berat, dan dikaitkan dengan pengurangan sederhana dalam
eksaserbasi ringan, tetapi tanpa peningkatan kontrol asma. Definisi dahak
Neutrofilia dalam penelitian ini diambil lebih dari 40% dari jumlah sel dahak
diferensial. Pencantuman kriteria tambahan untuk menentukan fenotip neutrofilik
seperti jumlah eosinofil dahak kurang dari 2% dengan jumlah eosinofil darah
kurang dari 200L bisa menyebabkan khasiat yang lebih baik.
Antibodi anti-TNF
TNF adalah pro-inflamasi sitokin T-helper-1 yang menginduksi peradangan dan
hiperresponsif pada dinding saluran napas, hipersekresi mukus, dan aktivasi
makrofag.Golimumab, antibodi anti-TNF, tidak efektif dalam studi dari orang dewasa
dengan asma persisten berat tidak terkendali, namun data dari analisis post-hoc
menyarankan bahwa pasien dengan respon bronkodilator lebih besar dari 12%
mungkin
kurang untuk mengalami
eksaserbasi
asma
berat
sementara
mengambil golimumab dibandingkan dengan plasebo. Namun, penelitian lebih
lanjut
tidak mungkin dilakukan karena efek samping
yang
serius
dari
golimumab, termasuk peningkatan prevalensi infeksi pada kelompok aktif yang
diobati. Temuan ini mungkin menjadi indikasi pentingnya TNF dalam
mengendalikan infeksi dan kemungkinan keganasan. Hasil ini berbeda dengan
penggunaan inhibitor TNF di rheumatoid arthritis di mana Golimumab telah
direkomendasikan dalam kombinasi dengan methotrexate sebagai pilihan untuk
pasien dengan rheumatoid arthritis parah aktif yang telah gagal untuk
merespon obat antirematik konvensional.
Pengobatan antibiotik macrolide
Antibiotik macrolide telah digunakan untuk mengobati asma dikaitkan dengan
infeksi Chlamydia pneumoniae atau Mycoplasma pneumoniae. Sebuah
percobaan roxithromycin pada pasien dengan asma dan bukti serologis infeksi
dengan C pneumoniae tidak meningkatkan kontrol asma. Namun, dalam
sebuah studi dari klaritromisin, peningkatan FEV1 hanya dilaporkan pada pasien
dengan jaringan reaksi positif polymerase chain untuk C pneumoniae atau M
pneumoniae. Dalam studi asma pediatrik dan asma dewasa, antibiotik makrolida,
azitromisin dan klaritromisin, masing-masing, tidak berpengaruh pada kontrol asma.
Klaritromisin digunakan sebagai tambahan pengobatan kortikosteroid inhalasi pada
pasien dengan asma berat dan mengurangi neutrofil sputum dan konsentrasi
interleukin 8, bersama-sama dengan peningkatan kualitas langkah-langkah hidup
tanpa perubahan FEV1. Namun, dalam sebuah studi asma persisten ringan sampai
sedang yang suboptimal dikendalikan oleh kortikosteroid inhalasi dosis rendah,
penambahan klaritromisin tidak lebih meningkatkan kontrol asma, meskipun
hiperespponsif bronkial ditingkatkan. Akhirnya, dalam studi terbaru dari azitromisin
dalam kelompok dengan asma berat yang rentan terhadap eksaserbasi,
azitromisin dikaitkan dengan tingkat signifikan lebih rendah dari eksaserbasi parah
dan infeksi saluran pernapasan bawah yang membutuhkan pengobatan dengan
antibiotic dibandingkan plasebo pada pasien dengan non-eosinofilik (eosinofilia
darah kurang dari atau sama dengan 200 / ml) asma berat. Efek ini tidak dicatat

ketika seluruh kohort dinilai bersama-sama, meskipun azitromisin secara

signifikan meningkatkan skor keseluruhan Asthma Quality of Life Questionnaire
(AQLQ). Temuan ini menunjukkan bahwa azitromisin dapat bermanfaat pada
pasien dengan asma berat non-eosinofilik.
Antibiotik makrolida juga telah diuji sebagai pengobatan tambahan untuk
pengobatan bronkodilator dan kortikosteroid pada pasien dengan eksaserbasi asma
akut. pemberian telitromisin selama 10 hari memperbaiki skor gejala asma dan hari
bebas gejala, bersama-sama dengan peningkatan yang lebih besar dalam FEV1
pada hari ke10 dibandingkan dengan plasebo. Apakah jenis eksaserbasi asma
ada dalam hal factor penyebab dan respon dan karena itu perbedaan profil
inflamasi responden hingga pengobatan antibiotic masih belum jelas. Peneliti
mengidentifikasi bakteri saluran napas bagian bawah dengan teknik RNA 16S
ribosom dan melaporkan bahwa pasien dengan asma
terus
meningkatkan
keragaman bakteri dan beban bakteri yang lebih besar dibandingkan dengan
kontrol sehat tanpa asma. Selain itu, bukti menunjukkan bahwa fagositosis bakteri
dan sel apoptosis oleh makrofag mungkin terganggu pada pasien dengan asma
berat. Pentingnya temuan ini dalam kaitannya dengan pengobatan antibakteri
untuk meningkatkan kebutuhan kontrol asma harus ditentukan.
Thermoplasty bronkial
Thermoplasty bronkial adalah prosedur bronkoskopik di mana subsegmental
besar pada saluran udara yang dipanaskan sampai 65 C dengan elektroda
dengan energif rekuensi radio. Hal ini biasanya membutuhkan tiga prosedur
bronkoskopik untuk mengobati semua saluran udara besar, dan bukti
menunjukkan bahwa prosedur ini menyebabkan penurunan massa otot polos
saluran napas di lokasi thermoplasty. Dalam sebuah studi, thermoplasty bronchial
mengurangi jumlah eksaserbasi asma berat, dengan peningkatan substansial
dalam kualitas hidup spesifik asma dengan pengurangan absen pada sekolah
atau kerja karena asma. Namun, pengobata npalsu juga memiliki efek
menguntungkan pada kualitas langkah-langkah hidup, dan 6% dari pasien yang
menjalani prosedur aktif harus dirawat di rumah sakit selama masa pengobatan.
Dalam sebuah studi yang terbuka pada pasien dengan asma berat refrakter,
thermoplasty memperbaiki FEV1 dan kontrol asma. Apakah asma fenotipe akan
mendapat manfaat besar dari perawatan ini masih belum jelas, tetapi jika efek
mekanisme menguntungkan menyebabkan penurunan massa otot polos saluran
napas, pasien dengan proses remodeling berlanjut akan sangat menguntungkan.
Endotyping sebagai strategi untuk target pengobatan
Kebanyakan penelitian pengobatan asma telah dikarakteristik pasien berdasarkan
keparahan asma, namun studi meningkat potensial pengobatan baru yang
termasuk kriteria yang lebih baik menentukan asma. Khasiat pengobatan baru akan
tergantung sebagian pada ketelitian dimana pasien dapat endotyped untuk
pengobatan khusus yang dinilai. Endotyping telah terbatas pada pengukuran
seperti eosinofil sputum, dihembuskan napas penanda seperti oksida nitrat, dan
mediator dalam darah seperti serum periostin atau eosinofil darah. Biomarker
seperti membangkitkan FeNO dan serum imunoglobulin E tampaknya untuk

membedakan asma berat dari asma tidak berat pada anak-anak tetapi tidak pada
orang dewasa. kelompok ahli baru-baru ini diselenggarakan oleh National Institutes
of Health melakukan pencarian komprehensif dari literatur ilmiah dan menyarankan
bahwa hanya satu skrining ukuran-multiallergen untuk menentukan atopi sebagai
rekomendasi hasil inti asma. Jumlah darah eosinofil, FeNO, eosinofil sputum,
leukotrien kemih, dan total dan alergen imunoglobulin E spesifik yang
direkomendasikan sebagai langkah tambahan. Feno dapat digunakan untuk
mendeteksi peradangan saluran napas eosinofilik, memprediksi sensitivitas dan
keperluan
pengobatan
kortikosteroid,
dan
mungkin
untuk
mendeteksi
ketidakpatuhan pengobatan kortikosteroid. konsentrasi tinggi Feno mungkin
memprediksi pasien yang akan merespon baik pada pengobatan anti-imunoglobulin
E dalam hal pengurangan angka eksaserbasi.20 Selain itu, konsentrasi tinggi Feno
mengidentifikasi pasien dengan asma parah yang dikarakteristikkan dengan jumlah
obstruksi aliran udara dan hiperinflasi tertinggi dan penggunaan paling sering pada
perawatan darurat.
Sputum eosinofil dan serum periostin dapat menentukan himpunan bagian dari
pasien yang mungkin merespon dengan baik untuk beberapa pengobatan seperti
pendekatan anti-T-helper-2 dengan antibody anti-interleukin-5 atau antibodi antiinterleukin-13. Penggunaan T-helper-2 ditandai dari sel epitel saluran napas yang
dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang akan merespon pada
pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi; konsentrasi hembusan napas oksida
nitrat (NO) dapat digunakan sebagai penanda untuk terapi yang lebih responsif
pada pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi. Serum periostin adalah biomarker
menjanjikan yang bisa menggantikan penggunaan ekspresi sel epitel pada sitokin Thelper-2, dan berhubungan dengan saluran napas eosinophilia.48 Penurunan angka
eksaserbasi sebagai hasil pengobatan dengan omalizumab pada pasien alergi berat
dengan asma adalah terbaik pada pasien dengan konsentrasi tinggi FeNO,
eosinofilia darah, dan serum periostin. Namun, beberapa biomarker menjanjikan
ada untuk pasien non-eosinofilik dan pasien asma dengan sel T-helper-2 konsentrasi
rendah, yang biasanya dikaitkan dengan asma neutrophilic dan insensitive
kortikosteroid. Hanya T-helper-2 rendah endotype adalah prediktor tidak ada atau
buruknya respon corticosteroids inhalasi.25 Pasien dengan jumlah eosinofil rendah
dan konsentrasi Feno rendah menguntungkan pada pengobatan dengan makrolida
pada penurunan eksaserbasi dan episode infektif untuk asma.22 Hanya beberapa
gen yang menegaskan efek obat asma telah diidentifikasi sejauh ini. Biomarker
lebih divalidasi dalam endotyping asma diperlukan.

Bagan 3. Usulan jalur manajemen dengan pengobatan baru, dengan fokus pada karakteristik dan biomarker
ICS=inhaled corticosteroids. LABA=longacting -adrenergic agonist. LAMA=longacting muscarinic antagonist.
FeNO=nitric oxide in exhaled breath. IgE=immunoglobulin E. IL=interleukin. MAPK=mitogen-activated protein
kinase

Pendekatan system biologi

Banyak mekanisme yang belum ditemukan mungkin mendasari karakteristik asma
berat (panel). Karakteristik ini mungkin menentukan endotype akhir dari pasien
dengan asma berat, yang sangat membutuhkan pengobatan efektif baru. Tingginya
data biologis yang dimasukkan telah meningkatkan pemahaman tentang jaringan
regulasi biologis, yang terbuat dari protein, RNA, dan metabolit. Banyak peneliti
memprediksi bahwa mekanisme patofisiologi yang mendasari asma terdiri dari
berbagai jenis interaksi komponen molekuler dan seluler melalui jaringan yang
kompleks dalam berbagai modus dinamis. Interaksi ini akan mempengaruhi proses
biologis yang terlibat dalam peradangan, imunitas, siklus sel, apoptosis, dan
metabolisme, yang perlu dikaitkan dengan ekspresi klinis dan fenotipik asma.
Analisis klinis, fisiologis, dan tinggi-akses data dari genomik, transcriptomic,
lipidomic, dan studi proteomik akan memberikan representasi endotypic lebih
kompleks dan lebih akurat dari pasien. Selain itu, mekanisme epigenetik seperti
metilasi DNA, modifikasi histon, dan microRNAs dapat memodulasi efek lingkungan,
seperti polusi lalu lintas jalan dan merokok, untuk mempengaruhi pengembangan
pada asma, tanpa perubahan urutan nukleotida. Pendekatan ini sedang diusulkan
dalam Rekomendasi Biomarker Penyakit Pernapasan (UBIOPRED) proyek (didanai
oleh Innovative Medicines Initiative). Dalam proyek ini, upaya-upaya besar telah
dilakukan untuk menyiapkan metode yang diperlukan untuk menerapkan sistem
biologi untuk asma. Analisis dan pengolahan data omics telah diatur dengan
metode bioinformatika khusus. Banyak tantangan perlu diatasi termasuk organisasi

biologis multiskala kompleks molekul, genetik, proteomik, seluler, organ, dan data
tingkat seluruh organisme yang perlu metode matematika dan komputasi untuk
pemodelan proses patofisiologi dan biokimia asma.
Strategi pencarian dan kriteria seleksi
Penulis mencari PubMed untuk penelitian peer-review diterbitkan dalam bahasa
Inggris antara 1 Januari 2009, dan 1 Juni 2013, dengan menggunakan istilah
pencarian "pengobatan asma baru", "asma berat", "biomarker dan asma", dan
"pengobatan antisitokin" . Pencarian ini dilengkapi akumulasi publikasi yang
penulis telah mengumpulkan dengan keterlibatannya dalam penelitian asma dan
pengobatan selama 20 tahun terakhir.
Strategi pengobatan sekarang dan masa depan
Beberapa target yang ada fokus yang pada jalur yang terkait dengan atau
ketergantungan pada sel T-helper-2, dan jalur ini mungkin hanya merupakan
sebagian dari pasien dengan asma berat. Meskipun analisis karakteristik asma
berat menunjukkan bahwa jalur lain harus dipertimbangkan, beberapa target
sedang diselidiki. Selain itu, tingginya biaya pengembangan obat mungkin
mengakibatkan keengganan investor untuk senyawa yang hanya akan
menguntungkan sekelompok kecil pasien yang sangat phenotyped. Salah satu
keuntungan dari omics adalah identifikasi target lebih molekuler untuk penyakit ini.
Pendekatan baru ini akan mengubah kerangka bisnis pengembangan obat untuk
asma dan penyakit kompleks umum lainnya dengan penemuan popular yang
dilakukan pada semua pasien asma untuk menemukan target obat yang sangat
spesifik hanya pada sebagian dari populasi asma.
Karena pengobatan baru akan ditargetkan pada pasien yang memiliki asma parah,
pasien ini pertama harus dinilai untuk mengkonfirmasi diagnosis, dan untuk
memaksimalkan manfaat dari penanganan yang tepat. Pengelolaan ketidaksamaan
pengobatan dan komorbiditas, seperti refluks gastro-esofagus, apnea tidur
obstruktif, dan rhinosinusitis, merupakan aspek yang sangat penting dari
manajemen pasien. Peningkatan bertahap dalam penanganan asma adalah
pendekatan terapi yang biasa dianjurkan dalam pedoman asma. Definisi asma yang
parah tergantung pada tidak responnya kepada jumlah tertinggi pengobatan yang
diberikan kepada pasien pada langkah empat dan lima pedoman GINA. Setiap
pengobatan yang ditargetkan mungkin akan ditambahkan ke pengobatan pasien
yang telah berlangsung, dosis tinggi biasanya kortikosteroid inhalasi dan adrenergik agonis longacting dengan atau tanpa kortikosteroid oral. Di masa depan,
biomarker memprediksi respon terhadap pengobatan akan membentuk bagian
penting dari penilaian pasien sehingga pengobatan yang ditargetkan tepat dapat
direkomendasikan. pengobatan baru seperti antiinterleukin 5 mungkin bermanfaat
pada pasien dengan bukti inflamasi eosinofilik biasanya dibentuk oleh adanya
eosinofil sputum pada 3% atau lebih. Karena kortikosteroid akan tetap menjadi
tulang punggung pengobatan untuk pasien tersebut, cara untuk meningkatkan efek
terapi kortikosteroid dengan membalik insensitif kortikosteroid harus diselidiki.
Meskipun terlalu dini untuk memprediksi bagaimana pendekatan kami untuk
pengelolaan pasien dengan asma berat dengan pengobatan baru yang akan

berkembang, gambar 3 menunjukkan pendekatan potensial berdasarkan

pengetahuan yang sangat jarang. Meskipun skema ini tidak dapat digunakan untuk
praktek saat ini, keuntungan dari pertama membangun karakteristik yang paling
penting dari pasien dengan asma berat dan penggunaan terbatas biomarker
prediksi untuk respon pengobatan yang jelas. Banyak pekerjaan yang diperlukan
dalam hal endotyping lebih tepat dan relevan dari pasien, dan pengobatan yang
lebih bertarget diperlukan. Kemampuan untuk pasien endotype dengan asma berat
akan memungkinkan untuk cara yang lebih tepat dan rasional mendapatkan
pengobatan khusus ini untuk pasien individu; ini akan menjadi langkah pertama
menuju obat pribadi. Tantangan memberikan manfaat obat pribadi kepada pasien
tetap tinggi, tapi ini tetap satu-satunya cara bahwa obat yang tepat akan diberikan
kepada pasien yang tepat.