Faktor genetik sebagai Faktor

Penyebab Munculnya Penyakit

Tropis
Oleh:
Harianto Notopuro
Bagian I Biokimia F.K.UNAIR.

Congenital & Acquired Immunodeficiencies

Infeksi Penyakit Tropis
Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan
terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan.
Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun
penyakit serius sampai dgn kematian Penyakit
Immunedeficiency.
Dapat dibagi atas 2, yaitu:
1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency.
2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.

1. Congenital/Inherrited/Primary
Immunodeficiency
Merupakan cacat genetik meningkatkan kepekaan terhadap
infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2
pada masa usia yg lebih lanjut.

Faktor genetik Host Congenital/Inherrited

Immuno
deficiency kecendrungan infeksi penyakit Tropis
Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan
sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg
memerlu-kan pengobatan yg intensif.

2.Acquired/Secondary Immunodeficiency

Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host.

Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran
kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi,
infeksi pada sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.

Gambaran umum Penyakit Immunodefisiensi

1. Akibat utama immunodefisiensi meningkatnya kepekaan

terhadap infeksi.
Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam
gangguan sistim immun.
Defisiensi immunitas humoral kemudahan infeksi o.k bakteri
pyogenik.
Defisiensi immunitas celular kemudahan infeksi o.k virus,
mikroba intraselular.
Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular
kemudahan infeksi semua mikro-organisme.

2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker.

Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik virus, a.l
Epstein Barr virus (EBV) Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B
virus (HBV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV)
Cervix Ca.
Terutama o.k gangguan sel T fungsi surveilance terhadap virus
onkogenik.
Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T
menggangu pengendalian self-tolerance.

3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada

pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme
immunitas innate dan adaptive.
Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi
mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan,
misalnya fagositosis dan reaksi komplemen.
Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik,
memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas
humoral) dan sel T (immunitas selular).

Tabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel T

Klinis Defisiensi Sel B
Defisiensi Sel T
1.Diagnosis
Kadar serum Ig
Menurun
Normal/menurun
Reaksi DTH thd
Normal
Menurun
Ag umum.
2.Morfologi jar
Berkurang/tidak ada
Normal/berkurang
Limfoid
folikel/germinal (sel B)
parafolikel kortikal
(sel T)
3.Kepekaan thd
Bakteri pyogenik (otitis,
Pneumocystis
carinii,
Pneumonia,osteomyelitis
virus,mycobacteria,
enteric bact, parasit,virus
fungi.
DTH = Delayed Type Hypersensitivity.

1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi

Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th

1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai
anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B.
Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan
kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap
infeksi mikroba ekstraselular.
Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum
immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan
vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan
limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan.
Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan
berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi
mikroba intraselular

 Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi

Ab
Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada
sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn
rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin)
dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH)
terhadap antigen mikroba (mis Ag Candida).

Tabel 2: Inherrited Immunodefisiensi

Penyakit
Cara pewarisan
*Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR.
(SCID)
*Agammaglobulinemia
XR.
*Wiskott Aldrich Sindrom
XR.
*Chronic Granulomatous Disease
XR.
*Chediak Higashi sindrom
AR.
*Ataxia telangiectasia
AR.
*DiGeorge sindrom
mikrodelesi kromosom.
*Properdine defisiensi
XR.
*Cacat Opsonik
AD.

 Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering

dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat
sistim fagositosis (6%), dan sistim komplemen (4%)

Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan

(AD)
Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita
mempunyai 1 penderita orang tua(parent).
Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50%
pewarisan kelainan genetik.
Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama
mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau
perempuan).

1.1.Gangguan pematangan limfosit.

Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk

menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses
proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai
spesifisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen.
Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat
pada immunitas humoral dan selular SCID (Severe Combined
Immunodeficiency).
Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga
sering memerlukan Tx.

Kriteria untuk pewarisan Autosomal resesif

Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = .

Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus mempunyai
hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang
diketemukan di populasi.
Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi
penderita.

Kriteria pewarisan X-link resesif

Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p

perempuan.
Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak
perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan
mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%.
Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya,
tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya.
Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada
beberapa kasus ekspresi klinisnya dapat bervariasi.

Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD)

Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya

normal, tetapi semua anak perempuannya penderita.
Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko
mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal
dominan.
Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih
sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan
klinis lebih lebih ringan.

1.1.a.X-link Severe Combined Immunodeficiency

karena mutasi pada reseptor common chain.
Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi
pada gen penyandi reseptor common chain untuk interleukin IL2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15.
Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer)
pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang.
Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi
gangguan produksi Ab o.k kurangnya sel T helper.

1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin

deaminase)
Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari
mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA
berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin,
mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2deoksiadenosin,
sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP
yg toksik pada sel limfosit.
Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T.
Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida phosphorilase (PNP)
pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg
toksik terhadap sel T.
Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase
gen).

1.2.Gangguan pada pematangan sel B

( X-link Agammaglobulinemia)
Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn
rendah/tidak adanya gamma globulin.
Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B, yg
terlibat pada proses pematangan sel pre-B
Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig),
berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid,
tidak ada sel plasma dijaringan.
Pematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normal
Tx: pooled gamma globulin p.e (minggu/bulan),mengandung Ab
terhadap mikroba patogen umum (pasif immunitas).

1.3.Gangguan pada pematangan sel T

(DiGeorge sindrom)
Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2
hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid mengganggu
pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.
Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak
adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi
dapat berkurang pada kasus yg berat.
Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi.
Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan
membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi
jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T.
Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan
fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA
identik).

1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi limfosit.

1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype
deficiency
Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras
kulit putih. (AD/AR).
Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml),
normal/meningkat kadar IgG dan IgM.
Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B sel plasma yg
mensekresi IgA
Selective IgG subclass deficiency: IgG serum total = normal,
tetapi kadar 1 atau lebih subclas berkurang. Misalnya defisiensi
IgG3 pada orang dewasa dan IgG2 dan IgA pada anak-anak.

1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom

Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan

mengaktivasi sel B dan makrofage.
Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai
kompensasi terjadi peningkatan IgM.
Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap
infeksi mikroba intraselular, Pneumocystis carinii

1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T

Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta

associated protein of 70 kD).
Abnormal ratio CD4 dan CD8.
1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative.
*Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte
activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel
T.
*Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus
(EBV) Lymfoma sel B
*hypogammaglobulinemia.

1.6.Cacat ekspresi MHC class II

(Bare lymphocyte sindrom)

Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya

ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada
limfosit B, makrofage, sel dendrit.
O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II,
AR.
Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab
terhadap rangsangan protein Ag.
Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali
bila di Tx dgn transplantasi sumsum tulang.

1.7. Cacat ekspresi MHC class I

O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen

processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk
kebutuhan sintesis MHC class I.
Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8,
kerentanan terhadap infeksi bakteri.

1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn

penyakit keturunan yg lain.
1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom
*Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin
cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil
mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR.
*Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi
bakteri, rendahnya kadar Ab.
1.8.2. Ataxia Telangiectasia
*Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada
kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.
*Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular
(telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi,
kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan,
kecendrungan timbul keganasan.

1.9. Cacat pada immunitas innate

1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit

Chronic granulomatous
* Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR,
sisanya AR.
*O.k mutasi pada enzim fagositik oksidaseproduksi superokside
anion menurun kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit
menurun.
*Terapi dgn interferon gamma meningkatkan
transkripsi/translasi fagositik oksidase.

1.9.2. Cacat adhesi lekosit.

*AR
*o.k mutasi pada genCD18 ekspresi 2 integrin berkurang/ tidak
ada gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi &
kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T.
*kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan
gangguan pada penyembuhan luka.
1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom).
*AR
*Mutasi gen pada kromosom 1 gangguan fungsi lisosom
gangguan fagositik.
*Gangguan lisosom netrofil, makrofage kerentanan thd infeksi,
melanosit albinism, gangguan pada sel syaraf.

Terapi

Mengurangi resiko infeksi

Memperbaiki cacat immunitas dgn:
* Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat
bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia.
*Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir
semua penyakit immuno defisisensi.
*Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP.
*Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk
menggantikan fungsi gen yg cacat.

Infeksi Peny Tropis Host Evolusimutasi

genetik host yg preventif.
Infeksi Malaria (plasmodium) Sickle cell Anemia (HbS)
daerah endemis
Ovalositosis(SAO=Southeast
Asia Ovalositosis)
Talasemia
Def G6-PD
!
!
Proteksi terhdp infeksi Plasmodium
(tidak lengkap)

Sickle cell anemia (HbS)

Mutasi pada gen globin -kodon ke 6, pada kromosom 11.
Diwariskan secara AR.
Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada keadaan deoksigenasi dan menyebabkan vasooklusi nyeri sampai infarct
organ yg dirawat.
Dx: elektroforesis Hb Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip
mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)
Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.k
-Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit
M.

SAO=Southeast Asia Ovalositosis

Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3.

Diwariskan AR.
Terjadi bentuk eri oval, mikrositer ovalositosis hemolisis dini.
Klinis: anemia hemolitik ringan sedang, icterus ringan,
splenomegali.
Dx: Hapusan darah ovalositosis, analisis DNA genotipe.
Heterozigot/homozigot lebih resistant thd infeksi Plasmodium
o.k
-Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit
M

Talasemia alfa
Mutasi pada gen globin , pd kromosom 16.
Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%).
Jenis mutasi terutama makro-delesi gen globin.
-Terjadi delesi 1 gen Talasemia 2.
-Terjadi delesi 2 gen alasemia 1.
-Terjadi delesi 3 gen Penyakit Hb H.
-Terjadi delesi 4 gen ydrops fotalis-Hb Barts.
Klinis: hemolitik anemia ringan berat, hepatosplenomegali.
Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), elektroforesis
Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, analisis DNA.
Heterozigot trait lebih resistant thdp infeksi Plasmodium o.k:
-Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit.

Talasemia beta

Mutasi pada gen globin, pd kromosom 11.

Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%)
Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi beberapa nt.
Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E (heterozigot
ganda).
Klinis: anemia hemolitik ringan berat.
Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis DNA
untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi).
Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Plasmodium o.k:
-Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit.
Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala.
Transplantasi sumsum tulang.
Terapi gena.

Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase (G6PD).

Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X.
Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%).
Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis hemolitik bila
dipicu dgn bahan2 oksidan.
Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk genotipe.
Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp infeksi
Plasmodium o.k:
-Enz G6-PD penting dalam HMP shunt oksidatif stress pada
metabolisme parasit M.
Tx: Tidak ada yg spsifik, hanya perlu perhatian pada tx Malaria o.k
obat2 anti Malaria a.l Primaquin,chloroquin, quinine, antipiretik:
aspirin, parasetamol, pyramidon memicu hemolisis eri.

Mutan Cyp 450 asetil transferase

Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik

retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting
utk metab steroid).
Diwariskan AR.
Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami katabolisme
didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil
transferase di hati.
Mutant asetilator lambat bersihan isoniazide darah lambat
cendrung intoksikasi.
Mutant asetilator cepat bersihan isoniazide darah cepat
perlu dosis tx yg lebih tinggi untuk efek terapi yg optimal.

Lain-lain:

Infeksi Mycbact Leprae tipe Lepromatous sering pada ras

Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe
Tuberculoid.
Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot HLAB8, DR3.
HLA klas I : A, B, C . HLA klas II : DR, DQ, DP.

Kepustakaan:

Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular

immunology, 453-463.
Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical
Genetics,142-145,165-167.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The
Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: 33673453.
Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook Genetics
in Medicine, 66-81.

Pertanyaan

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih

mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ?
Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas
adaptive.
Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?.
Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan
terapinya.
Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?.
Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum ?.
Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah endemis
Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara
membedakannya?.
Sickle cell anemia, apa kelainan genotipenya?. Bagaimana
fenotipe klinisnya dikaitkan dgn infeksi Plasmodium?.

8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih

resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx
dgn anti malaria pada kelainan ini?.
9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.
10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat Isoniazid pada
penderita mutan Cyp450, apa yg perlu diperhatikan?.