Perbandingan Antara Pemberian

Terapi Antiretroviral Lebih Awal

dengan Lebih Lambat Pada
Orang Dewasa yang Terinfeksi
HIV dengan Tuberkulosis
Shinta Purbo Putrandwika
1320221124

LATAR BELAKANG
Tuberkulosis penyebab penting dari kematian pasien
yang terinfeksi human immunodeficiency virus (HIV).

Kurangnya data yang kuat pemilihan waktu untuk

inisiasi terapi atiretroviral (ART) sehubungan dengan
dimulainya terapi antituberkulosis

Perbandingan Antara Pemberian Terapi

Antiretroviral Lebih Awal dengan Lebih Lambat Pada
Orang Dewasa yang Terinfeksi HIV dengan
Tuberkulosis

METODE
Acak
orang dewasa yang belum
pernah terpajan obat
antiretroviral yang baru
didiagnosis tuberkulosis

jumlah sel T CD4+

200/mm3.

kelompok terapi lebih awal (2

kelompok terapi lebih lambat
minggu setelahstavudine,
memulai lamivudine,
(setelah 8 minggu)
terapi tuberkulosis)
dan efavirenz.

Hasil primer : kelangsungan hidup.

Hasil sekunder : jumlah sel T CD4+, viral load
dibawah deteksi ambang batas (2.4 log10 [250] kopi
per mililiter), efek samping dari obat, dan terjadinya
keadaan tuberkulosis-IRIS

HASIL

661 pasien diikuti

selama 25 bulan

Nilai tengah jumlah sel T CD4+ =

25/mm3,
nilai tengah kadar RNA HIV serum
(viral load) = 5.64 log10 kopi/ml.

Kelompok ART lebih

awal
59 kematian diantara
332 pasien (18%),

Kelompok ART lebih

lambat
90 kematian diantara
329 pasien (27%)

KESIMPULAN
Inisiasi ART 2 minggu
setelah memulai terapi
tuberkulosis secara
signifikan meningkatkan
kelangsungan hidup
diantara orang dewasa
yang terinfeksi HIV
dengan jumlah sel T CD4+
200/mm3 atau kurang.

Walau terapi
tuberkulosis efektif
pasien
imunosupresi berat
angka kematian
sangat tinggi.

Penyebab
utama kematian
pada orang
yang terinfeksi
human
immunodeficien
cy virus (HIV),

Waktu untuk
memulai pemberian
ART pada pasien
dengan tuberkulosis
masih tetap tidak
jelas

Tuberkulosi
s pada
Pasien
Terinfeksi
HIV

percobaan
Cambodian Early
versus Late
Introduction of
Antiretrovirals

Kekhawatiran
efek toksis
kombinasi obat,
meningkatkan
risiko (IRIS), dan
buruknya
kepatuhan
minum obat
Tidak ada
panduan
khusus, karena
kurangnya
penelitian
evidence-based

METODE

DESAIN PENELITIAN DAN

PENGAWASAN Pada orang
Pasien rawat inap
dan rawat jalan
direkrut antara 31
Metode
januari 2006 & 27
prospektif,
Mei 2009, dari 5
acak,
RS di Kamboja
secara acak
multisenter,
memulai ART baik
open-label
lebih awal (2
superiority
minggu [4 hari])
(tanpa plasebo) atau lebih lambat
(8 minggu 4
hari]).

dewasa yang
terinfeksi HIV
tanpa paparan
obat ARV
sebelumnya,
memiliki jumlah
sel T CD4+
200/mm3 &
didiagnosis TB
kasus baru, yang
ditegaskan
dengan sampel
klinis yang
menunjukkan
apusan positif
untuk apusan

INTERVENSI PENELITIAN
Terapi tuberkulosis terdiri dari regimen standar
harian isoniazid, rifampisin, ethambutol, dan
pyrazinamide selama 2 bulan, diikuti dengan
pemberian isoniazid dan rifampisin harian
selama 4 bulan berikutnya

Pasien dievaluasi oleh dokter setempat

pada minggu ke 2, 4, 8, 10, 14, 18, 22, 26,
34, 42, dan 50 setelah mulai terapi
antituberkulosis

Dievaluasi lagi pada minggu ke 58 dan 78, dan

setiap 6 bulan sesudahnya sampai akhir
pengumpulan data 50 minggu setelah pasien
terakhir terdaftar (13 Mei 2010).

HASIL AKHIR PENELITIAN

Hasil
akhir
primer

Hasil
akhir
sekunder

Kelangsungan hidup

jumlah sel T CD4+,

viral load dibawah deteksi
ambang batas (2.4 log10 [250]
kopi per mililiter),
efek samping dari obat, dan
terjadinya keadaan
tuberculosis-IRIS

Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien

PEMANTAUAN LABORATORIUM
HIV
Jumlah sel T CD4+ dan plasma viral load
RNA HIV (biosentrik) diukur pada minggu ke
8, 26, 50, dan 78 dan setiap 6 bulan.
Sebagian besar urutan dari reverse transcriptase,
protease atau keduanya untuk mendeteksi
resistensi mutasi pada semua pasien dengan viral
load yang terdeteksi pada minggu ke 50 dan
selanjutnya.

ANALISIS STATISTIK
Asumsi angka kematian
kelompok ART lebih awal
berkurang 10% (hazard ratio,
1.5), dua error rate tipe 15%,
power 80%, dan penggunaan
uji log-rank butuh 330
pasien pada masing-masing
kelompok terapi.

Perbandingan antara
karakteristik kelompok
uji T untuk variabel
kontinyu dan uji chisquare atau uji
Fishers exact untuk
variabel kategorik

Hasil primer
menggunakan
estimasi Kaplan-Meier
dan dibandingkan
antara kedua
kelompok dengan
menggunakan uji logrank

Hipotesis dua arah

dan uji digunakan
untuk seluruh
kesimpulan statistik.
P < 0.05 signifikan.

HASIL

Karakteristik
Pasien
332 pada kelompok ART lebih

awal
Total 661 pasien (236 perempuan)
329 pada kelompok ART lebih
lambat
Rata-rata usia 35 tahun,
rata-rata indeks massa tubuh 16.7,
rata-rata jumlah sel T CD4+ 25/mm3
rata-rata viral load 5.64 log10 kopi per mililiter,

Pemeriksaan BTA(+) dari traktus respiratorius (P=0.25)

278 dari 332 pasien (83,7%)
278 dari 329 pasien (84.5%)

Mycobacterium tuberculosis diidentifikasi melalui kultur

282 pasien (84,9%)
295 pasien (89,7%)

Mikobakterium nontuberkulosis diidentifikasi masingmasing 12 pasien (3,6%) dan 4 pasien (1,2%) dari kedua
kelompok.
Pola distribusi resistensi obat tuberkulosis didapatkan
serupa di kedua kelompok.

Gambar 1. Skrining, Pendaftaran, dan Follow-up.

Gambar 2. Estimasi Kelangsungan Hidup

Kaplan-Meier Menurut Kelompok Penelitian.

FOLLOW UP
Rata-rata periode follow-up adalah 25
bulan (rentang interkuartil, 14 sampai
36).

332
partisipan
pada
kelompok
ART lebih
awal

259 (78,0%) diikuti perkembangannya

sampai akhir penelitian,

329
partisipan
pada
kelompok
ART lebih
lambat

225 (68,4%) diikuti perkembangannya

sampai akhir penelitian

59 (17,8%) meninggal
6 (1,8%) withdrew
2 (0,6%) pindah ke fasilitas lain u/
follow up
6 (1,8%) hilang saat follow-up.

90 (27,4%) meninggal
6 (1,8%) withdrew
2 (0,6%) pindah ke fasilitas lain u/
follow up
6 (1,8%) hilang saat follow-up.

KELANGSUNGAN HIDUP
Pasien pada kelompok ART lebih awal
memiliki tingkat kelangsungan hidup
lebih tinggi secara signifikan jika
dibandingkan dengan kelompok ART
lebih lambat (P=0,004 dengan uji
log-rank) (Gambar 2).
8,28/100orang/tahun
(interval kepercayaan [CI]
Tingkat
kematian (P=0,002).
95%, 6,42 sampai 10,69) pada kelompok ART
lebih awal
13,77/100orang/tahun (interval kepercayaan
[CI]) 95%, 11,20 sampai 16,93) pada kelompok
ART lebih lambat

Pada analisis multivariat, hazard ratio kematian

pada kelompok ART lebih awal banding kelompok
ART lebih lambat 0,62 (interval kepercayaan
[CI] 95%, 0,44 sampai 0,86; P=0.006).

Bahkan jika pasien yang hilang saat follow-up

dianggap meninggal dunia, kelangsungan
hidup secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok ART lebih lambat (P=0,005).

Pada analisis multivariat, faktor-faktor inklusi penelitian selain

dimulainya ART lebih lambat yang secara independen
dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian adalah
usia 40 tahun
atau lebih

indeks masa
tubuh kurang
dari 16

skor Karnofsky
kurang dari 40

nilai aspartat
aminotransferase
1,25 kali lebih
tinggi dari batas
atas kisaran normal

penyakit
mikobakterial
nontuberkulosis

tuberkulosis
diseminata

obat
antituberkulosi
s resistensi
ganda (multidrug resistant

Tabel 2. Faktor-faktor yang Berhubungan

dengan Mortalitas

RESPON VIROLOGI DAN

REKONSTITUSI IMUN
Kelompok ART lebih awal : dimulai pada 319
dari 332 pasien (96%) dengan median 14 hari
setelah memulai terapi tuberkulosis (rentang
interkuartil, 14 sampai 15)
Kelompok ART lebih lambat : dimulai pada 300
dari 329 pasien (91%) dengan median 56 hari
(rentang interkuartil, 56-57).
Pada minggu ke 50, viral load tidak terdeteksi
pada 96,5% pasien, dengan tidak ada
perbedaan pada kedua kelompok penelitian
(P=0,82)

Median pada jumlah sel T CD4+

Kelompok ART lebih awal : 118/mm3
(rentang interkuartil, 67 sampai 191)
Kelompok ART lebih lambat :
112/mm3 (rentang interkuartil, 53
sampai 175) (P=0,22).
Pada seluruh rangkaian follow-up, tidak ada
perbedaan antara kedua kelompok pada
persentase pasien dengan viral-load tidak
terdeteksi (yang tetap konsisten diatas
95%) atau pada median jumlah sel T CD4+
(Gambar 3).

Gambar 3. Perubahan pada Jumlah Hitung Sel

T CD4+ dan Persentase Pasien dengan Viral
Load Tidak Terdeteksi Selama Follow-up

TUBERKULOSIS TERKAIT IRIS

(Immune Reconstitution
Inflammatory Syndrome)

Insidens tuberkulosis yang berkaitan dengan IRIS

dalam 50 minggu pertama saat follow-up:

3,76 kasus/100orang/bulan (CI 95%, 3,14 sampai 4,47)

pada kelompok ART lebih awal
1,53 kasus/100orang/bulan (CI 95%, 1,13 sampai 2,03)
pada kelompok ART lebih lambat.

Dengan demikian, risiko tuberkulosis terkait

IRIS secara signifikan meningkat di kelompok
ART lebih awal, dengan 110 kejadian, jika
dibandingkan dengan 45 kejadian pada kelompok
ART lebih lambat (hazard ratio, 2,51; CI 95%, 1,78

EFEK SAMPING
Insiden serius yang berkaitan dengan efek
samping obat : 2,93
kejadian/100orang/bulan (CI 95%, 2,58
sampai 3,32) pada kelompok ART lebih
awal (P=0,31).

43 % efek hepatotoksik (Tabel 3).

Toksisitas obat penyebab kematian
kedua, setelah tuberkulosis, terhitung 5
dari 12 kematian (termasuk 4 dan 6 karena
asidosis laktat) masing-masing di
kelompok ART lebih awal dan ART lebih
lambat.

Tabel 3. Distribusi Efek Samping Obat

KESIMPULAN

Uji coba CAMELIA

menunjukkan manfaat
kelangsungan hidup yang
signifikan ketika ART
mulai diberikan 2 minggu
setelah dimulainya terapi
tuberkulosis pada pasien
terinfeksi HIV dengan jumlah
sel T CD4+ 200/mm3 atau
kurang.