Abstrak

Tissue Factor (TF) adalah glikoprotein transmembran yang melokalisasi koagulasi faktor serin
protease VII/VIIa (FVII/VIIa) pada permukaan sel. Fungsi utama TF adalah untuk mengaktifkan
kaskade pembekuan. TF:FVIIa kompleks juga mengaktifkan sell dengan pembelahan reseptor
yang tergandeng G-protein yang disebut protase-activated receptor 2 (PAR2). TF ditunjukkan
dengan sel tumor dan berkontribusi pada beberapa proses patologi, seperti trombosis, mestasis,
pertumbuhan tumor, dan angiogenesis tumor. Contohnya, pelepasan sel tumor TF-positif
mikropartikel prokoagulan pada sirkulasi dan ini memungkinkan memicu tromboebolisme pada
pasien dengan kanker. TF pada sirkulasi sel tumor juga melapisi sel dengan fibrin yang
memerangkapnya kedalam mikrovakulatur dan memfasilitasi metastasi hematogen. Terlebih lagi,
aktifasi PAR2 yang begantung TF:fviia pada sel tumor meningkatkan pertumbuhan tumor
melewati mekanisme yang tidak bisa dijelaskan. Salah satu kemungkinan adalah signaling yang
bergantung pada PAR2 meningkatkan ekspresi protein proangiogenik. Beberapa penelitian lain
melaporkan bahwa sel endotel pada pembuluh darah tumor menunjukkan TF dan ini bisa
meningkatkan angiogenesis. Hasil ini menyarankan bahwa penghambatan TF bisa mengurangi
beberapa jalur atologi yang meningkatkan pertumbuhan tumor dan mestasis. Ini akan
menghadirkan pendekatan baru pada terapi anti kanker. Studi sebelumnya yang menggunakan
model tumor inhibitor TF.FVIIa kompleks pada tikus menunjukkan hasil yang memuaskan.
Namun, beberapa penelitian tambahan dibutuhkan untuk menentukan apakah strategi ini bisa
diwujudkan dalam pengobatan pasien penderita kanker.
Pendahuluan
Tissue factor (TD) adalah glikoprotien transmembran yang penting untuk hemostasis. TF
mengikat faktor koagulasi protase serin VII/VIIa (FVII/VIIa) untuk membentuk bimolekular
kompleks yang menjadi sebab utama koagulasi pada vivo. TF/FVIIa kompleks mengaktifkan FX
dan FIX dan menyebabkan pembuatan thrombin dan fibrin. Thrombin juga mengaktifkan keping
darah membelah protease-activated receptors (PARs). TF secara konstutif diekspresikan pada
tingkat tinggi pada adventia firoblast pada dinding pembuluh darah dan memfasilitasi aktifasi
cascade koagulasi yang cepat setelah kerusakan TF juga bisa termasuk dalam sel otot halus dan
sel endotel dinding pembuluh darah dalam kondisi patologi yang bervariasi, yang menghasilkan
kondisi protombotik. TF juga diekspresikan dalam sifat spesifik jaringan tingkat tinggi pada

variasi jaringan, seperti otak, hati, dan plasenta. Pola ini menunjukkan bahwa TF memberikan
perlindungan hemostatik tambahan pada organ vital. Untuk mendukung wacana ini, kedua
inhibisi TF pada tikus dengan TF tingkat normal dan tikus dengan TF level yang dikurangi
menunjukkan pendarahan pada jaringan tertenti, termasuk jantung dan otak.
TF yang sangat rendah ada pada darah individual yang sehat. Sirkulasi TF ini kebanyakan
terjadi dalam bentuk mikropartikel (MPs), yaitu submikron membran vesikel didapatkan dari
apoptotik dan/or sel aktif. Peran sirkulasi TF dalam individu sehat belum didefinisikan. Darah
juga mengandung bentuk larut TF, termasuk TF yang disambung secara alternatif. Namun,
ketiadaan domain transmembran sangat mengurangi aktivitas prokoagulan TF yang disambung
secara alternatif.
Banyak penelitian menunjukkan bahwa tingkat sirkulasi TF dalam bentuk MPs
meningkat dalam penyakit yang bervariasi, termasuk penyakit kardiovaskular, sepsis, diabetes,
dan kanker. MP TF ini mungkin berkontribusi pada peningkatan insiden trombosis yang diamati
pada penyakit ini. Satu penelitian menunjukkan bahwa TF-positif MPs terisolasi dari darah
perikardial pasien operasi jantung meningkatkan tromobisis vena pada tikus model.
Pada endotoxemia dan sepsis, ekspresi TF dengan sel dalam vaskulatur berujung pada koagulasi
desiminasi intravaskular. Monosit menjadi sumber utama intraveskular TF pada banyak penyakit,
seperti sepsis. Contohnya, bakteri lipopolusaccharide memicu terjadinya monosit TF dan
pelepasan TF-positif MPs dalam vitro dan vivo. Kami menemukan bahwa penurunan terjadinya
TF dalam sel hematopoetik mengurangi aktifnya koagulasi pada tikus model endotosemia. Tipe
sel yang lain, seperti sel endotel, bisa juga mengekspresikan TF dalam vitro. Terlebih, TF
pewarnaan sel endotel lah diperiksa dalam splenik mikrovaskular dan pada poin cabang dalam
aorta septic baboons. Namun, masih belum jelas apakah staining karena ekspresi TF oleh sel
endotel itu sendiri atau pengendapan leokosit yang didapat, TF-positif MPs. Kami telah
menemukan bahwa penghapusan yang selektif gen TF dalam sel endotel tidak mengurangi
terjadinya koagulasi dalam tikus endotoksemik(Pawlinski dan Mackman, data yang tidak
diterbitkan).

TF diekspresikan oleh semua tipe kanker. Yang terpenting, terjadinya koagulasi TFdependen telah diimplikasikan dalam tromobosis dan metasis terkait dengan kanker. Disamping
dari terjadinya prokoagulan, TF mempunya properti untuk memberi sinyal pada sel.
Pembentukan TF:FVIIa kompleks pada permukaan sel tumor berujung pada pertumbuhan tumor
dan angiogenesis tumor (Gambar 1). Ulasan ini akan mendiskusikan bagaimana ekspresi TF oleh
sel tumor bisa berkontribusi terhadap trombosis, metasis, pertumbuhan tumor, dan angiogenesis
tumor.
TF dan Thrombosis
Insiden trombosis meningkat secara signifikan pada pasien kanker dibandingkan dengan populasi
umum. Kanker dikaitkan dengan peningkatan hingga empat-kali lipat dalam resiko venous
tromboembolism (VTE) dan kemoterapi yang nantinya meningkatkan resiko antara 6-7fold
dibandingkan dengan yang ada pada populasi umum. Secara keseluruhan, terjadinya VTE pada
pasien kanker dikaitkan dengan meningkatnya morbiditas dan mortalitas. Epidemiologi kanker
trombosis yang berhubungan dengan kanker didiskusikan secara detail ditempat lain dalam
masalah ini.
Banyak laporan terkini yang menunjukkan peran untuk TF dalam perkembangan trombosis yang
berhubungan dengan kanker. Ekspresi TF telah dilaporkan pada beberapa kanker, seperti glioma,
kanker pankereas, sel yang tidak besar pada kanker paru-paru, kanker kolorektal, kanker sel
renal, kanker ovarian, kanker prostat, kanker hepatoseluler, dan kanker payudara. Tingkatan
terjadinya TF bervariasi pada tipe kanker yang berbeda dan, pada umumnya, meningkat
bersamaan dengan stadium kanker yang lebih tinggi. Menariknya, insiden trombosis pada pasien
dengan tumor menunjukkan tingkat TF yang lebih tinggi, seperti tumor otak dan pankreas, lebih
besar daripada tumor yang menunjukkan tingkat TF yang lebih rendah, seperti kanker payudara.
Contohnya, peningkatan terjadinya TF dalam biopsis pasien dengan kanker pankreas
menunjukkan keterkaitan dengan isiden VTE yang lebih tinggi. Sama dengan peningkatan
terjadinya TD pada resected kanker ovarian ditemukan untuk menjadi predictor resiko
independen pada VTE. Ada juga temuan eningkatan ekspresi TF pada resected sel squamous
carcinoma dan peningkatan level sirkulasi TF pada pasien dengan kanker paru-paru, meskipun
tidak ada data yang disediakan pada insiden VTE dalam penelitian ini.

Ada pendukung wacana yang peningkatan level sirkulasi TF berkontribusi pada kondisi
protombotik pada pasien dengan kanker. Sel tumor sendiri mungkin menjadi sumber penting dari
peningkatan level sirkulasi TF. Studi sebelumnya oleh Dvorak dkk, menunjukkan bahwa sel
kanker membran prokoagulan plasma (yang umumnya disebut MPs). Penulis mengajukan MPs
ini mungkin dengan terjadinya sistem koagulas terkait dengan tingkat keparahan. Banyak dari
penelitian lain yang sudah menunjukkan bahwa varietas sel tumor mengeluarkanTF-positif MPs.
TF-positif MPs yang berasal dari tumor bisa mendapatkan akses ke pembuluh darah melalui
jaringan yang bocor dalam vaskulatur tumor (gambar 1). Keberadaan tumor mungkin juga bisa
menghapus respon host yang berujung pada induksi ekspres TF dalam monosit dan mungkin sel
endotel, yang keduanya dikenal sebagai gudang MPs yang mengandung TF. Saat ini, kontribusi
hubungan sel tumor dan sel host sirkulasi TF-Positif MPs masih belum diketahui.
Pengobatan pasien dengan agenn kemoteraputik dan/atau radiasi bisa meningkatkan
ekspresi TF dan/atau lepasnya TF-Positif MPs, yang menghasilkan peningkatan pada level TF
yang bersirkulasi. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa pengobatan sel endotel dengan
kemoteraputik dan agen antiagiogenik meningkatkan aktifias TF tanpa meningkatkan ekspresi
TF. Yang lebih terkini, ditunjukkan bahwa deksorubisin dan epubisin meningkatkan aktifitas TF
dalam sel endotel dengan mengikutsertakan eksposur anionik. Namun, penelitian lain
melaporkan bahwa cisplatin memasukkan pelepasan MP prokoagulan dari sel endotel yang
kekurangan TF. Perbedaan ini sepertinya terjadi karena sel endotel kandang-kadang bisa
menekspresikan TF tingkat rendah tergantung pada kondisi budaya.
Tikus model tumor telah digunakan untuk mengukur tingkat TF yang bersirkulasi. Kami
menemukan bahwa tikus yang mengandung tumor kolorektal manusia mempunya antigen TF
tingkat manusia yang bisa dideteksi dalam sirkulasi. Kami menemukan keterkaitan antara ukuran
tumor dan level antigen TF manusia dalam plasma dengan level yang lebih tinggi ditemukan
pada tikus dengan tumor yang lebih besar. Selanjutnya, tumor yang mengekspresikan level TF
yang lebih tinggi melepaskan TF yang lebih terhadap sirkulasi dibangingkan dengan tumor yang
mengekspresikan level TF yang lebih rendah. Penelitian lain dengan tikus yang mempunyai
tumor pankereas menemukan hubungan positif antara level aktifitas TF plasma tumor yang
didapatkan dari manusia dan thrombin-antitrhrombin kompleks, sebuah tanda aktifasi koagulasi.
Jika digabung, hasil ini menemukan bahwa ada sumber signifikan TF yang bersirkulasi yang

mungkin menyebabkan kondisi hiperkoagulabel. Kami memang menemukan bahwa TF rendah

tikus yang mempunyai karsinoma paru-paru Lewis terlindungi atas toksik yang mengandung
siklopospamid, menunjukkan bahwa TF berkontribusi pada kematian tikus ini.
Penelitian terkini memfokuskan pada tf-positif MPs yang bersirkulasi dan perannya
dalam trombosis yang berkaitan dengan kanker pada manusia. Satu laporan menemukan
keterkaitan antara meningkatnya level Tfpositif MPs yang bersirkulasi dan insiden VTE pada
pasien dengan kanker pankreas dan kanker payudara yang parah. Level sirkulasi TF-Positif Mps
yang lebih tinggi juga berkaitan dengan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Pada
penelitian lain, jumlah Tfpositif MPs dua kali lebih tinggi pada pasien dengan kanker kolorektal
dibandingkan dengan dengan kelompok sehat. Terlebih lagi, level TF positif MPs
berkorelasi dengan level D-dimer, yang didapatkan dari degradasi fibrin dan meningkat dalam
pasien dengan VTE. Kami mengevluasi keterkaitan antara TF-positif MPs yang bersirkulasi dan
perkembangan VTF secara prospektif pada 11 pasien dengan kanker pankreas. Kami mendapati
bahwa dua pasien yang mempunyai level tertinggi antigen TF dan aktifitas MP TF pada sampel
plasma serial yang akhirnya mengabg embangkan VTE.
Kesimpulannya, ada data yang muncul dalam peningkatan TF yang bersirkulasi,
utamanya dalam bentuk TF-positif MPs, mungkin berkaitan dengan peningkatan resiko
trombosis pada pasien dengan kanker. Namun, belum ditentukan apakah level TF yang
bersirkulasi bisa digunakan sebagai biomarker dari resiko trombotik. Penelitian yang prospektif
dilakukan untuk menentukan apakah level MP TF prediktif VTE pada pasien dengan kanker.
Sebagai tambahan, kegunaan model kemungkinan proklinis untuk mengestimasi resiko VTE
pada kanker yang menggabungkan biomarker, seperti MP TF, sedang dalam proses.
TF dan Metasis Hemaogen
Mekanisme penting pada metasis tumor adalah melalui yang disebut-ruang intravaskular metasis
hematogen. Meskipun metasis hematogen seperti itu bisa terjadi secara langsung dalam bentuk
emboli tumor, ada kemungkinan bahwa komponen daro sistem pembekuan host berkontribusi
pada proses ini.
Beberaa penelitian menunjukkan bahwa sel tumor TF mempunyai peran penting dalam metasis
hematogen. Dalam tikus model etasis pulmonari, penundaan TF dengan agen yang bervariasi,

seperti anti-TF antibodi dan inhibitor jalur faktor jaringan, mengurangi metasis tumor. Tumor TF
bisa meningkatkan metasis dengan mengikutkan lapisan sel tumoor dengan fibrin yang akan
menjerat sel dalam mikrovaskulatur. Dengan dukungan mekanisme ini, metasis tumor berkurang
pada beberapa tikus, termasuk tikus yang kekurangan fibrinogen dan tikus yang kekurangan
PAR4, yang menghambat aktifasi keping darah dengan trombin. Beberapa kasus klinis juga
menunjukkan hubungan antara ekspresi TF dan metasis tumor pada pasien dengan kanker
kolorektal dan paru-paru. Pembentukan penyumbatan sekitar sel tumor pada sirkulasi juga
mencegah pembunuhan sel tumor oleh pembunuh sel alami. Pembentukan rombus dalam
mikrovaskular juga berkemungkinan mengaktifkan endotel dan menyebabkan terjadinya
kerekatan molekul yang memfasilitasi sel tumor ke ruanag ekstravaskular.
Kesimpulannya, terjadinya TF oleh sel tumor terlihat untuk menguatkan metasis tumor, mungkin
melalui aktifasi kedua koagulasi cascade dan keping darah. Dari sudutpandang klinis, observasi
ini menyediakan rasional untuk penggunaan agen antitrombotik sebagai adjuvan dalam
pengobatan pasien dengan kanker. Percobaan klinis dibutuhkan untuk melaksanaan

secara

prospektif dalam setting klinis.

TF dan Angiognesis Tumor
Terjadinya TF oleh sel tumor telah diimplikasi dalam peningkatan pertumbuhan dan
angiogenesis tumor. TF telah dilaporkan mampu mengekspresikan sel endotel dalam vaskulatur
tumor, meskipun observasi belum disebarluaskan. Akan ada pendapat yang muncul bahwa
peningkatan ekspresi TF ada sel endotel bisa menyababkan trombosis dan kematian tumor,
dibandingkan meningkatkan pertumbuhan tumor. Namun, ekspresi TF oleh sel endotel telah
laporkan memperkuat angiogenesis. Salah satu penelitian menunjukkan bahwa peningkatan
ekspresi TF dalam sel tumor dikaitkan dengan peningkatan ekspresi protein proangiogenik faktor
perkembangan endotel vaskular (VEGF) dan peningkatan ukuran tumor pada tikus. Pada tumor
manusia, tinggi level ekspresi TF dikaitkan dengan peningkatan ekspresi VEGF dan dengan
meningkatnya vaskularitas. Peran untuk TF dalam angiogenesis juga ditunjukkan dengan
penemuan bahwa penghapusan menyeluruh gen TF dalam tikus berakhir dengan vaskular
kantung kuning telur dann kematian pada hari embrionik 9.5. penelitian berikutnya menunjukkan
bahwa perkembangan vakular kantung kuning telur dibutuhkan genrasi TF-dependen thrombin
dan aktifasi PAR1 pada sel endoteial. Namun, patut dicatat bahwa proses selular yang terlibat

pada perkembangan vaskulatur kantung kuning telur dan angiogenesis tumor bisa sangat
berbeda. Penelitian terkini menyelidiki kontribusi TF yang didapat dari host terhadap
neovaskularisasi tumor dalam B16F1 melanoma dan sel Lewis lung carcinoma. Perkembangan
kedua tumor tidak terpengaruh dengan mengurangi ekspresi TF dalam host, tapi tumor B16F1
dalam tikus berTF rendah memiliki pembuluh darah yang lebih kecil dibandingkan dengan tumor
pada tikus kendali.
TF dan Perkembangan Tumor
Karya terdahulu tentang ekspresi TF dalam tumor berkorelasi dan tidak memberikan bukti secara
langsung jika TF secara aktif berkontribusi terhadap perkembangan tumor. Namun baru baru ini
sebuah penelitian menunjukkan peran langsung TF dalam perkembangan tumor. Menariknya,
pengurangan selektif pada ekspresi TF dalam sel kanker kolorektal menggunakan pengganggu
RNA kecil mengurangi pertumbuhan tumor pada tikus. Namun, ternyata pengurangan ekspresi
TF tidak mempengaruhi pertumbuhan sel tumor dalam vitro, menunjukkan bahwa peningkatan
TF yang dimediasi pada pertumbuhan tumor membutuhkan faktor dalam vivo yang tidak ada
ketika sel perkembang dalam vitro. Kandidat yang memungkinkan adalah FVIIa, yang bisa
membentuk TF:FVIIa kompleks pada permukaan sel tumor pada vivo yang berujung pada
pengaktifan signaling yang bergantung bada PAR2. Pembuatan dan aktifasi Thrombin yang
bergantung pada TF pada PAR1 dalam sel tumor juga meningkatkan perkembangan tumor.
Penurunan pada TF:FVIIa kompleks baik dengan inhibitor jalan jaringan atau dengan protein
nematode antikoagulan yang bernama NAPc2 menurunkan pertumbuhan B16 melanomas pada
tikus. Penelitian lain menunjukkan bahwa antibody penutup TF mengurangi vaskularisasi,
ekspresi VEGF, dan pertumbuhan carcinomas manusia pada tikus yang mengalami penurunan
imun. Disuguhkan bahwa penurunan pertumbuhan tumor bisa diusahakan dengan mekanisme
dipenden TF yang nonhemostatik, karena penurunan pada koagulation serine protease FXa
terbukti tidak efektif. Untuk mendukung hal tersebut, penurunan selektif sinyal TF:FVIIa
menggunakan antibody monoclonal yang bernama 10H10 mengurangi pertumbuhan tumor
payudara pada tikus. 10H10 tidak menurunkan aktivitas proakuagulan TF. Pada akhirnya tikus
memiliki kekurangan PR2, namun tidak PR1, menunjukkan penurunan pertumbuhan tumore
pada model tumor mammae spontan. Disamping penelitian tersebut, mekanisme tepat dimana
jalan TF:FVIIa-PAR2 meningkatkan pertumbuhan tumor masih perlu dijelaskan. Aktivasi dari

jalan tersebut kemungkinan meningkatkan pertumbuhan tumor dengan mendorong ketahanan sel
tumor secara langsung dan/ atau meningkatkan ekspresi protein proangiogenic, seperti VEGF
dan interleukin 8.
STRATEGI TF DAN ANTI TUMOR
Dua strategi anti-tumor berbeda yang meliputi TF telah dikembangkan. Yang pertama
memiliki target pada versi TF yang telah dimodifikasi adalah pada tumor vascular dimana ini
menyebabkan thrombosis lokal. Trombogen merupakan protein chimeric yang terdiri dari daerah
target dan daerah prokoagulan. Bagian yang menjadi target chimera secara selektif mengenal
tumor vascular dan melokalisasi trombogen ke tumor. Sebuah contoh dari peptide target adalah
GNGRAHA, yang mentargetkan aminopeptidase N dan v3 dalam pada tumor vascular. Area
prokoagulan mendorong thrombosis di dalam tumor vascular dan kehancuran tumor. Bentuk
pemotongan dari TF (tTF) memiliki kekurangan area transmembrane yang sering digunakan
sebagai area prokoagulan. tTF memiliki aktivitas proagulan terbatas pada sirkulas karena tidak
dapat melokalisasi FVIIa pada permukaan sel. Namun, ini dapat mnyebabkan thrombosis ketika
menjadi terlokalisasi pda permukaan tumore melalui area yang menjadi target. Sebuah
pendekatan pada strategi ini menambahkan trombgen pada pasien kanker dengan peningkatan
tingkat sirkulasi TF yang kemungkinan meningkatkan resiko thrombosis.
Terapi yang kedua menggunakan TF itu sendiri sebagai target terapi antitumor. Beberapa dari
studi berikutnya menggunakan molekul immunoconjugate yang terbentuk dari area target tumor
terkonjugasi pada area pengaruh FVII dari immunoglobulin G1 manusia. Pada kasus ini, FVII
digunakan untuk menuju sel positif TF di dalam tumor, seperti sel tumor itu sendiri dan
kemungkinan sel endhothelial di dalam tumor vascular. Strategi ini kemudian dibentuk untuk
membunuh sel apapun yang mengekspresikan TF. Injeksi immunoconjugate langsung pada
tumor merupakan jalan yang lebih disukai untuk memaksimalkan pembunuhan tumor dan
meminimalisir pembunuhan sel TF positif yang meghindarkan pendarahan. Namun, hal yang
masih menjadi perhatian dari strategi ini adalah pendarahan tersebut, yang bisa terjadi jika
immunoconjugate keluar dari tumor dan masuk ke dalam aliran darah.
Dengan diberikannya inhibitor dari TR:FVII kompleks dengan antibody anti-TF atau NAPc2
penurun pertumbuhan tumor pada model tikus, pendekatan berpotensial lain adalah dengan
menggunakan antibody anti TF atau inhibitor molekul kecil dari FVIIa untuk mencegah

prokuagulan dan aktivitas yang tersambung pada TF:FVIIa kompleks. Sebagai tambahan, seperti
yang dijelaskan di atas, inhibitor yang dipilih dari TF-dependent menunjukkan kemampuan
untuk mengurangi pertumbuhan tumor tanpa menyebabkan pendarahan. Pencegahan PAR2 dapat
memberikan hasil pada penurunan perkembangan tumor. Namun, strategi yang secara selektif
akan menutupi jalan TF:FVIIa-PAR2 mungkin tidak akan seefektif penutupan dan aktivitas
proakuagulan dari TF karena mereka tidak akan memberikan pengaruh pada thrombosis dan
metastasis. Sebagai kesimpulan, strategi antitumor yang melibatkan TF cukup menjanjikan dan
perlu dievaluasi lebih lanjut dalam setting klinis.
KESIMPULAN
Terdapat bukti yang kuat bahwa TF memiliki peran dalam banyak aspek biologis kanker
termasuk thrombosis, metastasis, pertumbuhan tumor, dan angiogenesis tumor. Penggunaan level
sirkulasi TF sebagai biomarker dari resiko trombrosis sedang dievaluasi dan bisa mengarah pada
identifikasi bagian dari pasien yang berada dalam resiko tinggi thrombosis. Di masa yang akan
datang, pasien ini dapat diobati dengan heparin kandungan heparin rendah atau anti-FXa oral dan
antitrombin antikoagulan. Akhirnya, penundaan dari TF:VIIa dapat kompleks menjanjikan
pendekatan untuk mengurangi thrombosis dan pertumbuhan tumor.