BIOFARMASETIKA I

Definisi
Mekanisme Transport
Faktor-faktor yg Berpengaruh

DEFINISI
Sifat Fisiko
kimia obat dan
bentuk sediaan

Faktor Lain : Fisiologis,

Patologis,Lingkungan

Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan

obat aktif sampai ke sistemik
Respon : Terapi, Toksik

PARAMETER
BIOAVAILABILITAS
MTC

CpMAKS

MEC

tMAKS

Jumlah : Cpmaks, AUC

Kecepatan : tmaks, Cpmaks

Pentingnya
Bioavailabilitas
Zat Aktif A
X mg

Kapsul
Tablet
Suspensi

Bioavailabilitas
Bisa berbeda

Tablet Pabrik A
Tablet Pabrik B
Tablet Pabrik A batch I
Tablet Pabrik A batch II

Mekanisme Transport

Difusi Pasif
Transport Aktif
Difusi Fasilitatif
Transport Konvektif
Pinositosis
Pasangan Ion

Mekanisme Transport
Sudut
Pandang

Difusi
Pasif

Driving Force
Fungsi
membran

Gradien C Energi
Penghalan Penyedia E
g
dan Carier

Senyawa
target
Kejenuhan
Gangguan
senyawa
mirip
Keracunan

Lipofil
Tidak bisa
Tidak bisa
Tidak bisa
Semua

Transport
Aktif

Hidrofil,
mirip
nutrien
Bisa
bisa
bisa
Spesifik

Difusi
Fasilitatif
Gradien C
Penyedia
Carier
Hidrofil
Bisa
bisa
Bisa
Spesifik

Persamaan

Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb
DAP
---- = -------- (Cg Cb)
dt
Xm

Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

dC
V mC
--- = - ---------dt
k m+ C

Tahapan Absorbsi
1.

2.

Dissolusi: Obat melarut dalam

cairan GI
Permeasi: Obat melarut dalam
membran GI masuk ke darah
Salah satu atau keduanya bisa
menjadi rate limiting step.

Dissolusi
Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)
dQ
D S (Cs CGI)
---- = ---QS-1
dt
h
dQ
D S Cs
---- = ---dt
h

Dh-1CS

dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi
Intrinsik

Permeasi/Absorbsi

Difusi Pasif (Hukum Fick I)

dQb
DAP
---- = -------- (Cg Cb)
dt
Xm

Q
= JT

dQb
DAP
---- = -------- (Cg)
dt
Xm
dQ = DAP Xm-1 Cgdt

B = Fluks Total

Factors affecting on Oral

Absorbstion

Sifat Fisiko kimia Obat

Formulasi bentuk sediaan
Fisiologis/patologis saluran cerna
Lingkungan saluran cerna

Sifat fisikokimia Obat

Koefisien Partisi

% Abs

Koef. Partisi Semu

berpengaruh pada :
-Kecepatan Disolusi
-Kecepatan permeasi

Log Popt

Koef Partisi naik abs naik sampai

maksimal lalu turun

kefisien partisi
Obat
Barbital
Aprobarbital
Fenobarbital
Butatal

Koef Partisi Absorbsi

0,7
12
4,9
17
20
10,5
23

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi

penyusunannya membentuk molekul
P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi
dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin,
fenazetin

Sifat Fisika Kimia

Konstanta disosiasi (pKa)

bersama dengan pH medium
menentukan fraksi obat dalam bentuk
molekul (persamaan Hendersonhasselbalch)
pH = pKa+log fi log fu, untuk asam
pH = pKa+log fu log fi, untuk basa

Konstanta disosiasi (pKa)

pH partision hypothesis:
1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam
dua kompartemen setelah proses transport
selesai:
ex: berapakah perbandingan konsentrasi
asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport
dari kompartemen A (pH 7,3) ke
kompartemen B (pH 6,4) setelah transport
selesai
2.Obat asam mudah ditransport dari medium
dengan pH rendah, dan sebaliknya.
Kalo obat bersifat amfoter?

Konstanta disosiasi (pKa)

Absorbsi asam lemah dalam lambung dan
dalam usus:
pH lambung lebih kecil dibanding
usus, tapi absorbsi lebih cepat
dilambung!?
% Absorbsi
Obat
pKa
pH 3
pH 4
pH 5
Asam
3,0
64
35
30
salisilat
aspirin 3,5
41
27
Asam
3,2
62
36
35
benzoa

pH

pH 6
10

Sifat fisika kimia

Ukuran molekul dan bentuk molekul

berpengaruh pada kecepatan disolusi
maupun permeasi
RT
D = ------6 rN

Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex

urea, metanol, formamid

Sifat fisika kimia

Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran
cerna: absorbsi vs degradasi
apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k
Dapat untuk prediksi abs maksimal

k
P2
-- = --Ka P1

jika k
-- = 2
Ka

maka, P1 = 0,5 P2
P1=0,333(P1+P2)
Abs maks = 30 %

Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam

pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?

FAKTOR FORMULASI
BENTUK SEDIAAN

Bentuk sediaan: padat, cair

Ukuran partikel serbuk
Luas permukaan spesifik dg penurunan
ukuran partikel
ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron)
absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177
mikron)
contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin

Faktor formulasi bentuk

sediaan

Efek pH
Mencampur obat yang bersifat asam
lemah dengan bahan yang basa
Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch

Bentuk garam
mengganti H+ pada obat asam dengan
kation lain (counter ion), semakin kecil
conterion disolusi semakin baik

Faktor formulasi bentuk

sediaan
Penggunaan surfaktan dalam
formulasi
kadar kecil dibawah CMC akan
memberikan efek pembasahan, jika
surfaktan membentuk misal akan
terjadi incorporasi
ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na
lauril sulfat
Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

Faktor formulasi bentuk

sediaan

Polimorfisme dan amorfisme

Kloramphenikol palmitat:
kristal A
kristal BAbsorbsi lebih baik
Novobiosin:
Kristalin
AmorfAbsorbsi lebih baik

Faktor formulasi bentuk

sediaan

Penggunaan solvat/hidrat yang

berbeda
Eritromisin

%
larut
80

dihidrat
Eritromisin
monohidrat
Eritromisin
anhidrat
20

Waktu
(menit)

Faktor formulasi bentuk

sediaan
Kompleksasi
Obat+kompleksan

Obt-kompleksan
membra
n

Obat (plasma)
Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan
menurunan kelarutan (susteain release)
dengan senyawa mudah larut dg ikatan
reversibel kelarutan meningkat
ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll

kompleksai
Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:
- Kelarutan zat pengompleks
- Kekuatan ikatan antara obat dan zat
pengompleks (ditunjukkan dengan
harga konstanta kesetimbangan
terbentuknya kompleks dapat
dianalisis dengan: spektra IR, difraksi
sinar X

Faktor formulasi bentuk

sediaan
Pembentukan dispersi padat
- melting methode
- solven methode
- combination
kemungkinan yang bisa terjadi:
- pembentukan kompleks
- terbentuk larutan padat
- terbentuk dispersi padat
- terbentuk polimorf yang berbeda
- terbentuk amorf
Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP

Faktor formulasi bentuk

sediaan

Pembentukan prodrug
- menambah kelarutan dalam air:
pembentukan ester fosfat/suksinat
dari prednisolon/deksametason
- menambah kelarutan dalsm lipid:
N-asiloksialkil alupurinol

Faktor formulasi bentuk

sediaan
Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur,
lubrikan, pengikat, SR agent
penggunaan lubrikan hidrofobik
menurtunkan kecepatan dissolusi
asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi
turun secara signifikan
Penghancur pengaruhnya kecil jika zat
bersifat sangat hidrofobik.

Pengaruh Faktor Fisiologi

hati

Reabsorbsi empedu
dari ileum

Sekresi empedu ke
duodenum,
Sekresi pankreas:enzim,
air, bicarbonat

LAMBUNG

Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung)

Sebagai penampung
Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil,
mudah mengembang menjadi + 1 liter
Bagian Antrum
Gerakan mengaduk
Pompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa,

sub mukosa, muscularis mukosa, serosa
Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l
getah lambung/hari), proliferasi cepat
(pembaharuan 1-3 hari
pH : 1 3,5 (dengan siklus diurnal)

USUS KECIL

Permukaan ditutupi oleh vili (10 40

vili/mm2, dengan panjang 0,5 1,5 mm)
Setiap vili mengandung mikrofili (600
mikrovili/vili)
Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas
mukus (musin: kompleks glikoprotein)
Akibat sekresi pankreas maka pH naik
menjadi 5,7 7,7. Fungsi sekresi pankreas:
melindungi epitel, mencegah inaktivasi
enzim pankreas, mencegah pengendapan
asam-garam empedu

Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.
1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net
of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels
of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.

USUS BESAR

Bagian proksimal (cecum, ascending

colon, sebagian transverse colom):
mengabsorbsi air dan elektrolit
Bagian distal (sebagian transverse colon,
descending colon, rectum, dan anal):
menyimpan feses, mendorong feses
Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air
diserap sehingga menjadi masa padat
(feses)
pH: 7- 8

STRUKTUR MEMBRAN
1.
2.
3.
4.

Model
Model
Model
Model

lipid bilayer
membran globuler
kristal cair
mozaik cair

In the
next page

Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)

Fluid mosaic models of Singer and Nicolson

Integral and peripheral protein

Physiological Factors Governing

Drug Absorbtion
1.
2.
3.
4.

Componen and properties of GI fluid

Gastric Emptying
Intestinal transit
Blood flow
depend on psicological and hormonal
condision, sex, age, food

5. Thickness and fluidity of membrane

1. komponen dan sifat GI Fluid

a)

b)

pH: kecepatan disolusi, ratio ion molekul

(koef partisi), stabilitas obat
Garam empedu
Garam empedu mengandung surfaktan
(garam dari asam glikokolat dan asam
taurokolat), membantu pembasahan obat
lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah
makan
kompleks neomisin dan kanamisin dengan
garam empedu akan mengendap sehingga
tidak bisa diabsorbsi

Sifat dan komponen GI Fluid (cont)

c)

Enzim pankreas menghidrolisis

klorampenikol palmitas
pankreatin dan tripsin dapat
mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus:

ditentukan oleh makanan dan mukus,
mukus sangat kental mengganggu proses
disolusi berpengaruh terhadap kecepatan
disolusi, kecepatan pengosongan
lambung, dan transit intestinal

2. Pengosongan Lambung
Dinyatakan dengan: waktu pengosongan
lambung, kecepatan pengosongan
lambung, dan t1/2 pengosongan lambung
Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung,
suhu masa, energi yang tersimpan dalam
masa lambung, dan faktor psikis
Beberapa obat berpengaruh
(metoklopramid)
Berpengaruh pada: stabilitas obat,
kecepatan obat sampai ke usus dengan A
yang besar, disolusi obat (pH)

3. Transit intestinal
Dipengaruhi oleh makanan,
viskositas masa, motilitas usus
Menentukan lama obat berkontak
dengan membran yang luas
Beberapa obat berpengaruh pada
motilitas usus (parasimpatolitikum:
beladon, papaverin, dll)

4. Kecepatan aliran darah

Pada proses transport aktif menentukan

penyediaan energi dan oksigen
Pada proses difusi pasif menentukan
gradien kadar terutama untuk obat
yang permeabilitasnya tinggi
Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt
obat yang bekerja pada sistem
kardiovaskuler

Why does and

membrane
have fluidity?
5. Thiknes
fluidity
of membrane

Fluidity depends on lipid composition:

Saturated fatty acids
All C-C bonds are single bonds
Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails
Make membrane less fliuid
Solid at room temperature
"Bad Fats" that clog arteries (animal fats)
Unsaturated fatty acids
Some C=C bond (double bonds)
Bent chain keeping tails apart
Make membrane more fliuid
Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends
Liquid at room temperature
"Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)
Cholesterol
Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement
Hinders solidification at low (room) temperatures

Complicating Factors Governing

Drug Absorbstion

Drug Drug interaction

Drug food interction
Metabolism in GI tract
Disease state
Age

Beberapa obat berpengaruh pada kondisi

fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi
obat yang lain berubah
Beberapa obat langsung membentuk
kompleks dengan obat utama
Makanan berpengaruh terhadap kondisi
fisiologis saluran cerna
Beberapa makanan dapat membentuk
kompleks dengan obat
L-Dopa terdegradasi oleh
enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung
Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol
dehidrogenase di mukosa lambung

Digoksin termetabolisme oleh flora normal

usus, obat penekan flora normal usus
(antibiotik spektrum luas) meningkatkan
absorbsi digoksin
Diare dapat menurunkan transit intestinal,
sebaliknya konstipasi
Hipersekresi asam lambung menurunkan
pH lambung, sebaliknya aklorhidria.
Neonata 2 th, sekresi HCl belum
sempurna (sedikit)
Pada anak anak mukosa belum terbentuk
sempurna (A), juga aliran darah

Biopharmaceutics
Classification System

Drug Classification Based

on BCS

Class
Class
Class
Class

I : High solubility, high permeability

II :Low solubility, high permeability
III : High solubility, low permeability
IV : Low solubility, low permeability

Class Boundaries: First sugestion

Highly soluble: the highest dosis is soluble in <250 ml of water
over a pH range of 1 to 7.5
Highly permeable: >90% dose absorbed in humans
Rapidly dissolving: >85% of labeled amount of drug substance
dissolves within 30 minutes

The Datas needed to determine the class

of a drug

1.

Solubility and highest dose

Consentration

Time needed an
equilibrium condition

time

2. F oral = AUC oral/AUC iv in the same

Ex:
The solubility of paracetamol is 1,4%.
IV injection of paracetamol gives
AUC of 5768 hr mg/L, while the oral
delivery gies AUC of 5003 hr mg/L.
Determine the Class of Paracetamol
based on BCS

Second sugestion

The Datas needed:

Solubility
Determine as
mentioned above

Permeability
(Detected via in
situ absorbtion
study)
Papp =
Q/A ln (Co/C1)

Ex
In Situ Absorbtion study of paracetamol:
Leng of intestin : 11,4 cm
Diameter of intestine : 0,32 cm
Debet of mucosal solution : 0,1 ml/min
Initial Concentartion : 200 mg/L
Output Concentration in steady state condition : 120
mg/L
Determine the Class of Paracetamol based on BCS

In Vitro In Vivo Corelation

(IVIVC)

a predictive mathematical model describing

the relationship between an in-vitro property
of a dosage form and an in-vivo response
to enable the dissolution test to serve as a
surrogate for in vivo bioavailability studies
reduce the number of bioequivalence studies
required for approval as well as during scaleup and post-approval changes

Datas for IVIVC

Generally:
in-vitro property : rate or extent
of drug dissolution or release
in-vivo response : plasma drug
concentration or amount of drug
absorbed.

Drug product which shows

good IVIVC

IVIVC is usually developed when drug

dissolution is a rate-limiting step for the
in vivo absorption.
The complete penetration of a
highly permeable drug occurs in a short
time.
Thus, the only factor governing drug
absorption is drug release and/or
dissolution from the dosage form.

Level of IVIVC

Level A : General (our focus)

Level B : the mean in vitro dissolution
time (MDTvitro) vs mean in vivo
residence time (MRT)
Level C : one dissolution time point
(t50%, t90%, etc.) is compared to one
mean pharmacokinetic parameter such
as AUC, tmax or Cmax
Level D : not considered useful

Example Calculation
Hasil Percobaan in vitro dan in vivo