Oral Acyclovir Supresi dan perkembangan saraf

setelah Herpes neonatus

ABSTRAK
Latar Belakang
Buruknya hasil perkembangan saraf dan kekambuhan lesi kulit tetap sangat sering diantara
penderita yang selamat dari Herpes Simplex Virus (HPV) pada penyakit neonatal.
Metode
Hasil dari herpes simplex virus neonatal (HSV) penyakit tergantung pada luasnya penyakit.
Sekitar 30% dari bayi dengan penyakit disebarluaskan mati, tetapi hanya 20% dari korban
memiliki gejala sisa neurologis.
Sebaliknya, hanya 6% dari bayi dengan sistem saraf pusat (SSP) mati penyakit, namun
sekitar 70% memiliki gangguan neurologis permanen. Kulit, mata, dan mulut penyakit tidak
terkait dengan kematian, dan penurunan neurologis jarang dengan manifestasi herpes
neonatal.
HSV menetapkan latency dalam ganglia sensoris, dengan reaktivasi periodik dan kambuhnya
penyakit lokal. Apakah virus subklinis aktif kembali di otak setelah neonatal HSV penyakit
ini tidak diketahui. Jika reaktivasi di otak tidak terjadi, itu bisa berkontribusi pada gejala sisa
neurologis serius yang berhubungan dengan penyakit HSV neonatal dengan keterlibatan SSP,
seperti yang telah disarankan.
Terapi penekanan antivirus mencegah kambuhnya penyakit lokal pada orang dengan infeksi
HSV genital atau orolabial. Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi (NIAID) Study
Group Collaborative antivirus (CASG) dilakukan paralel, identik, fase 3, studi plaseboterkontrol terapi penekan asiklovir lisan setelah penyakit HSV neonatal untuk menentukan
efikasi dan keamanan jangka panjang antivirus administrasi selama masa bayi.
Metode
Studi Desain dan Pengawasan
Dari Agustus 1997 sampai April 2008, kami terdaftar bayi dengan penyakit HSV dalam dua
percobaan: bayi dengan keterlibatan SSP (bertingkat sesuai dengan penyakit SSP sendiri atau
penyakit disebarluaskan dengan keterlibatan SSP) yang terdaftar dalam sidang 103 CASG,
dan bayi dengan kulit, mata, dan penyakit mulut hanya yang terdaftar dalam sidang 104
CASG. Para dewan peninjau kelembagaan di masing-masing instansi yang berpartisipasi

menyetujui studi. Protokol, termasuk rencana analisis statistik, tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org. Semua penulis untuk menjamin kelengkapan dan keakuratan data
yang disampaikan, serta kesetiaan dari studi ke protokol. NIAID mengadakan data dan
keamanan Dewan Pengawas, yang mengawasi penelitian. Plasebo asiklovir dan pencocokan
Oral dipasok oleh GlaxoSmithKline, Alpharma USPD, dan Pharm Ops. Tak satu pun dari
perusahaan-perusahaan ini punya peran dalam desain atau pelaksanaan persidangan,
pengumpulan atau analisis data, penyusunan naskah, atau keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi. Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua atau wali dari
setiap subyek penelitian sebelum kegiatan belajar berlangsung.
Studi Populasi
Kriteria inklusi untuk kedua studi adalah HSV infeksi, seperti ditegaskan oleh budaya atau,
dalam kasus bayi dalam studi 103 CASG yang tidak memiliki lesi kulit, deteksi DNA HSV di
cairan cerebrospinal oleh polymerase-chain reaction-(PCR) assay;
Penyakit onset dalam 28 hari pertama usia, dan berat tubuh minimal 800 g pada saat
pendaftaran. Bayi dalam studi 103 CASG harus memiliki dokumentasi yang abnormal
serebrospinal indeks cairan atau temuan abnormal pada neuroimaging studi atau
electroencephalograms atau harus memiliki cairan serebrospinal yang positif untuk HSV
DNA, seperti yang terdeteksi oleh PCR, sedangkan subyek dalam studi 104 CASG memiliki
hasil yang normal. Agar bayi dalam studi 103 CASG untuk memenuhi syarat untuk menjalani
pengacakan setelah rejimen awal asiklovir parenteral, mereka harus memiliki cairan
serebrospinal yang negatif untuk HSV DNA, seperti yang terdeteksi oleh PCR, setelah
menyelesaikan rejimen itu.
Titik akhir utama dari kedua studi adalah status perkembangan saraf pada usia 12 bulan, yang
dinilai dengan menggunakan Scales Bayley Pengembangan Bayi, edisi kedua. Titik akhir
sekunder adalah dua atau lebih sedikit rekurensi lesi kulit selama 12 bulan pertama deteksi
dengan alat tes PCR ageand HSV DNA dalam cairan serebrospinal selama atau setelah
penekan terapi. Titik akhir tersier adalah efek racun dari kelas 2 atau lebih tinggi,
sebagaimana dinilai dengan menggunakan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) Keracunan
Skala Grading.
Semua bayi menyelesaikan kursus 14-hari (dalam kasus bayi dengan kulit, mata, dan
penyakit mulut) atau kursus 21-hari (dalam kasus bayi dengan keterlibatan SSP) dari
asiklovir parenteral, seperti standar care. Bayi dalam kedua studi tersebut kemudian secara

acak, dengan rasio 1:1, untuk asiklovir oral atau plasebo, dengan cara double-blind. Obat
studi diberikan dengan dosis 300 mg per meter persegi luas permukaan tubuh, diberikan
tiga kali sehari selama 6 months.15 Per protokol, setelah bayi memiliki kekambuhan kulit
kedua (yaitu, melebihi titik akhir sekunder), secara acak ditugaskan lisan asiklovir atau
plasebo dihentikan, dan penekanan asiklovir open-label oral diperbolehkan.
Klinis dan Keselamatan Penilaian
Penilaian dilakukan pada 2 minggu dan 4 minggu setelah pemberian pertama dari obat studi
dan kemudian bulanan selama periode 6 bulan di mana bayi mendapat pengobatan penekan
dengan obat studi atau obat openlabel. Para bayi kemudian terlihat pada usia 1 tahun untuk
penilaian titik akhir. Para dokter anak perkembangan saraf dan psikolog melakukan Scales
Bayley pengujian Bayi Pengembangan tidak menyadari tugas pengobatan. Laboratorium
pengujian untuk menilai keamanan dilakukan pada setiap kunjungan selama periode di mana
bayi menerima pengobatan penekan.
Analisis statistik
Karakteristik klinis dan demografi baseline dan hasil penilaian laboratorium uji-kelainan
setelah terapi asiklovir intravena dibandingkan dengan penggunaan uji Kruskal-Wallis untuk
variabel kontinyu dan uji eksak Fisher untuk variabel kategori. Untuk analisis efikasi primer,
dua-sampel t-test digunakan untuk menentukan apakah tugas untuk terapi penekan dengan
lisan asiklovir dikaitkan dengan hasil perkembangan saraf meningkat secara signifikan pada
usia 12 bulan. Model analisis-covariance juga digunakan untuk menyesuaikan faktor klinis
awal yang tidak seimbang antara kedua kelompok perlakuan (P 0,10). Sebuah analisis
Kaplan-Meier dengan uji log-rank digunakan untuk menentukan apakah terapi penekan
dengan acyclovir oral yang mengurangi waktu untuk terulangnya kedua lesi kulit dan apakah
itu mencegah munculnya HSV DNA dalam cairan serebrospinal, sebagaimana dinilai oleh
PCR, selama periode 12-bulan setelah selesai terapi asiklovir intravena. Uji eksak Fisher
digunakan untuk membandingkan efek toksik antara kedua kelompok. Sebuah analisis
berulang-langkah yang digunakan untuk membandingkan dua kelompok dengan hormat
toabnormalities di laboratorium-hasil tes selama periode dari awal sampai bulan 6.
Hasil
Demografi dan baseline Karakteristik Subjek
Sebanyak 45 bayi mengalami pengacakan pada 19 lembaga sebagai bagian dari studi 103
CASG - 37 dengan penyakit SSP dan 8 dengan penyakit disebarluaskan dan keterlibatan SSP,
29 bayi dengan kulit, mata, dan penyakit mulut mengalami pengacakan di 12 lembaga
sebagai bagian dari CASG yang 104 studi.

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, dua kelompok dalam penelitian masing-masing
seimbang sehubungan dengan tingkat keterlibatan neurologis, jenis virus, dan usia kehamilan.
Bayi dengan penyakit SSP yang secara acak ditugaskan untuk acyclovir, dibandingkan
dengan mereka yang ditugaskan untuk plasebo, memiliki berat lahir rendah median (P =
0,01), berat rata-rata pada saat pendaftaran studi (P = 0,01), dan lingkar kepala saat lahir
median (P = 0,03). Bayi dengan kulit, mata, dan penyakit mulut yang secara acak ditugaskan
untuk acyclovir, dibandingkan dengan mereka yang ditugaskan untuk plasebo, memiliki berat
rata-rata lebih rendah pada saat pendaftaran (P = 0,03) (Tabel 1 dalam Lampiran Tambahan,
tersedia di NEJM.org).
Dari 45 bayi dalam studi 103 CASG (SSP), 39 (87%) baik menyelesaikan 6 bulan terapi (23
subjek) atau memiliki dua kekambuhan lesi kulit (16), sedangkan 6 lainnya bayi tidak
menyelesaikan 6 bulan penuh terapi untuk alasan berikut:
mangkir-up (1 bayi), ketidakpatuhan dengan protokol (2), persetujuan ditarik (2), dan
kematian (1 pada kelompok plasebo) (Gbr. 1A). Karakteristik dasar dari 6 bayi yang tidak
menyelesaikan 6 bulan pengobatan tidak berbeda secara signifikan dari orang-orang dari bayi
yang melakukan.
Dari 29 bayi di CASG 104 (kulit, mata, dan penyakit mulut) studi, 26 (90%) baik
menyelesaikan 6 bulan terapi (12) atau mencapai titik akhir studi setelah dua kambuh kulit
(14), sedangkan 3 lainnya bayi tidak menyelesaikan 6 bulan penuh terapi karena mangkir-up
(1) dan ketidakpatuhan dengan protokol (2) (Gbr. 1B). Karakteristik dasar dari 3 bayi whodid
tidak lengkap 6 bulan pengobatan tidak berbeda secara signifikan dari orang-orang dari bayi
yang melakukan.
Cutaneous Rekurensi
Kemungkinan kambuh setelah penyakit kulit HSV neonatal tidak terpengaruh oleh klasifikasi
penyakit. Dalam sebuah analisis yang mencakup data dari the 74 bayi dalam dua studi
gabungan dan yang dievaluasi waktu untuk penghentian obat studi karena bayi memiliki dua
kambuh kulit, waktu median bayi menerima obat studi adalah 2,5 bulan lebih lama di antara
bayi yang ditugaskan untuk asiklovir dibandingkan mereka ditugaskan untuk plasebo (P =
0,009) (Gambar 2C). Dalam studi 103 CAS (SSP), waktu median bayi menerima obat studi
adalah 4,1 bulan lebih lama di antara bayi ditugaskan untuk asiklovir daripada mereka yang
ditugaskan untuk plasebo (P = 0,04) (Gambar 2A). Dalam CASG 104 (kulit, mata, dan
penyakit mulut) studi, waktu median bayi menerima obat studi adalah 1,7 bulan lebih lama di
antara bayi ditugaskan untuk asiklovir daripada mereka yang ditugaskan untuk plasebo (P =

0,24) (Gambar 2B). Dalam analisis regresi dua bayi thirdsof untuk siapa jenis virus yang
dikenal (Tabel 1), kemungkinan kambuh kulit tidak terpengaruh oleh jenis virus.
Rekurensi Penyakit SSP
Tiga bayi dalam studi 103 CASG memiliki kekambuhan penyakit SSP selama 12 bulan
setelah pendaftaran dalam studi. Dua telah ditetapkan dengan plasebo (istilah kedua bayi),
dan satu telah ditugaskan untuk acyclovir (bayi prematur 28 minggu) (P = 0,59). Ketiganya
memiliki cairan serebrospinal yang adalah positif untuk HSV DNA, seperti yang terdeteksi
oleh PCR assay, pada saat kambuhnya penyakit SSP dan memiliki terapi yang memadai dan
virologi menanggapi kursus lain asiklovir parenteral, menunjukkan bahwa resistensi asiklovir
adalah tidak mungkin. Selama periode yang sama, ada bayi di CASG 104 studi memiliki
kejadian yang diakui SSP penyakit.
Hasil perkembangan saraf
Sebanyak 28 dari 45 bayi (62%) terdaftar di 103 CASG (SSP) studi memiliki Scales Bayley
penilaian Bayi Pengembangan pada 12 bulan (Fig.1A). Dasar karakteristik demografi dan
klinis, termasuk penilaian tingkat keterlibatan neurologis, adalah serupa antara 28 subyek
yang memiliki Skala Bayley penilaian Pembangunan Bayi pada usia 12 bulan dan 17 yang
tidak (Tabel 2, dan Tabel 2 di tambahan Lampiran). Untuk subyek dengan penyakit SSP,
model analisis-covariance digunakan untuk menyesuaikan untuk kovariat pada awal yang
tidak seimbang antara kelompok. Kovariat yang dikaji meliputi umur pada saat pendaftaran,
berat lahir, berat badan saat pendaftaran, lingkar kepala saat lahir, lingkar kepala saat
pendaftaran, skor Apgar pada 1 dan 5 menit, usia kehamilan, kehadiran lesi kulit selama sakit
awal, dan virus jenis (HSV-1 atau HSV-2). Setelah penyesuaian untuk kovariat yang memiliki
nilai P 0,10 atau kurang (lingkar kepala saat lahir, berat badan lahir, dan berat pendaftaran),
bayi yang ditugaskan untuk menerima asiklovir memiliki rata-rata secara signifikan lebih
tinggiBayley mental pengembangan skor pada 1 tahun (88,24
vs 68.12, P = 0,046). Di antara mata pelajaran dalam CASG tersebut 103 (SSP) studi
ditugaskan untuk terapi penekan dengan acyclovir oral, 69% memiliki neurologis yang
normal hasil, 6% telah kerusakan ringan, 6% memiliki moderat penurunan, dan 19%
memiliki kerusakan yang parah; yang sesuai proporsi antara subyek ditugaskan untuk plasebo
33%, 8%, 25%, dan 33%. Di antara pelajaran di CASG 104 (kulit, mata, dan mulut) studi,
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam Bayley mental pengembangan skor dicatat. Dalam
regresi analisis data dari dua pertiga dari subyek untuk siapa jenis virus yang dikenal (Tabel
1), hasil perkembangan saraf tidak berbeda secara signifikan sesuai dengan jenis virus dalam
penelitian baik.

Sebanyak 15 bayi di 103 CASG (SSP) penelitian menerima terapi penekanan dengan
asiklovir lisan untuk periode 6 bulan seluruh studi-obat (Gambar 1A, kotak kuning),
sedangkan 6 bayi menerima asiklovir penekanan untuk bagian dari pengobatan 6 bulan
periode (Gambar 1A, cahaya biru kotak) dan 7 subyek tidak menerima penindasan aktif
seluruh penelitian (Gambar 1A, pink kotak). 12-bulan Bayley mental pengembangan skor
yang bertahap lebih tinggi karena bayi menerima acyclovir penekanan untuk waktu yang
cukup lama: antara bayi menerima terapi penekan selama 6 bulan, mean ( SE) skor adalah
85 5 (median, 91); antara bayi yang menerima terapi penekan untuk kurang dari 6 bulan,
nilai rata-rata adalah 80 8
(median, 70), dan di antara bayi yang tidak menerima Terapi supresif, skor rata-rata adalah 73
10 (median, 58). Bayley motor pembangunan skor lakukan tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok baik dalam penelitian.
Keselamatan Penilaian
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam absolut neutrofil menghitung antara bayi yang
menerima lisan menerima plasebo asiklovir dan mereka baik
penelitian (Tabel 3). Waktu ke absolut pertama jumlah neutrofil dari 500 sel per milimeter
kubik atau kurang dalam studi gabungan tidak berbeda secara signifikan antara bayi yang
ditugaskan untuk asiklovir dan mereka ditugaskan untuk plasebo, meskipun kecenderungan
untuk neutropenia tercatat antara mereka yang menerima asiklovir (P = 0,09). Secara total,
hitungan mutlak neutrofil dari 500 sel per kubik milimeter atau kurang berkembang di 25%
dari subyek dalam studi 103 CASG (SSP) dan 20% dari orang-orang di CASG 104 (kulit,
mata, dan mulut) studi yang ditugaskan untuk acyclovir, dibandingkan dengan 5% dan 7%,
masing-masing, dari mereka yang ditugaskan untuk plasebo. Neutropenia diselesaikan dalam
semua yang terkena dampak bayi, dalam beberapa kasus dengan dan dalam kasus lain tanpa
penghentian terapi penekan, dan tidak ada yang terkait komplikasi. Tidak ada perbedaan
signifikan antara kelompok terlihat sehubungan dengan lainnya hematologi atau kimia tes
laboratorium atau sehubungan dengan merugikan kejadian atau efek samping yang serius
(Tabel 3 di Lampiran Tambahan). Tidak ada yang merugikan peristiwa yang menyebabkan
penghentian mempelajari obat.
DISKUSI
Terapi penelitian penyakit langka seperti neonatal herpes menyajikan tantangan yang unik.
masing-masing utama penyelidikan sebelumnya manajemen neonatal HSV dilakukan oleh
CASG memiliki membentang jalannya suatu decade. Arus Studi tidak terkecuali,
membutuhkan 11 tahun untuk mendaftarkan 74 bayi. Banyak dokter berasumsi bahwa lisan

asiklovir akan berkhasiat, atas dasar dari hasil kecil, studi yang tidak terkendali, lebih
menantang pelaksanaan tersebut secara acak, percobaan terkontrol. Jangka panjang tindak
lanjut diperlukan untuk menilai hasil perkembangan saraf juga mempengaruhi kemampuan
untuk mengikuti semua Enrolled bayi untuk titik akhir protokol utama, dengan hanya 43 dari
74 bayi (58%) memiliki Bayley Skala penilaian Bayi Pengembangan di 12 bulan (Gambar 1A
dan 1B). Interpretasi hasil penilaian perkembangan saraf harus diredam oleh fakta bahwa
Bayley Scales of Infant Pembangunan penilaian tidak dilakukan dalam 38% dari subyek
dalam studi 103 CASG (SSP). ini substansial atrisi membuat akhir protokol utama titik
kurang ditafsirkan. Untuk% 62 bayi di studi 103 CASG dengan evaluasi neurologis
pada 12 bulan, temuan kami meningkatkan perkembangan saraf hasil antara subyek yang
memulai lisan asiklovir penekanan pada akhir 21-hari kursus terapi intravena memberikan
pertama dikendalikan data yang menunjukkan bahwa sedang berlangsung cedera neurologis
terjadi pada bayi yang bertahan hidup neonatal HSV penyakit dan bahwa hal itu dapat
menurun by jangka panjang penindasan antivirus. Temuan ini sebelumnya telah tersirat di
kecil, tidak terkontrol Kasus series.
Distribusi hasil neurologis antara bayi dalam penelitian CASG 103 (SSP) yang acak
ditugaskan untuk plasebo (normal, 33%; ringan penurunan, 8%, kerusakan sedang, 25%;
parah penurunan, 33%) adalah sama dengan bahwa di antara bayi dalam sidang sebelumnya
(di antaranya neurologis Hasil diukur oleh alat yang berbeda) yang menerima dosis tinggi
asiklovir parenteral untuk pengobatan penyakit akut tetapi tidak ada penekanan berikutnya
(normal, 31%, kerusakan ringan, 15%; moderat penurunan, 15%, kerusakan parah, 39%)
Demikian pula, distribusi hasil di antara bayi di 103 CASG (SSP) studi yang secara acak
ditugaskan untuk lisan asiklovir hampir identik dengan yang dari kecil, tidak terkendali case
series (melibatkan 16 bayi) dari asiklovir lisan penindasan setelah neonatal penyakit SSP
HSV (69% dengan hasil normal dalam kedua studi).
Itu ditemukannya lebih tinggi secara bertahap perkembangan saraf skor antara bayi diobati
dengan antivirus oral penekan terapi untuk 6 bulan penuh dibandingkan dengan mereka yang
dirawat karena hanya sebagian dari 6 bulan dan dibandingkan dengan mereka yang menerima
tidak ada penindasan antivirus (median 12 bulan Bayley mental pengembangan skor 91 vs 70
dan 58, masing-masing) juga mendukung kesimpulan bahwa lisan terapi penekan asiklovir
setelah pengobatan penyakit HSV neonatal akut menganugerahkan manfaat.
Jika bayi yang secara acak ditugaskan untuk plasebo belum diizinkan untuk beralih ke aktif
penindasan setelah dua kambuh kulit, itu adalah kemungkinan bahwa perbedaan antara
asiklovir dan kelompok plasebo akan menjadi lebih jelas.

Selain itu, subyek dengan penyakit SSP yang secara acak ditugaskan untuk asiklovir adalah
lebih kecil dalam ukuran dibandingkan mereka ditugaskan untuk plasebo, sebagaimana
tercermin dalam berat lahir rendah dan kecil kepala keliling. Namun, bias diperkenalkan oleh
perbedaan ini harus mendukung dari hipotesis nol, karena prematuritas atau smallforkehamilan-umur, status akan lebih mungkin untuk dihubungkan dengan hasil perkembangan
buruk. Tidak mengherankan,7-12 penelitian ini memberikan bukti bahwa terapi penekanan
dengan asiklovir lisan mengurangi jumlah rekurensi dari kulit lesi setelah penyakit HSV
neonatal, seperti memiliki telah disarankan previously.15 Karena lesi kulit terjadi pada sekitar
70% dari semua bayi dengan neonatal HSV, 1 efek sosial ekonomi yang positif rekurensi
menurun tidak boleh dianggap remeh.
Misalnya, pencegahan kambuh kulit dapat menerjemahkan kebutuhan untuk sedikit medis
evaluasi dan hari perawatan anak kehadiran, yang pada gilirannya menghasilkan lebih sedikit
hari kerja terjawab oleh orang tua. Penelitian sebelumnya telah menyarankan terkendali
bahwa terapi asiklovir mungkin berhubungan dengan neutropenia.
Di

saat

plasebo-terkontrol

penelitian,

neutropenia

tidak

lebih

mungkin

untuk

mengembangkan pada bayi yang menerima asiklovir dibandingkan bayi yang menerima
plasebo, meskipun nilai P mendekati signifikansi. Ada kemungkinan bahwa memang ada
suatu asosiasi yang studi kami adalah underpowered untuk mendeteksi, dengan demikian,
kami percaya neutropenia yang seharusnya terus dianggap sebagai efek racun yang mungkin
jangka panjang therapy.15 asiklovir lisan Data ini mendukung penggunaan penekan terapi
dengan 300 mg per oral asiklovir persegi meter per dosis diberikan tiga kali sehari selama
6 bulan setelah pengobatan awal HSV neonatal penyakit. Bayi dengan kulit, mata, dan
penyakit mulut bisa mendapatkan keuntungan karena terapi ini membantu untuk mencegah
kulit kambuh, sedangkan bayi dengan penyakit SSP mungkin memiliki manfaat tambahan
sehubungan dengan perkembangan saraf hasil. Tidak ada dikontrol data yang menunjukkan
bahwa terapi penekan diberikan lebih dari 6 bulan atau dengan penggunaan dosis tinggi
asiklovir oral menguntungkan. Sebuah solusi lisan tanpa persiapan diperparah dari
valacyclovir belum cukup dipelajari di neonatus dan bayi muda untuk menjamin
penggunaannya sebagai gantinya asiklovir oral untuk menekan antivirus.