Modul Matrikulasi CPOB - Bu Beti

1
CARA PEMBUATAN OBAT YANG

BAIK (CPOB)
Modul matrikulasi UKAI
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Penerapan CPOB
3
1.
2.
3.
4.
PIC/S
Harmonisasi ASEAN
ICH
Paradigma QbD
1. PIC/S
4
The Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical

Inspection Co-operation Scheme (jointly referred to as PIC/S)
are two international instruments between countries and
pharmaceutical inspection authorities, which provide together
an active and constructive co-operation in the field of GMP.
PIC/S' mission is "to lead the international development,
implementation and maintenance of harmonised Good
Manufacturing Practice (GMP) standards and quality systems
of inspectorates in the field of medicinal products."
46 participating authorities (member PIC/S)

http://www.picscheme.org/
BPOM sudah menjadi anggota PIC/S

artinya apabila Industri Farmasi mengikuti
aturan CPOB maka produk yang dihasilkan
dapat diekspor ke LN tanpa negara tujuan
ekspor tersebut mengaudit. Data hasil audit
hanya diperoleh dari BPOM yang telah
terlebih dahulu melakukan audit
2. Harmonisasi ASEAN
6
Merupakan bagian dari ASEAN Commitment yang ditandatangani

Pimpinan ASEAN, ada 11 sektor prioritas termasuk kesehatan
Dengan adanya Harmonisasi Asean (2008), semua jenis obat yang
diproduksi di seluruh Asean akan mempunyai kualitas dan standar
yang sama.
Mengatur cara pembuatan obat yang baik dari soal pengemasan
hingga pendaftaran obat serta masalah sistem serta dokumentasi
dari setiap pekerjaan.
Persaingan terbuka industri farmasi di ASEAN
Pemerintah tidak dapat memberi proteksi MRA (Mutual
Recognition Agreement), GMP inspection
Mutu, keamanan, dan khasiat
Indonesia pasar terbesar ASEAN, kapabilitas industri farmasi >>
3. International Conference on Harmonisation

7
www.ich.org
Quality Guideline
Safety Guideline
Efficacy Guideline
Multidisiplinary
Guideline
4. Paradigma Quality by Design (QbD)

10
Trevor Schoerie, 2014
Pedoman di Indonesia
11
http://jdih.pom.go.id/
CPOB
12
Peraturan Kepala Badan POM RI No.

HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012, tentang
Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang
Baik
Petunjuk Operasional Penerapan CPOB 2012 jilid 1
berisi penjelasan tentang bab-bab Pedoman CPOB
2012
Petunjuk Operasional Penerapan CPOB 2012 jilid 2
berisi penjelasan tentang aneks-aneks Pedoman
CPOB 2012.
Aspek-aspek Pedoman CPOB 2012

13
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Manajemen mutu
Personalia
Bangunan & Fasilitas
Peralatan
Sanitasi & Higiene
Produksi
Pengawasan mutu
Inspeksi diri, audit mutu, dan audit dan persetujuan pemasok
Penanganan keluhan terhadap produk dan penarikan
Dokumentasi
Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak
Kualifikasi & Validasi
Aneks-aneks Pedoman CPOB 2012

14
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Pembuatan produk steril

Pembuatan obat produk biologi
Pembuatan gas medisinal
Pembuatan inhalasi dosis terukur bertekanan (aerosol)
Pembuatan produk dari darah atau plasma manusia
Pembuatan obat investigasi untuk uji klinis
Sistem komputerisasi
Cara pembuatan bahan baku aktif obat yang baik
Pembuatan radiofarmaka
Penggunaan radiasi pengion dalam pembuatan obat
Sampel pembanding dan sampel pertinggal
Cara penyimpanan dan pengiriman obat yang baik
Pelulusan parametris
Manajemen resiko mutu
Glosarium
CPOTB
15

HK.00.05.4.1380 Tahun 2005 tentang Pedoman
Cara Pembuatan Obat Tradisional yang Baik
tidak berlaku
HK.03.1.23.06.11.5629 Tahun 2011 tentang
Persyaratan Teknis Cara Pembuatan Obat
Tradisional yang Baik (CPOTB)
CPKB
16
Keputusan Kepala Badan POM RI No.

HK.00.05.4.3870 Tahun 2003 tentang Pedoman
Cara Pembuatan Kosmetik yang Baik
HK.03.42.06.10.4556 Tahun 2010 tentang Petunjuk
Operasional Pedoman CPKB
Perbandingan
17
No
CPOB 2012
CPOTB 2011
CPKB 2003
Manajemen Mutu
- (Manajemen Mutu)
Pendahuluan (Manajemen Mutu)
Personalia
Personalia
(Ketentuan Umum )
Bangunan dan Fasilitas
Bangunan, Fasilitas, Peralatan
Personalia
Peralatan
Sanitasi dan higiene
Bangunan dan Fasilitas
Dokumentasi
Peralatan
Produksi
Produksi
Pengawasan mutu
Pengawasan mutu
Produksi
Inspeksi diri, audit mutu, dan audit

dan persetujuan pemasok
Pembuatan dan Analisis Berdasarkan

Kontrak
Pengawasan mutu
Penanganan keluhan terhadap produk

dan penarikan
Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat

Tradisional yang Baik
Dokumentasi
10
Dokumentasi
Penanganan Keluhan terhadap Produk,

Penarikan Kembali Produk, dan Produk
Kembalian
Audit Internal
11
Pembuatan dan analisis berdasarkan

kontrak
Inspeksi Diri
Penyimpanan
12
Kualifikasi dan validasi
13
Kontrak Produksi dan Pengujian

Penanganan Keluhan dan Penarikan Obat
like learning to drive a car - one can read the

instruction manual and guidelines of traffic codes etc
but until we get into a car and drive we can't
understand the complexity of it all! GMP is like that
(Linda Ambrose PIC/S Executive Committee)
18
review
19
End goal of CPOB

Aspects of CPOB ?
PIC/S
ICH
QbD
20
SISTEM MANAJEMEN MUTU
1. QMS
Manajemen ada kebijakan mutu

Didesain scr menyeluruh
Diterapkan scr benar oleh semua personil
Penggabungan penerapan CPOB, QC, dan QRM
Konsisten
Didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya
Menghasilkan obat yang:
-
sesuai dengan tujuan penggunaannya

memenuhi persyaratan dalam dokumen izin edar (registrasi)
tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya
2. Unsur dasar QMS

a) infrastruktur/sistem mutu yang tepat mencakup
struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber
daya; dan
b) tindakan sistematis /Pemastian Mutu
3. Aspek QMS dan kaitannya

a) Pemastian Mutu (QA)
totalitas semua pengaturan untuk menghasilkan obat berkualitas.
b) Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dan
dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai
tujuan penggunaan, dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi
produk.
mencakup produksi dan pengawasan mutu.
c) Pengawasan Mutu (QC)
bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan
sampel, spesifikasi dan pengujian, organisasi, dokumentasi dan prosedur
pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan
relevan telah dilakukan.
d) Manajemen Resiko Mutu (QRM)
suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendalian
dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.
Glosarium
24
Pembuatan : Seluruh rangkaian kegiatan dalam

menghasilkan suatu obat, meliputi produksi dan
pengawasan mutu, mulai dari pengadaan
bahan awal dan bahan pengemas, proses
pengolahan, pengemasan sampai obat jadi
untuk didistribusi.
25
Pengawasan Mutu : Semua upaya pengawasan

yang dilakukan selama pembuatan produk dan
dirancang untuk menjamin agar produk
senantiasa memenuhi spesifikasi, identitas,
kekuatan, kemurnian dan karakteristik lain yang
telah ditetapkan.
26
Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatan

obat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan
dengan pengolahan, pengemasan dan
pengemasan ulang, penandaan dan penandaan
ulang sampai menghasilkan produk jadi.
Pengolahan : Bagian dari siklus produksi mulai
dari penimbangan bahan awal sampai
menghasilkan produk ruahan.
27
Pengemasan : Bagian siklus produksi yang

dilakukan terhadap produk ruahan untuk
menghasilkan produk jadi.
Catatan:
Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap
sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini
produk ruahan steril adalah produk yang sudah
terisi dalam kemasan primer sebelum
dilanjutkan ke proses pengemasan akhir.
28
Bets : Sejumlah obat yang mempunyai sifat dan mutu

yang seragam yang dihasilkan dalam satu siklus
pembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu. Esensi
suatu bets adalah homogenitasnya.
Lot : Bagian tertentu dari suatu bets yang memiliki sifat
dan mutu yang seragam dalam batas yang telah
ditetapkan.
Spesifikasi Bahan : Deskripsi suatu bahan awal, produk
antara, produk ruahan atau obat jadi mengenai sifat
kimiawi, fisis dan biologis jika ada.
Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransi
yang diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara
deskriptif dan numeris.
29
Bahan : Istilah umum yang dipakai untuk

menunjukkan bahan awal (bahan aktif obat dan
eksipien), reagensia, pelarut, bahan pembantu
proses, produk antara, bahan pengemas dan
bahan penandaan (label).
Bahan Awal : Semua bahan, baik yang
berkhasiat atau tidak berkhasiat, yang berubah
atau tidak berubah, yang digunakan dalam
pengolahan obat walaupun tidak semua bahan
tersebut akan tertinggal di dalam produk ruahan.
30
Bahan Pengemas : Tiap bahan, termasuk bahan

cetak, yang digunakan dalam proses
pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan
luar yang digunakan untuk transportasi atau
keperluan pengiriman ke luar pabrik.
Bahan pengemas disebut primer atau sekunder
tergantung tujuan penggunaan apakah
bersentuhan langsung dengan produk atau tidak.
31
Produk Antara : Tiap bahan atau campuran

bahan yang masih memerlukan satu atau lebih
tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk
ruahan.
Produk Ruahan : Bahan yang telah selesai diolah
dan tinggal memerlukan kegiatan pengemasan
untuk menjadi obat jadi.
Produk Jadi : Produk (Obat) yang telah melalui
seluruh tahap proses pembuatan.
32
PERSONALIA, HYGIENE
Personalia
33
Struktur organisasi
Uraian tugas dan kewenangan tertulis, termasuk
delegasi/perwakilan
Personil kunci
Kepala
bag produksi
Kepala bag pengawasan mutu
Kepala bag manajemen mutu (pemastian mutu)
Harus independen
Pelatihan
Kepala bag produksi

34
memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuai

prosedur agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan;
memberikan persetujuan petunjuk kerja yang terkait dengan
produksi dan memastikan bahwa petunjuk kerja diterapkan
secara tepat;
memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan
ditandatangani oleh kepala bagian Produksi sebelum
diserahkan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian
Mutu);
memeriksa pemeliharaan bangunan , fasilitas, serta peralatan di
bagian produksi;
memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan
memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi
personil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai
kebutuhan.
Kepala bag pengawasan mutu

35
menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas,

produk antara, produk ruahan dan produk jadi;
memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telah
dilaksanakan;
memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja
pengambilan sampel, metode pengujian, dan prosedur
pengawasan mutu lain;
memberi persetujuan dan memantau semua analisis
berdasarkan kontrak;
memeriksa pemeliharaan bangunan, fasilitas, serta peralatan di
bagian pengawasan mutu;
memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan
memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi
personil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai
kebutuhan.
Kepala bag pemastian mutu

36
memastikan penerapan sistem mutu;

ikut serta dalam atau memprakarsai pembentukan manual
mutu perusahaan;
memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diri
berkala;
melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian Pengawasan Mutu;
memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit
eksternal (audit terhadap pemasok);
memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi;
memastikan pemenuhan persyaratan teknik atau peraturan
Badan POM yang berkaitan dengan mutu produk jadi;
mengevaluasi/mengkaji catatan bets; dan
meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan
mempertimbangkan semua faktor terkait.
Hygiene personil
37
Pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan

APD lainnya : penutup kepala, masker, sarung
tangan, sepatu khusus
Pemeriksaan kesehatan di awal perekrutan dan scr
berkala
Sehat (tidak sdg sakit atau ada luka terbuka)
Prosedur higiene perorangan jelas
38
39
BANGUNAN DAN FASILITAS
Prinsip
40
Harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang

memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat
dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan
operasi yang benar.
Tata letak dan desain ruangan harus dibuat
sedemikian rupa untuk:
- memperkecil risiko terjadi kekeliruan,
- pencemaran silang dan kesalahan lain,
- memudahkan pembersihan, sanitasi, perawatan yg efektif
Tidak menurunkan mutu obat.
Area penimbangan
41
Aliran udara
Area penyimpanan
43
Kapasitas memadai
Rapi dan teratur, pemisahan/penandaan antar bahan jelas
Kondisi penyimpanan sesuai stabilitas bahan
Area terpisah dgn lingkungan terkendali untuk sampling
bahan awal
Area terpisah dan terkunci untuk :
- bahan aktif potensi tinggi, radioaktif
- narkotik, psikotropik, obat berbahaya/resiko tinggi
disalahgunakan
- bahan mudah terbakar/meledak
- bahan pengemas cetakan/bahan label
- bahan/produk ditolak, produk kembalian
44
Area pengawasan mutu

45
Terpisah dari area produksi

Luas memadai mencegah pencampurbauran dan
kontaminasi silang
Ruang terpisah untuk area uji biologi/mikrobiologi,
instrumen, reagen, sampel, baku pembanding,
pelarut, dan catatan.
46
Area produksi
47
Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang

sedemikian rupa untuk:
a) memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area
yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan
ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan
menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
b) mencegah kesesakan dan ketidak-teraturan; dan
c) memungkinkan komunikasi dan pengawasan
yang efektif terlaksana.
Kelas kebersihan
48
A,B,C,D untuk produksi steril
E untuk produksi non steril
Rekomendasi AHU untuk tiap kelas

49
POPP lampiran 3.5b hal 78-79
50
51
52
53
Sarana khusus dan self-contained

54
Untuk pengolahan produk di bawah ini:

- antibiotika golongan betalaktam penisilin,
- antibiotika golongan betalaktam nonpenisilin,
- hormon seks,
- onkologi,
- preparat biologi (selama masih belum diinaktivasi),
- produk darah, dan
- vaksin
Permukaan dinding, lantai, langit2,

pintu
55
Dicat dengan epoksi, poliakrilik, atau poliuretan

Kedap air
Tidak terdapat sambungan, rata
Tidak merupakan media tumbuh mikroba
Mudah dibersihkan
Tahan terhadap proses pembersihan
Sebaiknya tidak dari kayu
Lampu rata dgn langit2
Pipa saluran udara dipasang diatas langit2
Pipa yang ada diruang produksi, tidak menempel dgn dinding
Pipa diberi penandaan (isi dan arah) yang jelas
Alur barang dan personil

56
57
SARANA PENUNJANG
58
Air Handling Unit (AHU) / Heating, Ventilation and

Air- Conditioning (HVAC)
Sistem pengolahan air
Sistem pengolahan limbah
Supplementary Training Modules on GMP
Heating, Ventilation and Air- Conditioning

(HVAC)
Part 1 :
Introduction and overview
WHO Technical Report Series, No.
937, 2006. Annex 2
HVAC
Introduction and Scope
HVAC systems can have an impact on product quality
It can provide comfortable conditions for operators
The impact on premises and prevention of contamination and

cross-contamination to be considered at the design stage
Temperature, relative humidity control where appropriate
Supplement to basic GMP text
HVAC
The guideline further focuses on three concepts
of the system:
Product protection
Personnel protection
Contamination
Cross-contamination
Environmental conditions
Prevent contact
Comfort conditions
Environment protection
HVAC
Factors contributing to quality
Validated processes
products
Personnel
Procedures
Starting materials
Equipment
Packing materials
Premises
Environment
HVAC
The manufacturing environment is critical for product quality.
Factors to be considered include:
2.
Light
Temperature
3.
Relative humidity
4.
Air movement
5.
Microbial contamination
6.
Particulate contamination
Uncontrolled environment can lead to product degradation
1.
product contamination (including cross-contamination)
loss of product and profit
HVAC
What is contamination?
It is "the undesired introduction of impurities (chemical/ microbial/
foreign matter into or on to starting material or intermediate during
sampling, production, packaging or repackaging".
Impurities could include products or substances other than the product

manufactured, foreign products, particulate matter, micro-organisms,
endotoxins (degraded microorganisms), etc.
HVAC
What is Cross-contamination?
"Contamination of a starting material, intermediate product, or
finished product with another starting material or product during
production".
Cross-contamination can result from, e.g.
1. Poorly designed, operated or maintained air-handling systems and
dust extraction systems
2. Inadequate procedures for, and movement of personnel, materials
and equipment
3. Insufficiently cleaned equipment
HVAC
Cross-Contamination
Contaminant
from
Environment
Operators
Contamination
Contaminant
from
Equipment
Product
from
Environment
Operators
Cross
Contamination
Product
from
Equipment
HVAC
Cross-contamination can be minimized by, e.g.
1.
Personnel procedures
2.
Adequate premises
3.
Use of closed production systems
4.
Adequate, validated cleaning procedures
5.
Appropriate levels of protection of product
6.
Correct air pressure cascade
HVAC
The classification should be
achieved in the state as
specified (1):
"As built"
Bare room, without equipment or

personnel
HVAC
specified (2):
"At rest"
Equipment may be operating, but

no operators present
HVAC
specified (3):
"In operation"
Normal production process with

equipment and personnel,
Clean up time validated

normally in the order of 20
minutes
HVAC
Definition of Conditions
as built
at rest
in operation
air
air
air
HVAC
Level of protection and air cleanliness
determined according to:
Product to be manufactured
Process to be used
Product susceptibility to degradation
HVAC
Parameters influencing Levels of Protection
Number of particles in the air, number of microorganisms in the air

or on surfaces
Number of air changes for each room
Air velocity and airflow pattern
Filters (type, position)
Air pressure differentials between rooms
Temperature, relative humidity
HVAC
Air Handling
System
Supply
Air
Production Room
With
Defined
Requirements
Outlet
Air
HVAC
Tools to help achieve the desired Level of Protection
Air-handling system can be the main tool for reaching required

parameters
May not be sufficient as such
Need for additional measures such as
appropriate gowning (type of clothing, proper

changing rooms)
validated sanitation
adequate transfer procedures for materials and
personnel
HVAC
Cleanroom Class
defined by
Critical Parameters
Air Handling
System
Additional Measures
HVAC
Examples of Levels of Protection
Types of Clean room classes
WHO, EC, PIC/S:
A, B, C, D
US FDA:
Critical and controlled
ISPE:
Level 1, 2 or 3
ISO:
Class 5, 6, 7 or 8
HVAC
Air Filtration
Degree of filtration is important to prevent contamination

Type of filters to be used dependent on the quality of ambient air,
return air and air change rates
Manufacturer to determine, select and prove appropriate filters
for use considering level of ambient air contamination, national
requirements, product specific requirements
HVAC
Contamination should be prevented through
appropriate:
Materials for components and construction
Design and appropriate access to dampers, filters and other

components
Personnel operations
Airflow direction
Air distribution component design and installation and location
Type of diffusers (non-induction type recommended)
Air exhaust (normally from a low level)
HVAC
Airflow patterns
Filtered air entering a production room or covering a
process can be
turbulent, or
unidirectional (laminar)
GMP aspect
economical aspect
Other technologies: barrier technology/isolator technology.
HVAC
Airflow patterns
Turbulent
Unidirectional/laminar
dilution of dirty air
displacement of dirty air
HVAC
Infiltration
Facilities normally under positive pressure to

the outside
Prevent infiltration of unfiltered, contaminated
air from outside
Some cases - negative pressure (e.g. penicillin
manufacture). Special precautions to be taken
HVAC
Pressure differential concept
Calibrated monitoring devices, set to alarm system

Monitoring and recording of results
Doors open to higher pressure
Dust extraction system design
Interlocked with air-handling system

No airflow between rooms linked to same system
Room pressure imbalance
HVAC
Pressure cascade solids
Protection from cross-contamination
Room 1
Room 2
15 Pa
Room 3
15 Pa
Air Lock
15 Pa
Air Lock
Air
Lock
30 Pa
E
Passage
Note : Direction of door opening relative to room pressure
15 Pa
0 Pa
86
HVAC
Temperature and relative humidity (RH)
Controlled, monitored and recorded where relevant

Materials and product requirements, operator comfort
Minimum and maximum limits
Premises design appropriate, e.g. low humidity areas, well
sealed and airlocks where necessary
HVAC design also prevent moisture migration
HVAC
Dust Control
Dust and vapour removed at source

Point of use extraction fixed points or movable hood
plus general directional airflow in room
Ensure sufficient transfer velocity to prevent dust settling in
ducting
Risk analysis airflow direction, hazards, operator
HVAC
Protection of the environment (Exhaust air dust)
Exhaust air from equipment and some areas of production carry

heavy loads of dust (e.g. FBD, coating, weighing)
Filtration needed to prevent ambient contamination
Not highly potent material
EN779 F9 filter recommended
Harmful substances (e.g. hormones)
EN1822 H12 (HEPA) filter recommended
In some cases two banks of HEPA filters
Safe change filter housings ("bag-in bag-out" filters)
Heating, Ventilation and Air- Conditioning (HVAC)
Part 2:
HVAC systems and components
HVAC
General
Design of HVAC is dependent on required degree of air

cleanliness
Suitable components should be selected including:
fans,
driers,
filters,
ducts, grilles, etc.
HVAC Main subsystems

Exhaust air treatment
Fresh air treatment

(make-up air)
Terminal air treatment

at production room level
Production Room
Central air handling unit
HVAC
Overview components
Exhaust Air Grille
Silencer
Weather louvre
Flow rate controller
Fan
Control damper
Filter
Heater
+
Humidifier
Prefilter
Cooling coil
with droplet
separator
Heating
coil
Secondary Filter
Recirculated air
Terminal filter
Production Room
HVAC
Components (1)
Weather louvre
Silencer
Control damper
To prevent insects, leaves, dirt and rain

from entering
To reduce noise caused by air circulation
Automated adjustment of volume of air
(night and day, pressure control)
Fixed adjustment of volume of air
HVAC
Components (2)
Heating unit
Cooling unit/
dehumidifier
Humidifier
Filters
Ducts
To heat the air to the proper

temperature
To cool the air to the required
temperature or to remove moisture from
the air
To bring the air to the proper humidity, if
too low
To eliminate particles of predetermined
dimensions and/or microorganisms
To transport the air
HVAC
Air-handling unit
Control damper for airflow

Humid room air
Adsorber wheel
Regeneration air
De-humidification
Dry air
AHU with fan Variable
Speed Controller
Humid room air

Air heater
Filter Pressure
Gauges
HVAC
Humidifier
Silencer
Heating and
cooling units
HVAC
Filter classes
Dust filters
Standard
Aerosol
Coarse
Fine
Dp > 10 m
10 m > Dp > 1 m
G1 - G4
F5 - F9
EN 779 Standard
HEPA
ULPA
Dp < 1 m
H 11 - 13
U 14- 17
EN 1822 Standard
HVAC
HEPA or tertiary filter
Primary panel filter
Secondary filter
HVAC
Classification of filters according to their efficiency
F9
Average Efficiency
Integral Value
Retention in Penetration
%
85
0.15
H11
95
0.05
H12
99.5
5x10
H13
99.95
5x10
U14
99.995
5x10
Peak Arrestance
Local Value
Efficiency
Penetration
-3
97.5
25x10
-3
-4
99.75
25x10
-5
99.975
25x10
-4
-5
HVAC
Positioning of filters (1)
AHU mounted final filter
Filter in terminal position

HEPA Filter
Production Room
HEPA Filter
Production Room
HVAC
Prefilter
AHU
Main filter
Ceiling
exhausts
Low level exhausts
HVAC
Final filter
AHU
Prefilter
HVAC
1
2
1
2
3
4
Swirl Type air diffusors with

terminal filters
Filter
Tightening frame
Register outlet
Screw fixation for register
HVAC
High induction
office type diffusor
(avoid)
Low induction
swirl diffusor
(preferred)
HVAC
Regulation of room pressure pressure differentials concept
Room pressure
gauges
Room pressure indication panel
HVAC
Problems with components

Control damper
Humidifier
Cooling battery
Filters
Ducts
Blocked
Poorly adjusted, bad pressure differential
system
Bad water/steam quality/
poor drainage
No elimination of condensed water/ poor
drainage
Incorrect retention rate/damaged/badly
installed
Inappropriate material/internal insulator
leaking
HVAC
In the next slides
Consider different air types, e.g.:
Supply air
Return air (recirculated air)
Fresh air (make-up air)
Exhaust air
And: Concepts of air delivery to production areas:
Recirculation systems
Full fresh-air systems
HVAC
Air types
Fresh air
(make-up air)
Supply
air
Production Room
Return air
(recirculated)
Exhaust air
HVAC
Recirculation systems
There should be no risk of contamination and cross-contamination

when air is recirculated
Normally, HEPA filters (EN1822 H13) needed in supply air stream
Not required in single product facility with no risk of cross-contamination
Not required where no dust generation (e.g. secondary packaging)
HEPA filters placed in AHU or terminally
Dust from highly toxic processes should not be recirculated
HVAC
Ventilation with recirculated air + make-up air
Exhaust Unit
Central Air-Handling Unit
Return air
HVAC
Full fresh-air systems
100% fresh air - normally where toxic products are processed, and
recirculation not recommended
No contamination from fresh air sufficient filtration needed
Degree of filtration on exhaust dependent on exhaust air
contaminants and environment regulations
Energy-recovery wheels
Should not be source of contamination
Relative pressure between supply and exhaust air
HVAC
Ventilation with 100% fresh air (no air recirculation)
Washer (optional)
Exhaust Unit
Central Air-Handling Unit

Production Rooms
Supplementary Training Modules on

Good Manufacturing Practice
Water for
Pharmaceutical Use
Part 1:
Introduction and
treatment
WHO Technical Report Series No

929, 2005. Annex 3
Water for Pharmaceutical Use

Additional guidelines
WHO Guideline for Drinking water quality (WHO)
Water and steam systems (ISPE)
Bioprocessing Equipment Standard (ASME BPE 2000)
European Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia,

International Pharmacopoeia
Inspection of Utilities (PIC/S)

Principles
Like any starting material, production of water should conform to

Good Manufacturing Practice (GMP) norms
Potential for microbial growth
Systems must be properly validated / qualified
Water for parenteral use should not be contaminated with pyrogens

or endotoxins
Specifications and periodic testing are required
Why purify raw water?
Although reasonably pure, it is always variable due to

seasonal variations, regional variation in water quality
Must remove impurities and control microbes to avoid
contaminating products
Treatment depends on waters chemistry and contaminants,
influenced by, e.g. rainfall, erosion, pollution, dissolution,
sedimentation, decomposition
Biofilm formation
1.
2.
Free-swimming aquatic bacteria use polymucosaccharides to

colonize surfaces
Complex communities evolve which shed
microcolonies and bacteria
Background to water requirements and use
Water is the most widely used substance / raw material
Used in production, processing, formulation, cleaning, quality control
Unique chemical properties
Able to dissolve, absorb, adsorb, suspend compounds

and contaminants
Different grades of water quality available
Background to water requirements and use (2)
Control quality of water
Production
Storage and distribution
Contaminants, microbial and chemical quality
Microbial contamination risk and concern
Water is used on demand
not subjected to testing and batch or lot release before use,

therefore has to meet specification "on demand" when used
Micro test results require incubation periods
Water system requirements
Design, installation, commissioning, qualification / validation,

operation, performance and maintenance to ensure reliable,
consistent production of water of required quality
Operate within design capacity
Prevent unacceptable microbial, chemical and physical

contamination during production, storage and distribution
Quality Assurance involved in approval of use after installation
and maintenance work
Water system requirements (2)
Monitoring of water sources regularly
Chemical and microbiological

Endotoxin level where relevant
Monitoring of system performance, storage and distribution

systems
Records of results, and action taken
Validated sanitization procedure followed on a routine basis
Water quality specifications

Here address water in bulk (not for patient administration)
Specifications in pharmacopoeia relevant to national or
international recommendations. Types of water include:
Drinking water / potable water
Purified water (PW)
Highly Purified Water (HPW)
Water for Injection (WFI)
Drinking water / potable water
Must comply with specification (WHO, ISO and national or

regional agencies) regular testing needed
Supplied under continuous positive pressure
Defect free plumbing system to prevent contamination
Could be from public water supply system or natural sources
Source water quality influences the treatment required

Drinking water:
Natural sources could include
springs, wells, rivers and lakes
Treatment includes softening,
ion removal, particle
reduction, antimicrobial
treatment
Purified Water (PW)
Prepared from potable water source

Meet pharmacopoeia specification for chemical and microbial
purity
Protected from recontamination
Protected from microbial proliferation
Highly Purified Water (HPW)
Specification only in the European Pharmacopoeia
Same quality standard as WFI including limit for endotoxins,

but treatment method considered less reliable than distillation
Prepared by combination of methods including reverse osmosis
(RO), ultrafiltration (UF) and deionization (DI)
Water for Injections (WFI)
WFI is not steril
WFI is not a final dosage form
WFI is an intermediate bulk product
According to The International and European Pharmacopoeias

final purification step should be distillation
Spesifikasi
129
Application of specific water to processes and dosage

forms
Water used for different stages of:
Washing, preparation, synthesis, production,

formulation, control
Which grade of water is suitable for a particular stage?

Consider nature and intended use of intermediate or finished
product, and stage at which water is used
Let's look at types of water and indicate their use
Complete the table

Use
Which type of water?
Preparation of injectable
products
Final rinse of equipment after
cleaning
Final rinse of equipment and
components that come into
contact with injectable products
?
HPW
?
Potable water
?
?
Water purification methods
Manufacturer to select appropriate method of purification

Appropriate sequence of purification steps
Influenced by, e.g.
Water quality specification

Yield (efficiency) of the system
Feed water quality
Reliability and robustness of treatment system
Supplier support, maintenance and operation costs
Water purification system considerations
Leaching from contact materials

Adsorption
Hygienic and sanitary design
Corrosion resistance
Leakage
Proliferation of microbiological organisms
Pre-treatment steps
Primary filtration and multimedia filter
Coagulation or flocculation
Desalination
Softening
Water treatment purification stages downstream of the

pre-treatment system may include:
Filtration
Disinfection
Reverse osmosis (RO) or deionization (DI)
Distillation or ultrafiltration
136
137
138
Reverse osmosis (RO) theory

Low pressure
High pressure
under
pressure
raw water
Purified water
Permeate
water
Reject
water
drain or recycle
Semi-permeable
membrane
Feed
water
System sanitization and bioburden control
Systems in place to control proliferation of microbes

Techniques for sanitizing or sterilization
Consideration already during design stage then validated
Special precautions if water not kept in the range of 70 to 80
degrees Celsius
Storage and distribution Pipes and heat exchangers
Continuous circulating loop needed

Filtration not recommended in loop and take-off point
Heat exchangers:
Double tube plate or double plate and frame type

Designed to ensure no stasis of water
Where water is cooled before use, done in minimum time, and

validated process
Typical water storage and distribution schematic

Hydrophobic air filter
& burst disc
Feed Water from

DI or RO
Cartridge
filter 1 m
Spray ball
Optional
in-line filter
0,2 m
Water must
be kept
circulating
UV light
Outlets
Heat Exchanger
Ozone Generator
Hygienic pump
Air break
to drain
Biocontamination control techniques
Continuous turbulent flow circulation
Specified velocity proven (qualification), and

monitored
Avoid dead legs
Hygienic pattern diaphragm valves
Shortest possible length of pipe work

There should be no dead legs
D
Flow direction arrows
on pipes are important
Dead leg section
If D=25mm & distance X is

greater than 50mm, we have
a dead leg that is too long
>1.5D
Sanitary Valve
Water scours dead leg
Periodic sanitization with hot water
Periodic sanitization with super-heated hot water or clean steam
Reliable
Monitoring temperature during cycle
Routine chemical sanitization using, e.g. ozone
Removal of agent before use of water important
6.5.3
Penanganan Limbah
146
Limbah cair
- IPAL
- Perlakuan khusus untuk limbah produksi betalaktam dan sitotoksik.
Limbah padat
- Limbah B3 (Bahan Berbahaya dan Beracun) dalam bentuk padat
diolah menggunakan incenerator.
Limbah udara
- debu produksi dikumpulkan dalam dust collector.
Limbah suara
- berasal dr mesin produksi, mesin AHU, boiler, genset
- tolok ukur : angka kebisingan (maks. 65 dB), getaran (maks. 7,5 Hz)
Alur pengolahan limbah cair scr umum

147
Bak penampungan awal

Bak ekualisasi untuk limbah betalaktam dan sitotoksik
Bak netralisasi
membuat pH limbah berada pada pH 6-9
Bak aerasi
untuk menumbuhkan bakteri dalam air sehingga senyawa-senyawa organik yang
ada di dalam limbah dapat diubah menjadi senyawa yang lebih sederhana.
Bak sedimentasi
Limbah kemudian dipisahkan antara cairan limbah (filtrasi) dengan lumpur
(masuk limbah B3).
Bak filtrasi
Proses filtrasi dilakukan dengan melewatkan limbah cairan melalui filter ijuk,
pasir kerikir, dan karbon aktif. Setelah melewati serangkaian filter tersebut, limbah
cairan dilewatkan resin kation dan resin anion untuk menghilangkan muatan limbah.
Bak penampungan akhir
Bak kontrol (kolam ikan) untuk memantau keamanan air limbah dan diuji
filtratnya di laboratorium
Limbah cair betalaktam

148
Prinsip : pemecahan cincin beta laktam

Cara :
- hidrolisis dengan basa (NaOH) sampai pH 10-12 lbh
dipilih.
- hidrolisis dengan asam
- Hidrolisis dengan merkuri klorida
Cth proses ekualisasi limbah :
Pada bak equalisasi dilakukan proses alkalinasi dengan
menambahkan NaOH dengan konsentrasi 40% hingga pH
cairan limbah lebih dari 9. Setelah itu, ditambahkan
kaporit 100 g untuk menghilangkan bau dan warna.
Alur pengolahan limbah cair sitotoksik

149
Proses penonaktifan struktur senyawa sitotoksik

dibantu dengan senyawa Natrium Hipoklorit
(NaOCl) melalui reaksi oksidasi.
Baku mutu limbah cair

150
Menurut Peraturan Menteri Lingkungan Hidup No. 5

Tahun 2014, persyaratan air limbah yaitu:
Total Suspended Solid (TTS) : 75 mg/L
pH
: 6,0-9,0
COD
: 150 mg/L
BOD5
: 75 mg/L
151
PERALATAN DAN SANITASI
Peralatan
152
Luas area kerja produksi min 2 kali luas yg diperlukan

untuk penempatan peralatan
Bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk
harus inert (tidak ada reaksi, adisi, absorbsi)
Desain peralatan:
- sederhana, sesuai tujuan penggunaan, mudah
dibongkar dan dipasang kembali stlh dibersihkan
- semua bagian terjangkau pada pembersihan
- tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau lar
pencuci
- tidak berkarat dan tidak mudah tergores
153
Satu ruangan untuk satu atau satu set peralatan, jarak

cukup
Produksi campaign pembersihan antar bets ditentukan,
jumlah maksimal bets ditentukan
Bahan pelumas food grade
Mesin terkualifikasi
Alat ukur terkalibrasi dan diperiksa pada interval waktu
ttt.
Buku log permakaian dan perawatan
Pembersihan peralatan sesuai prosedur (mencegah
kontaminasi silang)
Perawatan tidak berpengaruh thd mutu
154
PRODUKSI
Prinsip
155
Tujuan :
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi
ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan :

- memenuhi ketentuan CPOB
- mengikuti prosedur yang telah ditetapkan (tervalidasi)
- oleh personel yang kompeten
- bahan yang jelas dan memenuhi spesifikasi
- peralatan yang sesuai
Untuk mencegah :
- pencemaran silang (cross contamination)
- ketercampurbauran (mix-up)
Alur produksi
156
Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatan

obat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan
dengan pengolahan, pengemasan dan
pengemasan ulang, penandaan dan penandaan
ulang sampai menghasilkan produk jadi.
Pengolahan : Bagian dari siklus produksi mulai
dari penimbangan bahan awal sampai
menghasilkan produk ruahan.
157
Pengemasan : Bagian siklus produksi yang

dilakukan terhadap produk ruahan untuk
menghasilkan produk jadi.
Catatan:
Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap
sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini
produk ruahan steril adalah produk yang sudah
terisi dalam kemasan primer sebelum
dilanjutkan ke proses pengemasan akhir.
Pencemaran silang
158
Pencemaran bahan awal atau produk oleh

bahan atau produk lain.
Penyebab :
- tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau
organisme dari bahan atau produk yang sedang
diproses,
- dari sisa yang tertinggal pada alat,
- dari pakaian kerja operator.
Pencegahan pencemaran silang

159
produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk seperti

penisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup, dan sediaan
yang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain serta
produk darah);
tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara;
memperkecil risiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang
disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atau
udara yang diolah secara tidak memadai;
memakai pakaian pelindung yang sesuai di area di mana produk
yang berisiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses;
melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang
terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektif
umumnya merupakan sumber pencemaran silang;
menggunakan sistem self-contained;
pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan pada
alat.
Sistem penomoran bets

160
Sebagai identitas produk.

Mempermudah dentifikasi produk.
Mempermudah pencocokan dan pelacakan produk.
Penerimaan bahan awal &bahan pengemas

161
Dari pemasok yang telah disetujui

Disertai certificate of analysis (CoA)
Bahan awal dan pengemas dikarantina
dilakukan sampling dan pengujian kesesuaian
dengan spesifikasi
Pelabelan jelas
Hanya bahan yang diluluskan (oleh QC/QA) yg
bisa digunakan untuk proses produksi
Sistem pengeluaran bahan FIFO atau FEFO
Penimbangan & penyerahan bahan untuk

produksi
162
Sesuai formula dalam catatan bets

Kapasitas dan ketelitian alat timbang sesuai
Re-check hasil penimbangan print-out
penimbangan dan oleh supervisor produksi
Peralatan bersih dan sesuai
Pengolahan produk padat dan kering

163
Produk padat dan kering

Produk cair, krim, dan salep non steril
Produk steril
Pengemasan
164
Pencegahan ketercampurbauran
dilakukan line clearance sblm proses
Sesuai prosedur pengemasan.
In process control
165
Ada prosedur tertulis untuk sampling dan pengujian

selama proses produksi
Selama proses pengolahan dan pengemasan bets
hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan
akhir proses oleh personil yang ditunjuk
Hasil pengujian/inspeksi selama-proses dicatat dan
menjadi bagian dari Catatan Bets.
Proses karantina dan penyerahan

produk jadi
166
Selama karantina dilakukan sampling dan

pengujian oleh QC
Produk yang memenuhi spesifikasi diluluskan oleh
QA.
Diambil sampel pertinggal
Produk jadi yang sudah diloloskan diserahkan ke
bagian gudang, dicatat dlm kartu stok.
Pengolahan ulang (rework)

167
Produk jadi tidak memenuhi spesifikasi dan kriteria

mutu lain yang ditetapkan
Prosesnya dikerjakan menurut prosedur yang ada
dan telah disetujui oleh QA
mutu produk akhir tidak terpengaruh memenuhi
spesifikasi
Penyimpanan
168
Penyimpanan dilakukan secara rapi dan teratur

untuk mencegah risiko kecampurbauran
Kondisi penyimpanan disesuaikan berdasarkan
hasil uji stabilitas
Bahan dan produk hendaklah diletakkan tidak
langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup
terhadap sekelilingnya
Identitas/penandaan jelas
Dokumentasi
169
Dokumen produksi induk

Dokumen prosedur pengolahan induk
Dokumen prosedur pengemasan induk
Catatan pengolahan bets
Catatan pengemasan bets
PEMBUATAN DAN ANALISIS

BERDASARKAN KONTRAK
CPOB 2012
Bab 11 : pembuatan dan analisis berdasarkan

kontrak
kontrak key performance indicator
Penerima kontrak kompetensi
Pemberi
Sertifikat CPOB
Kontrak tertulis tanggung jawab dan kewajiban
masing-masing pihak
Produk dan analisa sesuai ijin edar
Prosedur pelulusan bets jelas oleh kepala bag
QA (pemberi kontrak)
Latar belakang
Tuntutan ketersediaan produk dan penurunan harga

obat
Efisiensi dan efektivitas produksi utilitas mesin
investasi
teknologi canggih pada produksi ?

Maintenance ?
Mempercepat waktu tercapainya produk ke pasar

(time to market)
Pemberi kontrak
Menilai kompetensi penerima kontrak

Menyediakan semua informasi yang diperlukan
Memastikan semua produk/bahan dari penerima
kontrak memenuhi spesifikasi
Penerima kontrak
Mempunyai gedung, peralatan, pengetahuan dan

pengalaman, personil yang kompeten
Memiliki sertifikat CPOB
Memastikan semua bahan/produk sesuai tujuan
penggunaan
Tidak mengalihkan pekerjaan ke pihak ketiga,
tanpa dievaluasi dan disetujui pemberi kontrak
Menjaga mutu produk
Pemilihan penerima kontrak
Kompetensi dan stabilitas keuangan jangka

panjang reputasi
Validasi proses yang terintegrasi dengan
dokumentasi
Beaya produk dan waktu untuk transfer teknologi
Jaminan kualitas
Isi kontrak
Tanggung jawab tiap pihak

Prosedur pelulusan bets
Penanggung jawab pengadaan, pengujian, pelulusan,
produksi, pengendalian mutu, IPC, dan sampling
Penanganan catatan pembuatan, analisis, distribusi,
sampel pertinggal
Penanganan bahan awal, bahan pengemas, produk
antara, produk ruahan, dan produk jadi yang ditolak
Izin untuk audit
Jenis kerjasama
Jasa pemberi kontrak menyediakan raw

materials
Pembelian finished good pemberi kontrak hanya
berikan rolling forecast
Penyewaan mesin operator dari penerima
kontrak
178
PENGAWASAN MUTU
Materi
179
Peranan QC
Personil
GLP
Dokumentasi
Sampling
Pengujian
Stabilitas on-going
180
Pembuatan : rangkaian kegiatan untuk

menghasilkan produk/obat, meliputi produksi dan
pengawasan mutu.
Memastikan produk mempunyai mutu yang sesuai
dgn tujuan pemakaiannya scr konsisten.
Aspek QMS
181
a) Pemastian Mutu (QA)

totalitas semua pengaturan untuk menghasilkan obat berkualitas.
b) Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat
dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang
sesuai tujuan penggunaan, dipersyaratkan dalam izin edar dan
spesifikasi produk.
mencakup produksi dan pengawasan mutu.
c) Pengawasan Mutu (QC)
bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan
sampel, spesifikasi, pengujian, organisasi, dokumentasi dan prosedur
pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang relevan telah
dilakukan.
d) Manajemen Resiko Mutu (QRM)
suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian,
pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.
Personil
182
Kepala bag QC tmsk personil kunci, independen,

qualified, membawahi bbrp lab.
Personil di bag QC qualified sesuai dgn
tugasnya
Tugas dan wewenang ?
GLP (Good Laboratory Practice)

183
Personil
Bangunan dan fasilitas
Peralatan
Pereaksi dan media perbenihan
- prosedur pembuatan jelas dan tertulis
- label : konsentrasi, faktor standardisasi, masa simpan,
tgl standardisasi ulang, kondisi penyimpanan
- tanggal dan ttd petugas pembuat
- kontrol positif, kontrol negatif
184
Baku pembanding
- personil penanggungjawab
- sesuai dgn peruntukannya
- working standard terkoreksi
- penyimpanan dan penanganan, mutu terjaga
- label : kadar, MD, ED, tanggal pertama kali tutup wadah
dibuka, kondisi penyimpanan
Instruksi penggunaan, penyimpanan, penanganan,

atau perawatan jelas
Hewan uji
Dokumentasi
185
Dokumen yang ada di QC :

- Spesifikasi
- Prosedur sampling
- Prosedur dan catatan pengujian
- Laporan/sertifikat analisis
- Catatan validasi metode analisis
- Prosedur dan catatan kalibrasi alat
- Prosedur penggunaan dan perawatan alat
- Data pemantauan lingkungan
Review berkala
Dokumen terkait catatan bets disimpan sampai 1 tahun
stlh ED.
Sampling
186
Harus mewakili satu bets

Prosedur tertulis utk sampling mencakup:
- metode sampling
- alat sampling
- jumlah sampel yg diambil
- instruksi pembagian sampel yg diperlukan
- tipe dan kondisi wadah sampel
- penandaan wadah sampel (nama, no.bets, no. wadah yg disampling,
tgl sampling, ttd petugas)
- tindakan khusus yang diperhatikan.
- kondisi penyimpanan
- instruksi pembersihan dan penyimpanan alat sampling
187
Sampel pembanding/sampel pertinggal disimpan

min 1 tahun setelah ED, min. dlm kemasan primer.
Jumlah sampel pembanding/pertinggal min 2x
analisis lengkap sesuai ijin edar.
Pengujian
188
Metode analisis tervalidasi

Catatan pengujian mencakup :
- nama bahan/produk
- no.bets, pembuat/pemasok
- rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian
- hasil pengujian
- tanggal pengujian
- paraf analis
- paraf orang yg melakukan verifikasi pengujian/hasil
- pernyataan pelulusan/penolakan, tanggal dan ttd
penanggungjawab
189
Prosedur IPC disetujui kepala QC

Hasil uji diluar spesifikasi (HULS) diselidiki dan
dicatat.
Pengujian ulang bahan yang diluluskan (bahan
awal yg tdk punya ED, produk antara/ruahan)
stlh batas waktu penyimpanan ?
Pengujian untuk produk rework ?
Uji stabilitas on-going

190
Setelah produk dipasarkan.

Tujuan : memantau produk slm masa edar tetap
memenuhi spesifikasi dlm kondisi penyimpanan
yang tertera pada label.
Berlaku bagi produk dlm kemasan yg dijual.
Alat (stability chamber) terkualifikasi
Dokumentasi Protokol dan laporan uji
191
Cakupan protokol uji :

- jumlah bets per dosis
- metode pengujian
- kriteria keberterimaan
- rujukan metode pengujian
- uraian sistem tutup wadah/kemasan
- interval pengujian
- uraian kondisi penyimpanan (menurut standar ICH utk
uji jangka panjang sesuai penandaan produk)
- Parameter lain yg spesifik utk produk
192
Jumlah bets dan frekuensi uji ckp utk membuat

analisis tren.
Min 1 bets produk pertahun utk tiap dosis dan tiap
jenis kemasan primer.
Desain bracketing dan matrixing dpt diterapkan
jika ada justifikasi ilmiah.
HULS atau tren negatif diselidiki, dicatat, dan
dilaporkan ke BPOM , terkait dampak produk yg
mungkin ada di pasaran penangan keluhan dan
penarikan kembali.
193
INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU, DAN

AUDIT PEMASOK
Inspeksi diri
194
Tujuan inspeksi diri :

- untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan
pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB.
- untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan
untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci.

Oleh petugas yang kompeten dan obyektif.
Dilakukan secara rutin, minimal 1 kali/tahun
Prosedur dan catatan inspeksi diri didokumentasikan.
Hasil inspeksi CAPA (Corrective Action an Preventive Action)
dilaksanakan.
Audit mutu
195
Sebagai pelengkap inspeksi diri.

Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian
semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu.
Dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau
independen atau suatu tim yang dibentuk khusus
oleh manajemen perusahaan.
Audit mutu juga dapat diperluas terhadap
pemasok dan penerima kontrak.
Audit pemasok
196
Penanggung jawab : Kepala Bagian Manajemen Mutu

(Pemastian Mutu)
Dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahan
awal dan bahan pengemas.
Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan
dimasukkan ke dalam daftar pemasok,
mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan
yang dipasok.
Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklah
menetapkan kemampuan pemasok dalam pemenuhan
standar CPOB.
Semua pemasok yang telah ditetapkan dievaluasi
secara teratur.
197
PENANGANAN KELUHAN DAN

PENARIKAN KEMBALI
Penanganan keluhan
198
Keluhan mutu produk bisa berasal dr:

- dalam industri : bag produksi, QC, gudang,
pemasaran, dsb.
- luar industri : pasien, dokter, paramedis, klinik, RS,
apotek, distributor, dan Badan POM.
Personil penanggung jawab di bag pemastian mutu
atau lainnya (terlatih dan mampu).
Prosedur tertulis mengenai penyelidikan, evaluasi,
serta tindak lanjut.
199
Evaluasi terkait :
- pengkajian seluruh informasi laporan/keluhan
- pengujian sampel yg dikeluhkan/diterima, bila perlu
sampel pertinggal bets yg sama
- pengkajian semua data dan dokumentasi
(catatan bets, pengujian, dan distribusi)
Tindak lanjut :
- tindakan perbaikan (perubahan formula, proses
pembuatan, bahan pengemas, kondisi penyimpanan)
- penarikan kembali
- tindakan lain yg tepat.
200
CAPA keberulangan keluhan

Farmakovigilans MESO
Perhatian khusus utk keluhan krn pemalsuan.
Dikoordinasikan dan dilaporkan ke Badan POM.
Penarikan kembali
201
Penarikan satu/bbrp/seluruh bets produk tertentu

dr rantai distribusi karena keputusan produk tidak
layak lagi utk diedarkan.
Produk cacat mutu atau ada reaksi merugikan.
2 jenis penarikan kembali :
- mandatory atas perintah Badan POM
- sukarela/inisiatif industri.
202
Ada sistem manajemen untuk menarik kembali produk

yang diketahui atau diduga cacat dr peredaran scr
cepat, efektif, dan tuntas smp tingkat konsumen.
Personil penanggung jawab di bag pemastian mutu
atau lainnya (terlatih dan mampu).
Prosedur penarikan kembali tertulis, review berkala.
Dibutuhkan catatan distribusi.
Rekonsiliasi hasil penarikan produk
Identifikasi, pemisahan, dan penyimpanan produk yg
ditarik kembali jelas.
Dikoordinasikan dan dilaporkan ke Badan POM.
203
VALIDASI
Definition of Validation
204
DOCUMENTED EVIDENT/PROGRAM WHICH

PROVIDE A HIGH DEGREE OF ASSURANCE
THAT MANUFACTURING PROCESS IS CAPABLE
OF CONSISTENTLY DELIVERING PRODUCT
MEETING ITS RELEASE SPECIFICATIONS ,
CRITICAL QUALITY ATTRIBUTE, AND PROCESS
PARAMETER WITHIN THE ESTABLISHED
RANGE.
New life cycle concept for validation
I. Process design
Defined
manufacturing
process (CPP,
CQA,CMA)
Define a strategy of
process control
Develop process
knowledge and
understanding
Developme
nt
II. Process Qualification
III. Continued Process

Verifications
Evaluation process Continuous

assurance that
capability in
the process
commercial scale
remains in state
Facility design,
of control
equipment
qualification and Statistic based
continuous
utilities
monitoring
PPQ (Process
Improvement
performance
and optimize
qualifications)
the process
Operations Quality and

compliance
Life Cycle of Validation

206
Qualification and Validation
Qualification and validation are essentially components of the

same concept
The term qualification is normally used for machinery, equipment,
utilities and systems
The term validation is normally used for processes
In this sense, qualification is part of validation
Qualification should be completed before process validation is

performed
Validation Master Plan (VMP)
Contains key elements of the validation programme.
Concise, clear, contain at least:
a validation policy
organizational structure of validation activities
summary of facilities, systems, equipment and
processes validated (and to be validated)
documentation format (e.g. protocol and report)
planning and scheduling
change control and references to existing documents
Validation should be performed:
for new premises, equipment, utilities and

systems, and processes and procedures;
at periodic intervals; and
when major changes have been made.
Following are components of validation ;

Risk assessment
PPQ/validation protocol
PPQ/validation report.
Type of validation
210
PROCESS VALIDATION
Validation of manufacturing process of pharmaceutical products
CLEANING VALIDATION
Validation of equipment cleaning procedure
COMPUTERIZED SYSTEM VALIDATION
Validation of computerized system of equipment/instrument
ANALYTICAL METHOD VALIDATION

Validation of analytical method
PROCESS Validation
Introduction
Validation is an essential part of GMP, and an element of QA
Basic principles include:
Safety, quality and efficacy of products

Regulatory compliance
Built into the product
Critical steps in the process need to be validated
Need for confidence that the product will consistently meet

predetermined specifications and attributes
The Basics Approach of Validation

212
Prospective Validation (evidence obtained through testing)
Concurrent Validation
Conducted prior to use or to distribute the products

Preferred
Validation is conducted during first use of system and during the routine
process
No longer encouraged
Retrospective Validation
Conducted using historical data

Least common
Highest risk
Only used when absolutely necessary
10-30 batches
Approaches to validation
Both prospective and concurrent validation, may include:
extensive product testing

extensive sample testing
demonstration of batch homogeneity;
simulation process trials;
challenge/worst case tests, which determine the
robustness of the process; and
control of process parameters being monitored
during normal production runs to obtain additional
information on the reliability of the process.
Validation Strategy
Validation requires an appropriate and sufficient infrastructure

including:
organization, documentation, personnel and finances
Involvement of management and quality assurance personnel
Personnel with appropriate qualifications and experience (QA,
QC, Production, Validation, Engineering)
Extensive preparation and planning before validation is performed
Validation done in a structured way according to documentation
including procedures and protocols.
Documentation and quality critical associated with process validation:
Validation Master Plan (VMP)
SOPs (Machine, Process, etc), Development report (Manufacturing specifications)
Specifications (Testing specification, method) for release
Master batch record
Qualification protocols and reports of the equipment
Validation protocols and reports (Process and Analytical method)
Stability protocol
The quality critical should be completed and verified before process:
premises, equipment, utilities and systems qualification

Validation analytical method
Calibration of machine, instrument
Approved protocols and BR
Training
216
Components of validation ;
Risk assessment
PPQ/validation protocol
PPQ/validation report.
Computerized Systems, Validation & Compliance / Mario Hertlein
Quality Risk Management Process (ICH Q9)

217
FMEA
Criticallity
and risk
Computerized Systems, Validation & Compliance / Mario Hertlein
Scope of validation study including the objectives, approach,

type of validation and personnel
Short description of the process (process flow)
Batch size and number of batches that are validated
Equipment list and room list (if applicable)
Formula and material source (manufacturer)
Sampling plan
Risk assessment
Key process parameter (IPC, final product release, additional
testing) based on RA
Acceptance criteria and reference
Cross-reference to the validation protocol

Detail material : Batch number and material lot no
Equipment, procedures and test methods
Process parameter of each validation batch
Sample analytical results
Results evaluated, analyzed and compared against the
pre-determined acceptance criteria
Discrepancy/deviation and or change to the protocols with
appropriate justifications,
Conclusion of the validation studies whether process is state
of the controls
Approval
Revalidation may be required, at periodic interval

and/or when changes are made in equipment, utility
systems, process or component which could impact
current validation status.
Revalidation may be required as a result from
periodic review and/or product quality review.
Change control
Changes should be formally requested, documented and

approved before implementation
Describe the actions to be taken, including the need for and

extent of qualification or validation
Records should be maintained
Changes requiring revalidation should be defined in the

validation plan and may include:
changes in starting materials
e.g. including physical properties, such as density,

viscosity or particle size distribution that may affect the
process or product
e.g. change of facilities and installations which influence

the process
e.g. substituting plastic for glass
e.g. mixing times or drying temperatures
e.g. addition of automatic detection systems, installation

of new equipment, major revisions to machinery or
apparatus and breakdowns
e.g. rearrangement of areas, or a new water treatment
method
change of starting material manufacturer
transfer of processes to a different site
changes of primary packaging material
changes in the manufacturing process
changes in the equipment
production area and support system changes

appearance of negative quality trends
appearance of new findings based on current

knowledge
support system changes
e.g. new technology
223
KUALIFIKASI PERALATAN
General Principles
224
Validation of Equipment is the documented

evidence/program that provides a high degree of
assurance that the system will consistently meet
predetermined requirements and functions as designed
Qualification is the part of validation that incorporates
relevant testing, verification, and documentation to
establish that Equipment and ancillary systems meet
predetermined requirements and function as designed
Qualification Model (simple)
Qualification Phase
User Requirement
Document regarding baseline requirements of the
equipment/instrument/systems, e.g. the relevance of GxP, desired function,
operating environment.
Functional Requirement
Document regarding more detailed technical specification that derives from
URS, e.g. modes of operation.
Design Requirement
Document regarding detail design of the facilities, equipment, or systems, e.g.
dimension of equipment, construction materials.
Qualification Phase
Installation Qualification
Documented verification that the equipment and systems comply with the
approved design and are correctly installed.
IQ should include, but not be limited to the following:
Installation of equipment, piping, services and instrumentation checked to

current engineering drawings and specifications
Collection and collation of supplier operating instructions;
Maintenance requirements, e.g. change parts and recommended frequency

of maintenance; Calibration requirements; Cleaning requirements;
Verification of materials of construction;
Technical documentation;
Acceptance criteria
Qualification Phase
Operational Qualification
Documented verification that the equipment and systems perform as defined in
the design specification/user requirements.
OQ should include, but not be limited to the following:
Tests that have been developed from knowledge of processes, systems and
equipment;
Tests should include a condition or a set of conditions encompassing upper
and lower operating limits, sometimes referred to as worst case conditions
and alarm points;
Acceptance criteria
The completion of a successful Operational Qualification should allow the
finalization of calibration, operating and cleaning procedures, operator
training and preventative maintenance requirements.
Qualification Phase
Equipment
Essential
Recommended
Mixer/Dissolving Machine
Speed of revolution
Granulator
Speed of revolution
Operating procedure;
Safety device; Switch
operation; Operation
time
Same as above
Dryer
Temperature
Same as above
Oscillator
Speed
Same as above
Tablet Compression
Pressure
Same as above
Coating machine
Speed of revolution;
Temperature; Air
volume; Pressure
Same as above
Qualification requirements of Korean FDA
Qualification Phase
Performance Qualification
Documented verification that the equipment and ancillary systems, as
connected together, can perform effectively and reproducibly based on the
approved process/method and specifications.
PQ should include, but not be limited to the following:
Tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product,
that have been developed from knowledge of the process and the facilities,
systems or equipment;
Tests should include a condition or set of conditions representative for the
process. If appropriate the PQ testing should include a verification of upper
and lower operating limits,
Although PQ is described as a separate activity, it may in some cases be
appropriate to perform PQ in conjunction with OQ or with process validation.
Qualification Phase
Equipment
Mixer/Dissolving Machine
Granulator
Dryer
Oscillator
Tablet Compression
Coating machine
Essential
Speed of revolution
Weight/Volume
Temperature;
Weight/Volume
Speed
Pressure; Weight/Volume;
Pressure
Temperature; Air volume;
Pressure; spray volume
Recommended
Operating procedure;
Safety device; Switch
operation; Operation time
Same as above
Same as above
Same as above
Same as above
Same as above
Qualification Phase
Test Item
Equipment
Mixer/ Dissolving
Machine
Granulator
Dryer
Oscillator
Essential
Uniformity of content
Uniformity of content;
Dissolution
-
Tablet Compression
Uniformity of content;
Dissolution
Coating machine
Dissolution
Test Item
Appearance; Angle of repose;
pH; Moisture (LOD); Particle size
distribution
Appearance; Moisture (LOD);
Particle size distribution
Appearance; Moisture (LOD
Particle size distribution
Appearance; Air tightness;
Friability; Moisture (LOD);
Hardness; Weight variation;
Disintegration; Thickness
Hardness; Weight variation;
Disintegration; Thickness
233
Life Cycle for Validation of Equipment

(Future requirement)
Validation Determination
Planning for System

Implementation and
Validation
Retirement
System Changes
and Improvements
Specification and Design

Phase
Operational Use
Verification (Qualification)
Phase
System Build and Installation
UJI BIOEKIVALENSI
Sejarah
1934-1970 : uji waktu hancur obat

1970-1995 : uji disolusi (kelarutan obat thd waktu)
Sekarang : uji BA-BE (kadar obat dalam
darah/urin thd waktu)
Data yang dibutuhkan untuk registrasi

Produk originator
Data administratif
Summary Product Characteristics
(SPC)
Expert report
Komposisi produk obat
Deskripsi proses pembuatan (sesuai
cGMP)
Spesifikasi starting material
Spesifikasi produk jadi
Stability test (API dan produk jadi)
Profil disolusi
Dokumentasi uji pre-klinik dan klinik
Produk generik/copy
Data administratif
Summary Product Characteristics
(SPC)
Expert report
Komposisi produk obat
Deskripsi proses pembuatan (sesuai
cGMP)
Spesifikasi starting material
Spesifikasi produk jadi
Stability test (API dan produk jadi)
Profil disolusi terbanding
Hasil uji BE
Mengapa harus ada uji BE ?
Ketentuan harus bioekivalen dengan produk inovator

Regulasi (permintaan BPOM utk menyertakan hasil uji
BE bbrp obat yg akan diregistrasi)
Dikeluarkannya daftar obat wajib BA-BE (oleh BPOM)
Jaminan efikasi dan keamanan obat
Standar mutu
Meningkatkan kepercayaan dokter dan pasien
Alat promosi
Acuan pedoman dalam uji BE

HK.00.05.3.1818 Tahun 2005 tentang Pedoman Uji
Bioekivalensi
HK.00.05.3.3682 Tahun 2005 tentang Tata Laksana
Uji Bioekivalensi
HK.03.1.23.10.11.10217 Tahun 2011 tentang Obat
Wajib Uji Ekivalensi
Definisi
Bioavailabilitas?
Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu
produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi
sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian
produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam
darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam
urin
Bioavailabilitas absolut dan relatif?
Absolut : bila dibandingkan dengan sediaan
intravena yang bioavailabilitasnya 100 %
Relatif : Bila dibandingkan dengan sediaan bukan
intravena
Ekivalensi farmaseutik?
Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik
jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam
jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.
Alternatif farmaseutik?
Dua produk obat merupakan alternatif farmaseutik jika
keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi
berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau
bentuk sediaan atau kekuatan.
Bioekivalensi?
Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai
ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan
pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan
bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam
hal efikasi maupun keamanan.
Bioinekivalen : bioavailabilitasnya tidak memenuhi kriteria bioekivalen
Ekivalensi terapeutik?
Dua produk obat mempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya
mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan
menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang sebanding.
Ekivalensi/inekivalensi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji
klinik.
Obat pembanding/komparator/reference?
Produk obat inovator
Market leader
Obat copy?
Produk obat yang mempunyai ekivalensi farmaseutik
atau merupakan alternative farmaseutik dengan
produk obat inovator/pembandingnya
Dapat dipasarkan dengan nama generik atau dengan
nama dagang.
KRITERIA UNTUK UJI EKIVALENSI ?
Produk obat yang perlu uji ekivalensi in

vivo (Bioekivalensi)
1. Produk obat lepas cepat yang bekerja sistemik,
dengan kriteria:
Obat
yang memerlukan respon terapi yang pasti

Index terapi sempit
Ada masalah bioavailabilitas atau bioinekivalensi
dengan obat yang struktur/formula mirip
Eksipien dan proses pembuatan mempengaruhi BE
Produk obat yang perlu uji ekivalensi

in vivo (Bioekivalensi)
2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang
didesain untuk kerja sistemik
3. Produk obat lepas lambat/termodifikasi sistemik
4. Produk kombinasi tetap-sistemik dengan min 1 zat

aktif yang perlu studi in vivo
5. Produk obat bukan larutan, untuk penggunaan non
sistemik dan untuk bekerja lokal.
Ditunjukkan dengan studi klinik /farmakodinamik,
dermatofarmakokinetik komparatif
Produk obat yang cukup dengan uji ekivalensi

in vitro (disolusi terbanding)
1. Produk yang tidak perlu studi in vivo
2. Produk copy yang hanya beda kekuatan (lebih
rendah)
Tablet
lepas cepat
Kapsul berisi butir-butir lepas lambat
Tablet lepas lambat
Produk obat yang cukup dengan uji ekivalensi

in vitro (disolusi terbanding)
3. Berdasar Biopharmaceutic Classification System (BCS)
dari zat aktif, karakteristik disolusi, dan profil disolusi
BCS kelas 1 + produk disolusi sangat cepat (*) /profil
disolusi mirip produk pembanding
BCS kelas 3 + * + produk tanpa zat inaktif yang mengubah
motilitas/permeabilitas sal.cerna
BCS kelas 2 asam lemah + * pada pH 6.8 + produk
dengan disolusi mirip dengan pembanding.
BCS
Kelas 1
Kelas 2
S rendah, P tinggi
Kelas 3
Kelarutan dalam air (S) tinggi, permeabilitas dalam usus (P)

tinggi
S tinggi, P rendah
Kelas 4
S rendah, P rendah
Batasan S dan P
S tinggi larut dalam 250 ml media air pada

pH 1.2 s.d. 6.8, suhu 371C.
P tinggi jika absorpsi pada manusia 85%
dibanding dosis i.v dari pembanding
Desain uji disolusi
Basket (100 rpm) atau paddle (50 rpm)

Volume 900 ml
Media :
1. larutan HCl pH 1,2
2. buffer asetat pH 4,5
3. buffer fosfat pH 6,8
Sampling : 10, 15, 30, 45, dan 60 menit
Jumlah : minimal 12 unit
Karakteristik disolusi
Profil disolusi terbanding : nilai f2 50-100 di

ketiga media.
Tablet lepas cepat :
Disolusi
sangat cepat : Jika 85% zat aktif melarut

dalam waktu 15 menit
tdk perlu profil disolusi terbanding
Disolusi cepat : Jika 85% zat aktif melarut dalam
waktu 30 menit
Kesulitan UDT
Produk inovator dan produk uji tidak terdisolusi pada

salah satu media atau bahkan ketiga media
Jika jumlah sediaan produk inovator dan produk uji
tidak sama (sama-sama 450 mg)
produk uji : 3 tab @ 150 mg, produk inovator :1 tab
450 mg
Jika komposisi zat aktif produk inovator dan produk
uji tidak sama (multi komponen)
Sebanding belum tentu bioekivalen
Produk yang tidak perlu uji ekivalensi
Produk copy untuk penggunaan i.v sbg larutan

dalam air zat aktif & kadar molar = produk
pembanding
Produk copy untuk parenteral yang lain (i.m atau
s.c) sbg larutan dalam air
Produk copy larutan untuk per oral
Produk copy bubuk untuk dilarutkan
Produk yang tidak perlu uji ekivalensi
Produk copy berupa gas

Produk copy sediaan obat mata atau telinga sbg
larutan dalam air
Produk copy sediaan obat topikal sbg larutan
dalam air
Produk copy larutan untuk
aerosol/nebulizer/semprot hidung
DESAIN DAN TATA LAKSANA UJI BE ?
Kriteria utama persetujuan komisi etik (lolos kaji

etik dan kaji ilmiah)
Persetujuan BPOM
Subjek : 12 - 24 orang
Desain : 2 way- crossover design
Standardisasi kondisi studi: lama puasa, baku
makanan selama pngambilan sampel, volume air
minum, interaksi dengan zat lain, posisi tubuh dan
aktivitas fisik
Produk uji
dibuat sesuai CPOB, identik dengan market batch,
pilot batch 100.000 atau 10% batch produksi (yg
lbh besar)
Uji disolusi in vitro (sebelum uji BE)
Bentuk sampel : darah atau urin
Sampling : sesuai kecepatan eliminasi obat
Metode analisis valid
Parameter bioavailabilitas (Cmax, Tmax, AUC, dll)
Analisis statistik
Kriteria bioekivalen
Rasio nilai rata-rata geometrik AUCT/ AUCR =1,00

dengan 90% CI adalah 80-125%; untuk obat IT
sempit = 90-111%
Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T / (Cmax)R =
1,00 dengan 90% CI adalah 80-125%
Ratio tmax hanya dilakukan jika ada klaim yang
relevan tentang pelepasan atau tanda-tanda efek
samping
Laporan hasil studi
Nama dan afiliasi serta tandatangan peneliti, tempat

studi dan waktu pelaksanaan studi
Dokumentasi bahwa uji sesuai CUKB (+ persetujuan
dari komisi etik& inform consent)
Nama, nomor batch dan komposisi obat uji,
spesifikasi
Nama, nomor batch dan tanggal kadaluarsa produk
pembanding
Validasi metode pengukuran kadar dalam
plasma/urin
Laporan hasil studi
Data kadar obat dalam plasma/urin vs waktu

Kurva kadar obat dalam plasma/urin vs waktu
dalam skala aritmetik maupun logaritmik
Cara perhitungan AUC0t, AUC0, ke, t
Nilai parameter bioavailabilitas + statistik
deskriptifnya
Data yang dibuang + alasan
Data dari subyek yang drop-out
Analisis statistik
Kesimpulan studi
Permasalahan uji BE
Tidak mudah menghasilkan produk obat yg

bioekivalen
Waktu penyelesaian uji yg ckp lama
Adanya kesulitan korelasi in vitro in vivo
Substitusi bahan
Reformulasi
Mahal
Daftar obat copy yang mengandung zat

aktif yang wajib uji BE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Obat diabetes
Anti trombotik
Obat kardiovaskuler
Anti hipertensi
Obat penurun kadar lipid
Kontrasepsi hormonal sistemik
Obat saluran kemih
Anti infeksi
Obat osteoporosis
Obat sistem saraf pusat
Obat dengan bentuk sediaan lepas termodifikasi (modified
release)
REGISTRASI OBAT
Sejarah peraturan registrasi obat

di Indonesia
1971 : - Wajib Daftar Obat (SK Menkes No.125/1971)
- Tata cara pendaftaran dan Biaya
1980 : - Peraturan Registrasi Obat (PerMenkes No. 389/1980)
- Pedoman Rinci dan Biaya
- Pedoman Rinci dan Tanpa Biaya
- Ketentuan obat impor, obat kontrak, Pedoman Rinci
- Tanpa Biaya
- Sistem baru (jalur pendaftaran)
- Biaya (penerapan 2001)
Sejarah peraturan registrasi obat

di Indonesia
2003 : - Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat (SK Ka. Badan POM
No.HK.00.05.3.1950)
- Batang Tubuh : substansi pokok, Lampiran : pedoman
- Biaya sesuai PNBP (PP No. 17 tahun 2001)
2008 : - Peraturan registrasi obat (Permenkes 1010/Tahun 2008 dan
1120/2008)
- Penyempurnaan substansi pokok
2011 : - Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat (Per Ka. Badan POM
No. HK.03.1.23.10.11.08481)
- Penyesuaian dgn Permenkes 1010 dan harmonisasi ASEAN
Definisi
Registrasi : prosedur pendaftaran dan evaluasi obat

untuk mendapat izin edar
Izin edar (NIE) : bentuk persetujuan registrasi obat
untuk dapat diedarkan di wilayah Indonesia
Obat baru : obat dgn zat aktif baru, zat tambahan
baru, bentuk sediaan/rute pemberian baru, kekuatan
baru, atau kombinasi baru yg blm pernah disetujui di
Indonesia
Obat copy : obat yang mengandung zat aktif dgn
komposisi, kekuatan, bentuk sediaan, rute pemberian,
indikasi, dan posologi sama dengan obat yg sudah
disetujui
Jenis registrasi
Registrasi baru : blm punya NIE di Indonesia

Registrasi ulang : perpanjangan masa berlaku izin
edar
Registrasi variasi : ada perubahan aspek apapun
dlm obat yg sdh punya NIE di Indonesia, misal
perubahan formulasi, metode, proses pembuatan,
spesifikasi obat dan bahan baku, wadah, kemasan
dan penandaan
Registrasi baru
Kat 1 : obat baru dan

produk biologi
Kat 2 : obat copy
Kat 3 : sediaan lain yg
mengandung obat
Registrasi ulang
Kat 7
Registrasi variasi
Kat 4 : Reg Var Major (VaMa) : berpengaruh

bermakna thd khasiat, keamanan, dan atau mutu
obat
Kat 5 : Reg Var Minor yang memerlukan
persetujuan (VaMi-B)
Kat 6 : Reg Var Minor dengan notifikasi (VaMi-A) :
berpengaruh minimal/tdk berpengaruh sama sekali
thd khasiat, keamanan, dan atau mutu obat, serta
tdk merubah informasi pd sertifikat izin edar
Tata laksana registrasi
Tahapan :
1. Tahap pra-registrasi
2. Tahap registrasi
Dokumen :
Sesuai format ACTD (ASEAN Common Technical Dossier)
- Bag I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan
Penandaan
- Bag II : Dokumen Mutu
- Bag III : Dokumen Non-klinik
- Bag IV : Dokumen Klinik
Lampiran III
Pra-registrasi
Tujuan :
Penapisan reg obat, Penentuan kategori reg, jalur
evaluasi, biaya evaluasi, dan dokumen reg
Untuk reg baru dan reg variasi major (kat 4)
Dokumen : Lamp XII
Timeline : 40 hari sejak permohonan diterima
Hasil : HPR (Hasil Pra-Registrasi)
Masa berlaku HPR : 1 tahun sejak tgl dikeluarkan
Bersifat final dan mengikat
Registrasi
Untuk reg baru, variasi, dan ulang

Timeline : 40 300 hari
Dokumen reg baru : Lamp XIII, HPR, Rencana
manajemen resiko
Dokumen reg variasi : Lamp XV
Dokumen reg ulang : Lamp XVI
Hasil : Nomor Izin Edar (NIE)
Masa berlaku paling lama 5 tahun
Evaluasi kembali
Utk obat yg telah diberikan izin edar

Pemantauan slm beredar khasiat, keamanan,
mutu
Hasil evaluasi kembali :
- Perubahan penandaan
- Perbaikan komposisi/formula
- Pemberian batasan penggunaan
- Penarikan obat dr peredaran, dan atau
- Pembekuan izin edar / pembatalan izin edar
275
SEKIAN DAN SEMOGA BERMANFAAT

Modul Matrikulasi CPOB - Bu Beti

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Modul Matrikulasi CPOB - Bu Beti

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

1

CARA PEMBUATAN OBAT YANG

Modul matrikulasi UKAI

Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

The Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical

46 participating authorities (member PIC/S)

BPOM sudah menjadi anggota PIC/S

Merupakan bagian dari ASEAN Commitment yang ditandatangani

3. International Conference on Harmonisation

4. Paradigma Quality by Design (QbD)

Trevor Schoerie, 2014

Peraturan Kepala Badan POM RI No.

Aspek-aspek Pedoman CPOB 2012

Aneks-aneks Pedoman CPOB 2012

Pembuatan produk steril

Peraturan Kepala Badan POM RI No.

Keputusan Kepala Badan POM RI No.

Pendahuluan (Manajemen Mutu)

Bangunan dan Fasilitas

Bangunan, Fasilitas, Peralatan

Sanitasi dan higiene

Bangunan dan Fasilitas

Sanitasi dan higiene

Sanitasi dan higiene

Inspeksi diri, audit mutu, dan audit

Pembuatan dan Analisis Berdasarkan

Penanganan keluhan terhadap produk

Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat

Penanganan Keluhan terhadap Produk,

Pembuatan dan analisis berdasarkan

Kualifikasi dan validasi

Kontrak Produksi dan Pengujian

like learning to drive a car - one can read the

(Linda Ambrose PIC/S Executive Committee)

End goal of CPOB

SISTEM MANAJEMEN MUTU

Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

Manajemen ada kebijakan mutu

sesuai dengan tujuan penggunaannya

2. Unsur dasar QMS

3. Aspek QMS dan kaitannya

Pembuatan : Seluruh rangkaian kegiatan dalam

Pengawasan Mutu : Semua upaya pengawasan

Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatan

Pengemasan : Bagian siklus produksi yang

Bets : Sejumlah obat yang mempunyai sifat dan mutu

Bahan : Istilah umum yang dipakai untuk

Bahan Pengemas : Tiap bahan, termasuk bahan

Produk Antara : Tiap bahan atau campuran

Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

Kepala bag produksi

memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuai

Kepala bag pengawasan mutu

menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas,

Kepala bag pemastian mutu

memastikan penerapan sistem mutu;

Pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan

BANGUNAN DAN FASILITAS

Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

Harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang

Tidak menurunkan mutu obat.

Area pengawasan mutu

Terpisah dari area produksi