DIABETES MELITUS

Istilah diabetes melitus berasal dari bahasa Yunani "diabainein" yang berarti tembus atau pancuran air
dan kata bahasa Latin "mellitus" yang berarti memiliki rasa manis. Dalam bahasa Indonesia, diabetes
melitus dikenal dengan istilah penyakit kencing manis atau kencing gula. DM adalah gangguan
metabolisme yang ditandai dengan resistensi insulin atau sekresi insulin yang tak mencukupi atau
kombinasi keduanya. Hiperglikemia adalah manivestasi klinis DM ini. DM diklasifikasikan menjadi 2
kelompok utama yaitu
DM Tipe 1
DM tipe ini terjadi akibat kerusakan autoimun dari sel -pankreas. Tanda kerusakan diantaranya adalah
terbentuknya islet sel antibodi, terbentuknya antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, dan
antibodi terhadap insulin. DM tipe ini dapat terjadi pada semua usia. DM tipe 1 yang terjadi pada anakanak dan remaja akan memiliki tingkat kehancuran sel -pankreas yang lebih cepat dan sering kali
disertai dengan ketoasidosis. Sedangkan bila terjadi pada orang dewasa umumnya kelompok pasien ini
lebih mampu mempertahankan sekresi insulin yang cukup dan mencegah terjadinya ketoasidosis selama
bertahun-tahun, yang sering disebut dengan istilah diabetes autoimun laten pada orang dewasa (latent
autoimmune diabetes in adults (LADA)).
DM Tipe 2
DM tipe 2 terjadi karena resistensi insulin setidaknya pada awal terjadinya DM dan kekurangan relatif
sekresi insulin. Sebagian besar pasien DM tipe 2 ditandai dengan obesitas perut (buncit) yang
menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Selain itu hipertensi, dislipidemia (tinggi trigliserida dan rendah
HDL kolesterol), dan tingginya level penghambatan plasminogen sering menyertai kondisi DM tipe 2 ini.
Klasifikasi DM ini mengacu pada "sindrom resistensi insulin" atau "gangguan metabolik". Pasien DM tipe
2 beresiko mengalami komplikasi makrovaskular. Kejadian DM tipe 2 memiliki predisposisi yang kuat
dengan faktor genetik dan dapat terjadi pada semua etnis. Namun bagaimana faktor genetik
mempengaruhi perkembangan DM tipe 2 ini belum diketahui secara jelas.

Insulin
Farmakologi
Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin memainkan peran utama dalam
metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Insulin endogen dihasilkan dari pembelahan peptida
proinsulin yang lebih besar menjadi peptida aktif insulin dan C-peptida didalam sel -pankreas. Semua
sediaan insulin yang tersedia dipasaran hanya mengandung peptida aktif insulin.
Farmakokinetika
Farmakokinetika injeksi subkutan insulin tergantung pada onset, konsentrasi puncak dan durasi kerja.
Penyerapan insulin dari depot subkutan tergantung pada beberapa faktor diantaranya:
1.
Sumber insulin
2.

Konsentrasi insulin

3.

Zat tambahan pada sediaan insulin (misal: seng, protamin, dll)

4.
Aliran darah ke daerah penyuntikan (menggosok daerah penyuntikan, peningkatan suhu kulit,
latihan pada otot dekat lokasi penyuntikan dapat meningkatkan laju penyerapan)

5.

Tempat penyuntikan

Berdasarkan tempat penyuntikannya, urutan kecepatan penyerapan insulin adalah sebagai berikut:
1.
Lemak perut posterior
2.

Lengan atas

3.

Daerah paha lateral

4.

Area bokong posterior

Penambahan protamin dan seng akan menunda onset, puncak dan durasi kerja insulin.
Waktu paruh dari suntikan IV insulin reguler adalah sekitar 9 menit. Jadi durasi kerja efekif dari insulin
reguler adalah cepat. Insulin terdegradasi dalam hati, otot dan ginjal. Hati menonaktifkan sekitar 20-50%
insulin pada pemberian dosis tunggal. Sekitar 15-20% insulin dimetabolisme dalam ginjal. Sehingga
pasien dengan gangguan fungsi ginjal parah memerlukan dosis insulin yang lebih rendah.
Khasiat
Khasiat insulin tradisional (misal insulin reguler, NPH dan Lente insulin) adalah tegas. Khasiat insulin
analog diukur melalui berbagai cara sebagai insulin tradisional. Dalam studi insulin analog belum
menunjukan keunggulan pada level HbA1c dibanding insulin tradisional namun lebih disukai
penggunaannya. Lispro, ASPART dan Glulisine memberikan keuntungan dalam hal kemudahan
penyuntikannya yang disuntikan 10 menit setalah makan, dibandingkan insulin reguler yang harus
disuntikan 30 menit setelah makan. Insulin kerja cepat memberikan efek penurunan kadar glukosa
postprandial yang lebih cepat dibandingkan insulin reguler. Insulin Glargine yang disuntikan pada waktu
tidur menunjukan efek penurunan resiko hipoglikemia yang nokturnal yang signifikan dibandingkan NPH
yang juga disuntikan pada waktu tidur.
Efek Merugikan
yang paling umum adalah hipoglikemia dan berat badan
Muntah dan peningkatan berat badan adalah salah satu reaksi merugikan lain dalam terapi insulin.
Interaksi Obat
Tidak ada interaksi obat yang signifikan dengan insulin. Meskipun beberapa obat berikut dapat
mempengaruhi kontrol glukosa dengan insulin:
1.
ACE-inhibitor menurunkan kadar glukosa darah, karena meningkatkan sensitivitas insulin
2.
Alkohol, membantu menurunkan kadar glukosa darah karena alkohol menyebabkan penurunan
produksi glukosa hepatik
3.

Alfa-interferon, meningkatkan kadar glukosa darah dengan mekanisme yang tidak diketahui

4.
Diaksoside, meningkatkan kadar glukosa darah dengan menurunkan sekresi insulin dan
menurunkan penggunaan glukosa perifer
5.

Diuretik, meningkatkan kadar glukosa darah dengan meningkatkan resistensi insulin

6.

Glukokortikoid, meningkatkan kadar glukosa dengan merusak/menghambat kerja insulin

7.
Asam nikotinat, meningkatkan kadar glukosa darah dengan merusak kerja insulin, dan
meningkatkan resistensi insulin
8.

Kontrasepsi oral meningkatkan kadar glukosa darah dengan mekanisme yang tak diketahui

9.

Fenitoin, meningkatkan kadar glukosa darah dengan penurunan sekresi insulin

Dosis dan Cara Pemberian

Dosis insulin pada setiap pasien bersifat individual. Dalam DM tipe 1 Kebutuhan harian insulin rata-rata
0,5-0,6 unit/Kg, dengan sekitar 50% dalam bentuk insulin basal, dan sisanya disampaikan melalui
makanan. Pada kondisi DM tipe 1 yang disertai penyakit akut, ketoasidosis atau keadaan resistensi
insulin relatif membutuhkan dosis insulin yang lebih tinggi. Dosis insulin sangat bervariasi tergantung
kondisi yang mendasari resistensi insulin dan sensitizer oral yang digunakan.
Penyimpanan
Sebelum digunakan insulin sebaiknya disimpan pada suhu dingin (36-46 derajat Fahrenheit). Tanggal
kadaluarsa pada kemasan berlaku bila produk insulin tersebut belum dibuka dan disimpan pada suhu
dingin. Setelah dibuka waktu kadaluarsa produk insulin bervariasi menurut jenis insulin dan mekanisme
pengiriman produk tersebut. Informasi tentang waktu kadaluarsa insulin dapat dilihat pada tabel ini.

Sulfonilurea
Farmakologi
Mekanisme utama kerja sulfonilurea adalah dengan meningkatkan sekresi insulin. Sulfonilurea terikat
pada reseptor spesifik sulfonilurea pada sel -pankreas. Pengikatan tersebut menutup kanal K+
tergantung adenosin trifosfat (ATP) sehingga menurnkan masuknya kalium dan depolarisasi membran.
Kanal Ca2+ tergantung tegangan menyebabkan terbukanya fluks Ca2+. Peningkatan konsentrasi Ca2+
intraseluler menyebabkan translokasi sekresi insulin pada sel eksositosis. Peningkatan sekresi insulin
dari pankreas bergerak melalui vena portal dan menekan produksi glukosa hepatik.

Farmakokinetika
Semua sulfonilurea dimetabolisme dihati. Beberepa metabolit bersifat aktif, dan selebihnya nonaktif.
Sitokrom P450 (CYP450)2C9 memetabolismekan sebagian besar sulfonilurea. Agen sulfonilurea yang
menghasilkan metabolit aktif memerlukan penyesuaian dosis jika digunakan pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal. Waktu paruh sulfonilurea berkorelasi langsung dengan resiko hipoglikemia.
Klorpropamide dan gliburid berpotensi lebih besar menyebabkan terjadinya hipoglikemia. Durasi kerja
yang panjang dari klorpropamide beresiko terjadinya penimbunan dan mengakibatkan hipoglikemia
berkepanjangan pada pasien lanjut usia dan atau pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Pasien DM
yang beresiko tinggi mengalami hipoglikemia (pasien lanjut usia, dan pasien dengan gangguan fungsi
ginjal dan atau hati) dapat memulai terapi sulfonilurea dengan dosis terendah dan memiliki waktu paruh
pendek.
Khasiat
Jika diberikan pada dosis ekuipotensial, semua sulfonilurea memiliki efek penurunan kadar glukosa darah
yang sama. Rata-rata HbA1c akan berada pada rentang 1,5-2% dan glukosa puasa turun sekitar 60-70
mg/dL, sehingga sebagian besar pasien tidak akan mencapai kadar glukosa normal jika hanya
menggunakan terapi tunggal sulfonylurea
Efek Merugikan
yang paling umum hipoglikemia. FPG adalah prediktor utama dalam menilai kemungkinan terjadinya
hipoglikemia. Rendahnya FPG berpotensi besar terjadinya hipoglikemia

Hiponatremia (kadar natrium serum <129 mEq/mL) dapat terjadi pada terapi dengan tolbutamid dan
klorpropamid. Hiponatremia terjadi melalui mekanisme peningkatan hormon antidiuretik. Resiko
hiponatremia lebih tinggi pada pasien lanjut usia (>60 tahun), pasien perempuan dan penggunaan
bersama diuretik tiazid.
Kenaikan berat badan juga dapat terjadi sebagai efek samping terapi sulfonilurea. Karena pasien yang
tidak lagi hiperglikemia akan menyimpan kelebihan kalorinya. Efek samping lain yang kurang umum
adalah ruam, anemia hemolitik, gangguan pencernaan, dan kolstasis.
Interaksi Obat
.
Interaksi sulfonilurea diantaranya:
1.
Melalui penggantian ikatan protein plasma: warfarin, salisilat, fenilbutazon, sulfonamida
2.
Mengubah metabolisme hepatik (mempengaruhi kerja enzim CYP450 2C9): kloramfenikol,
penghambat monoamin oksidase, simetidin, rifampin
3.

Merubah ekskresi ginjal: allopurinol, probenesid

Dosis dan Cara Pemberian

Dosis sebaiknya diturunkan pada pasien usia lanjut atau pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan atau
hati. Dosis harus dititrasi setiap 1-2 minggu (menggunakan interval waktu yang lebih lama pada
klorpropamid) untuk mencapai kadar glukosa darah yang normal. Hal itu akan memungkinkan sekresi
insulin secara cepat sebagai respon terapi sulfonilurea. Dosis maksimal glipizid adalah 40 mg/hari,
dengan dosis maksimal efektif sekitar 10-15 mg/hari. Dosis maksimal efektif sulfonilurea umumnya
sekitar 60-75% dari dosis maksimumnya.

Sekretagog Insulin Kerja Pendek

Farmakologi
Sisi pengikatan nateglinide dan refaglinide berdekatan dengan sisi pengikatan sulfonilurea, natelinide dan
rafegilinide bekerja dengan merangsang sekresi insulin pada sel -pankreas, seperti halnya sulfonilurea.
Refaglinide yang merupakan turunan asam benzoat maupun nateglinide yang merupakan derivat asam
amino fenilalanin kedua memerlukan kehadiran glukosa untuk dapat merangsang sekresi insulin.
Kelompok obat ini menekan kadar glukosa hingga kadar normal, stimulasi insulin pun akan segera
berkurang setelah kadar glukosa darah normal.
Farmakokinetika
Refaglinide dan refaglinide keduanya adalah sekretagog insulin yang bekerja dan diserap secara cepat
(sekitar 0,5-1 jam) dan memiliki waktu pasruh yang singkat (1-1,5 jam).Nateglinide sangat terikat pada
protein plasma terutama albumin dan asam a1-glikoprotein. Nateglinide sebagian besar dimetabolisme
oleh enzim CYP450 2C9 (70%) dan CYP3A4 membentuk metabolit yang kurang aktif. Konjugasi
glukoronat memungkinkan eliminasi yang cepat melalui ginjal. Refaglinide terutama dimetabolisme oleh
CYP3A4 membentuk metabolit aktif yang diekskresikan melalui empedu.
Khasiat

Dalam monoterapi, nateglinide dan refaglinide mampu menurunkan kadar glukosa dan HbA1c
posprandial. Refaglinide 3x4 mg mampu menurunkan kadar HbA1c sebesar 1%, dan nateglinide 3x120
mg menurunkan HbA1c hingga 0,8%
Efek Merugikan
Efek merugikan yang paling umum dari agen ini adalah hipoglikemia, namun resiko hipoglikemianya
masih lebih rendah bila dibandingkan sulfonilurea.
Interaksi Obat
Berinteraksi dengan obat-obat yang menginduksi atau menghambat enzim CYP3A4.
Dosis dan Cara Pemberian
Rafeglinide dan nateglinide sebaiknya diberikan saat makan (hingga 30 menit sebelum makan). Dosis
efektif refaglinide adalah 2 mg saat makan atau 1 mg sebelum makan. Sedangkan dosis nateglinide
adalah 120 mg sebelum makan dan tidak perlu dititrasi.

Biguanide
Farmakologi
Metformin adalah satu-satunya biguanide yang tersedia di Amerika Serikat. Metformin bekerja dengan
meningkatkan sensitivitas insulin baik pada jaringan hati maupun perifer. Peningkatan sensitivitas insulin
ini memungkinkan peningkatan penyerapan glukosa oleh jaringan. Mekanisme real dari metformin dalam
meningkatkan sensitivitas insulin ini memang belum diketahui secara pasti. Namun telah diketahui bahwa
aktivasi protein kinase oleh adenosin-5-monofosfat yang teraktivasi, peningkatan aktivitas tirosin kinase,
dan tranforter glukosa memainkan peranan penting dalam mekanisme metformin ini. Metformin
memberikan efek tidak langsung pada sel -pankreas.
Farmakokinetika
Metformin oral memiliki ketersediaan hayati sekitar 50-60%, memiliki kelarutan dalam lipid yang rendah,
dan volume distribusi mendekati cairan tubuh. Metformin tidak dimetabolisme dan mengikat protein
plasma. Metformin diekskresikan melalui sekresi tubular dan filtrasi glomerolus diginjal. Waktu paruh ratarata 6 jam, namun secara farmakodinamik metformin memberikan efek antihiperglikemik hingga lebih dari
24 jam.
Khasiat
Metformin secara konsisten menurunkan level HbA1c sekitar 1,5-2,0% dan menurunkan level glukosa
puasa hingga 60-80 mg/dL. Metformin juga memiliki kemampuan menurunkan kadar glukosa puasa yang
sangat tinggi (>300 mg/dL). Metformin juga memiliki efek positif pada beberapa sindrome resistensi
insulin. Metformin mampu menurunkan kadar trigliserida dan LDL-C sekitar 8% dan 15%, serta
meningkatkan kadar HDL-C (2%). Metformin juga mengurangi tingkat plasminogen sehingga
menyebabkan sedikit penurunan berat badan (2-3 kg).
Efek Merugikan
Metformin menyebabkan efek samping pada saluran gastrointestinal seperti ketidaknyamanan perut,
sakit perut dan diare, disamping anoreksia dan perasaan penuh pada perut. Efek samping ini umumnya
bersifat ringan dan dapat diminimalisir dengan cara titrasi lambat, dan konsumsi obat tepat setelah
makan.

Efek samping lain yang mungkin terjadi namun jarang adalah asidosis laktat.
Interaksi Obat
Simetidin dan metformin bersaing dalam hal ekskresi melalui ekskresi tubular sehingga berpotensi
meningkatkan deposit metformin, dan kemungkinan berimplikasi pada terjadinya asidosis laktat.
Metformin juga berinteraksi dengan prokainamid, digoksin, kuinidin, trimetoprim dan vankomisin.
Dosis dan Cara Pemberian
Metformin lepas cepat 2x500 mg segera setelah makan untuk meminimalisir efek samping
gastrointestinal. Dosis tersebut dapat ditingkatkan 500 mg perminggu hingga diperoleh kadar glukosa
normal atau hingga 2000 mg perhari.
Dosis harian metformin dapat dimulai dengan 850 mg, dan setelah 1-2 minggu ditingkatkan 2x850 mg
hingga maksimum 3x850 mg.
Metformin lepas lambat dapat dimulai dengan dosis tunggal saat makan malam sebesar 500 mg
kemudian dilakukan titrasi mingguan sebesar 500 mg hingga dosis harian tunggal maksimum sebesar
2000 mg. Penggunaan metformin lepas lambat dalam dosis terbagi 2-3 kali sehari dapat mengurangi
resiko efek samping gastrointestinal.

Inhibitor -Glucosidase
Farmakologi
Acarbose dan miglitol adalah 2 obat dari golongan ini. Inhibitor -Glucosidase merupakan penghambat
kompetitif yang menghambat enzim maltase, isomaltase, sukrase dan glukoamilase diusus kecil sehingga
menghambat pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks.
Farmakokinetik
Mekanisme kerja obat ini terbatas pada sisi luminal usus. Beberapa metabolit diserap secara sistemik
dan diekskresikan melalui ginjal. Sedangkan miglitol diserap secara sistemik dan diekskresikan melalui
ginjal dalam bentuk utuh.
Khasiat
Obat ini mampu menurunkan kadar glukosa postprandial sebesar 40-50 mg/dL dan relatif tidak
menurunkan kadar glukosa puasa.

Efek Merugikan
Efek samping paling umum adalah efek pada saluran pencernaan seperti perut kembung, nyeri abdomen
dan diare. Efek tersebut menyebabkan keterbatasan penggunaan obat ini.
Dosis dan Cara Pemberian
Dosis akarbose dan miglitol adalah sama. Terapi dimulai dengan dosis sangat rendah yaitu 1x25 mg saat
makan, dan dititrasi secara bertahap dalam beberapa bulan hingga dosis maksimum 3x50 mg pada
pasien dengan berat badan kurang dari atau sama dengan 60 kg atau 3x100 mg pada pasien dengan
bobot badan lebih dari 60 kg.

Tiazolidindion
Farmakologi
Tiazolidindion disebut juga dengan istilah TZD atau glitazon. Pioglitazon dan rosiglitazon adalah 2 jenis
obat golongan tiazolidindion yang disetujui penggunaannya oleh FDA. Tiazolidindion bekerja dengan
mengikat reseptor gama-pengaktivasi proliferator peroksisom yang terdapat pada sel-sel lemak dan
pembuluh darah. Tiazolidindion meningkatkan sensitivitas insulin pada otot, hati, dan jaringan lemak.
Farmakokinetik
Pioglitazon dan rosiglitazon diserap dengan baik dari saluran cerna dengan atau tanpa makanan. Kedua
obat tersebut terikat pada protein albumin sekitar 99%. Pioglitazon terutama dimetabolisme oleh enzim
CYP2C8 dan sedikit oleh CYP3A4 dan mayoritas dieliminasi melalui tinja. Sedangkan rosiglitazon
terutama dimetablisme oleh CYP2C8 dan sedikit oleh CYP2C9 yang kemudian terkonjugasi dan
dieliminasi melalui urin dan feses. Waktu paruh pioglitazon 3-7 jam sedangkan rosiglitazon sekitar 3-4
jam.

Sumber AHFS