Beberapa faktor di samping paparan asap tebal diperlukan bagi seseorang untuk
mengembangkan PPOK. Faktor ini mungkin merupakan kerentanan genetik. COPD adalah
lebih umum diantara saudara-saudara dari pasien-pasien PPOK yang merokok dibandingkan
perokok yang tidak berhubungan. Perbedaan genetik yang membuat paru-paru beberapa
orang rentan terhadap efek dari asap tembakau sebagian besar tidak diketahui.
Alpha 1-antitrypsin adalah suatu kondisi genetik yang bertanggung jawab untuk sekitar 2%
dari kasus PPOK. Dalam kondisi ini, tubuh tidak membuat cukup protein, alpha 1-antitripsin.
Alpha 1-antitripsin melindungi paru-paru dari kerusakan yang disebabkan oleh enzim
protease, seperti elastase dan tripsin, yang dapat dirilis sebagai hasil dari respon inflamasi
terhadap asap tembakau.