Rancangan dan

Prinsip dasar
Penelitian
Farmakoepidemio
logi

E p id e m io lo g ic s tu d y d e s ig n s
D e s c rip tiv e

A n a ly tic

C a s e re p o rt N o n -e x p e rim e n ta l E x p e rim e n ta l
C a s e s e rie s

C o h o rt

E c o lo g ic

C a s e -c o n tro l

RCT

Hypothesis generating
Hypothesis strengthening
Hypothesis testing

Prospective vs. Retrospective Studies

Events
Under Study

Prospective Study

Retrospective Study
Time

CCEB

Options in Research Design

Analytic Studies
Experimental Study
Prospective Cohort Study
Retrospective Cohort Study
Case-Control Study

Descriptive Studies

CCEB

Analyses of Secular Trends

Case Series
Case Reports

Case-Control Studies

Disease

Factor

Cohort Studies

Present
(cases)

Absent
(controls)

Present
(exposed)

Absent
(not exposed)

1. Laporan kasus
Laporan kasus mendeskripsikan seorang
pasien yang mengkonsumsi obat, kemudian
mengalami efek samping.
Contoh, sebuah publikasi melaporkan seorang
wanita muda mengkonsumsi kontrasepsi oral
dan menderita embolisme paru.
Laporan kasus berguna untuk menyusun
hipotesis tentang efek samping suatu obat,
untuk kemudian diuji dengan rancangan studi
yang lebih teliti.

1. Laporan kasus
Dalam laporan kasus tidak dapat dipastikan
bahwa efek samping yang terjadi memang
karena konsumsi obat atau karena sebab lain,
sehingga jarang digunakan untuk membuat
hubungan sebab akibat.
Kecuali jika efek samping sangat jarang atau
sangat khusus, contoh kasus adenocarcinoma
sel vagina terjadi pada wanita muda yang
mengkonsumsi dietilstilbestrol.

1. Laporan kasus
Laporan kasus dapat digunakan untuk
mendokumentasikan hubungan sebab akibat jika
terapi menyebabkan perubahan pada penyakit,
contoh pasien yang kembali pada kondisi
sebelumnya jika terapi dihentikan, dapat diterapi
kembali untuk mendapatkan efek.
Pasien yang overdosis metadon mengalami
comatose, diterapi nalokson (antagonis narkotik).
Bila nalokson dihentikan pasien mengalami
comatose lagi, dan sembuh setelah diberikan
nalokson lagi, menunjukkan bahwa nalokson
benar suatu antagonis narkotik.

2. Seri kasus
Seri kasus merupakan data klinis
sekumpulan pasien dengan terapi tunggal.
Data dapat diperoleh dari satu tempat
pelayanan kesehatan, atau dari sekumpulan
pasien dengan kasus yang sama.
Contoh pengamatan terhadap 100 wanita di
bawah 50 tahun yang menderita embolisme
paru, ditemukan 30 di antaranya
menggunakan kontrasepsi oral.

2. Seri kasus
Setelah pemasaran obat, seri kasus sangat
berguna untuk menghitung kejadian efek
samping, dan memastikan bahwa efek
samping tidak terjadi pada populasi yang
lebih besar dibanding sampel pada studi pramarketing.
Studi ini merupakan studi pengawasan postmarketing fase IV.
Contoh, dilakukan studi fase IV terhadap
prazosin, seterlah dilaporkan menimbulkan
efek samping.

2. Seri kasus
Selain itu studi fase IV juga bisa dilakukan
karena kejadian efek samping dari obat yang
segolongan.
Metiamide (H2 bloker) ditarik dari peredaran
karena menyebabkan agranulositosis.
Karena simetidin mempunyai struktur mirip
metiamid, perlu dilakukan studi fase IV untuk
mengetahui apakah simetidin juga
menyebabkan agranulositosis.

2. Seri kasus
Pada studi tipe ini, dengan tidak adanya kelompok
kontrol, tidak dapat dipastikan deskripsi pasien, lebih
cenderung pada paparan atau luaran.
Misalnya studi yang dilakukan terhadap 100 orang
pasien RS Veteran dengan penyakit tertentu, di mana
sebagian besar pasien berusia 60 tahun, dapat
diperkirakan bahwa penyakit ini akan berhubungan
dengan kondisi pada usia di atas 60 tahun.
Jadi seri kasus tidak terlalu berguna untuk
menentukan hubungan sebab akibat, tapi
memberikan deskripsi klinis tentang penyakit atau
pasien yang mendapatkan terapi.

Case Reports & Case Series

Cerivastatin (Baycol), an effective and
inexpensive lipid lowering drug, was
introduced in 1997. It was removed from
the market in 2001 because of reports of
fatal cases muscle breakdown
(rhabdomyolysis).

3. Analisis
kecenderungan sekuler

Analisis kecenderungan sekuler disebut juga

studi ekologi, menguji kecenderungan obat
yang diduga sebagai penyebab dan
kecenderungan penyakit yang diduga sebagai
akibat dan menguji apakah kecenderungan
tersebut tepat.
Kecenderungan ini dapat ditentukan antar
waktu atau antar lokasi.

3. Analisis
kecenderungan sekuler

Peran statistik sangat penting dalam studi ini.

Contoh perbandingan antara jumlah
penjualan kontrasepsi oral dengan tingkat
kematian akibat tromboembolisme vena,
harus diperhatikan bahwa tingkat kematian
akibat tromboembolisme vena akan
meningkat secara paralel dengan
peningkatan penjualan kontrasepsi oral hanya
pada wanita usia reproduksi, bukan pada
wanita geriatri atau pada pria.

3. Analisis
kecenderungan sekuler

Studi ini tidak dilakukan terhadap data

individual sehingga hubungan tidak langsung
tidak dapat dikontrol.
Contoh, tingkat kematian akibat kanker paru
pada wanita meningkat, sejalan dengan
peningkatan jumlah wanita merokok.
Tetapi harus diperhatikan juga kemungkinan
resiko kanker paru akibat paparan pasif,
mengingat jumlah wanita bekerja juga
meningkat dimana memungkinkan sebagai
perokok pasif.

Ecologic studies
Obtain group-level
exposure information and
disease prevalence at the
same point in time.

Ecologic Studies:
Breast Cancer Incidence
by National Fat Intake
USA
Switzerland
Israel

Italy

UK
Sweden

Yugoslavia
Spain
Romani
Poland
a
Hong
Hungar
Kong
y
Japan

N
Zealand
France

4. Studi case-control
Studi ini merupakan studi yang membandingkan
kasus dengan suatu penyakit untuk mengontrol
kasus tanpa penyakit, mencari perbedaan dalam
paparan sebelumnya.
Sebagai contoh, studi kasus terhadap wanita
muda dengan tromboembolisme vena dan
membandingkan dengan kelompok kontrol tanpa
embolisme vena, untuk mencari perbedaan
pemakaian kontrasepsi oral sebelumnya.
Hasilnya menunjukkan hubungan kuat antara
pemakaian kontrasepsi oral dengan
tromboembolisme vena.

4. Studi case-control
Studi case-control berguna jika ingin mempelajari
kemungkinan ganda penyebab suatu penyakit, dapat
dipelajari sejumlah paparan yang merupakan faktor
resiko potensial terhadap kelompok kasus dan
kelompok kontrol.
Rancangan ini juga berguna jika akan dilakukan studi
terhadap penyakit ang jarang dengan ukuran sampel
yang lebih kecil dibanding studi cohort.
Contohnya, studi dietilstilbestrol dan adenocarcinoma
sel vagina hanya membutuhkan 8 kasus dan 40
kontrol, sedangkan studi Cohort untuk kasus ini
membutuhkan ribuan subjek terpapar dietilstilbestrol.

4. Studi case-control
Informasi untuk studi ini umumnya didapat secara
retrospektif dari kejadian sebelumnya, baik dari
rekam medis, kuesioner atau interview.
Hal ini menyebabkan keterbatasan validitas
informasi retrospektif. Selain itu pada pemilihan
kontrol juga sulit dihindari seleksi bias.
Namun demikian, jika dirancang dengan benar
studi ini akan memberikan hasil setara dengan
studi Cohort dan uji klinis acak, serta sangat
berguna dalam studi farmakoepidemiologi.

Case-control study*
Controls
sampled

NonRandom
process

Treated
Untreated

Study
population
(*using risk-set sampling)

Observation Period
= Study outcome

5. Studi Cohort
Studi Cohort merupakan studi yang
mengidentifikasi kelompok populasi yang
telah ditentukan dan mengikuti hingga waktu
tertentu untuk mengetahui perbedaan
efeknya.
Studi Cohort umumnya dilakukan untuk
membedakan pasien terpapar dengan pasien
tak terpapar, atau pasien terpapar A dan
terpapar B.

5. Studi Cohort
Contohnya, studi perbandingan wanita usia
reproduktif pengguna kontrasepsi oral
dengan pengguna kontrasepsi metode lain,
untuk mencari perbedaan frekuensi kejadian
tromboembolisme vena.
Penelitian ini bertujuan mengkonfirmasi hasil
temuan dari studi kecenderungan sekuler
atau studi case-control.
Studi Cohort dapat dilakukan secara
prospektif atau retrospektif (dari rekam
medis, interview atau kuesioner).

5. Studi Cohort
Perbedaan utama studi cohort dan studi casecontrol ada pada pasien yang diambil sebagai
sampel (gambar ).
Pasien pada studi case-control diambil
berdasarkan ada tidaknya penyakit, dan
kemudian dipelajari paparan obat
sebelumnya.
Pasien pada studi Cohort diambil berdasarkan
ada tidaknya paparan, kemudian diteliti
muncul tidaknya penyakit.

5. Studi Cohort
Keuntungan utama studi Cohort adalah bebas
dari kesulitan utama dari studi case-control,
yaitu seleksi kelompok kontrol, serta studi
Cohort propektif bebas dari masalah validitas
yang dialami studi retrospektif.
Studi ini juga berguna untuk mempelajari
kemungkinan efek ganda dari paparan obat
tunggal.
Tetapi studi Cohort membutuhkan ukuran
besar sampel dan waktu yang lama untk
mempelajari efek tertunda obat.

Cohort study

NonRandom
process

Study
population

Treated
Untreated

Observation Period
= Study outcome

Rate Ratio = Events / person-time in exposed

Events / person-time in unexposed

A RCT is just a special case of a cohort

study

Cohort vs. Case-Control

Advantages of cohort studies

-Can calculate incidence
-Can directly calculate relative risk
-Less measurement error?
-Can study multiple outcomes of single
exposure
Advantages of case-control studies
-Need exposure and confounder info on fewer
subjects
-Often quicker, less expensive
-Can study multiple causes of a single disease

Studi Casecontrol
Penyakit
Ada
(kasus)

Tidak
ada
(kontro
l)

Ada

Tidak

Studi Cohort dan studi case-control memberikan informasi yang sejenis,

tapi pengumpulan data dilakukan dari arah yang berbeda

6. Studi Eksperimental
Studi eksperimental atau studi uji klinis acak
adalah studi dimana peneliti mengontrol
terapi yang diterima oleh tiap pasien.
Umumnya peneliti menggunakan kontrol di
antara kelompok pasien.
Contoh, secara acak mengelompokkan wanita
usia reproduktif pada kelompok pengguna
kontrasepsi oral dan yang tidak
menggunakan, kemudian menguji perbedaan
kejadian tromboembolisme vena.

6. Studi Eksperimental
Kekuatan utama studi ini adalah rancangan
acak, yang memastikan peluang hubungan
tak langsung sebanding pada kedua
kelompok uji.
Kelemahan studi ini adalah di sisi etika dan
logistik, serta mahal.
Studi ini biasanya dilakukan pra-marketing
untuk menguji efikasi dan keamanan obat,
dan tidak perlu dilakukan postmarketing.

Randomized Trial

Random
process

Treated
Untreated

Study
population

Observation Period
= Study outcome

Rate Ratio = Events / person-time in exposed

Events / person-time in unexposed

Rancangan untuk studi

farmakoepidemiologi
Rancanga
n Studi
Studi
eksperime
ntal
(randomize
d clinical
trial)

Keuntungan

Kerugian

Rancangan
paling
meyakinkan.
Mengontrol
hubungan
tidak
langsung,
yang tidak
diketahui atau

Paling mahal.
Artificial
Paling sulit
secara logistik.
Pertimbangan
etik.

Rancanga
n Studi
Studi
cohort

Keuntungan
Dapat
mempelajari
berbagai
luaran.
Dapat
mempelajari
paparan tak
biasa.
Seleksi bias
tidak disukai.
Data tidak bias
Data kejadian

Kerugian
Data luaran
mungkin bias.
Lebih mahal.
Bisa selesai
bertahuntahun

Rancanga
n Studi
Studi casecontrol

Keuntungan
Dapat
mempelajari
berbagai
luaran.
Dapat
mempelajari
peyakit tak
baisa.
Secara logistik
lebih mudah,
cepat dan

Kerugian
Kontrol
masalah
terpilih.
Data paparan
mungkin bias.

Ranc.
Studi
Analisis
tren
sekuler
Seri kasus

Laporan
kasus

Keuntungan
Dapat
langsung
menjawab
pertanyaan
Mudah
menghitung
kejadian

Metode murah
dan mudah

Kerugian
Tidak ada
kontrol
hubungan
tidak langsung
Tidak ada
kelompok
kontrol, tidak
bisa digunakan
menyusun
hipotesis
Tidak bisa
digunakan

PEMBAHASAN
Telah diuraikan serangkaian rancangan studi yang
berbeda, dengan keuntungan dan kerugian
masing-masing.
Laporan kasus, seri kasus, analisis tren sekuler,
studi case-control dan strudi cohort merupakan
rancangan studi observasi atau studi noneksperimental, sedangkan studi klinik acak
merupakan studi eksperimental.
Dalam studi non-eksperimental, peneliti tidak
dapat mengontrol terapi, hanya melakukan
observasi dan mengevaluasi hasil yang dicapai
setelah pengobatan.

PEMBAHASAN
Laporan kasus, seri kasus dan analisis tren sekuler
merupakan studi deskriptif.
Studi case-control dan uji klinik acak menggunakan
kelompok kontrol, dan merupakan studi analisis.
Rancangan studi analisis diklasifikasikan ke dalam
dua kelompok utama, berdasarkan bagaimana
subjek studi diseleksi dan bagaiman data untuk
studi dikumpulkan.
Studi case-control menyeleksi subjek berdasarkan
ada atau tidaknya penyakit, sedangkan studi cohort
menyeleksi subjek berdasarkan ada atau tidaknya
paparan.

PEMBAHASAN
Dari sudut pandang ini uji klinik acak dapat
dilihat sebagai studi cohort subset, suatu tipe
studi cohort di mana peneliti juga mengontrol
terapi, tidak hanya mengobservasi.
Dari sudut pandang waktu, data dapat
dikoleksi secara prospektif, yaitu secara
simultan selama studi, atau secara
retrospektif, yaitu setelah suatu kejadian
berakhir, menggunakan rekam medik,
kuesioner atau wawancara.

PEMBAHASAN
Data juga dapat dikumpulkan dengan studi
cross-sectional, yaitu suatu studi yang
dilakukan pada satu waktu tertentu.
Pada prinsipnya baik studi cohort atau studi
case-control dapat dilakukan dengan berbagai
patokan waktu tersebut, walaupun studi casecontrol tidak lazim dilakukan secara prospektif.
Uji klinik random harus dilakukan secara
prospektif, sehingga peneliti dapat mengontrol
terapi yang diberikan.
Tabel berikut menyajikan.

Klasifikasi studi
farmakoepidemiologi

Klasifikasi
Rancangan Studi
Berdasarkan
1.Studi
case-control
(casebagaimana
history,
case-referent,
pemilihan subjek
retrospective, trohoct study)
2. Studi Cohort (follow-up,
prospective)
a.Studi
eksperimental
(uji
klinik, studi intervensi)
Berdasarkan
1. Studi retrospektif (historical,
pengambilan
non-concurrent, retrolective)
2. Studi prospektif (prolective)
data
3. Studi cross-sectional

KESIMPULAN
Studi laporan kasus dan seri kasus berguna
untuk menarik sebuah hubungan dan untuk
analisis tren.
Sedangkan studi case-control berguna untuk
menjelaskan hubungan ini.
Studi cohort dan uji klinis random bertujuan
untuk mendapatkan hubungan yang lebih
definitif.

KESIMPULAN
Sebagai contoh, untuk menjawab pertanyaan
apakah kontrasepsi oral dapat menyebabkan
tromboembolisme, mula-mula hubungan ini
dapat diperkirakan dengan studi laporan kasus
atau seri kasus, kemudian diuji lebih lanjut
dengan analisis tren dan studi case-control.
Mengingat pentingnya kontrasepsi oral,
banyaknya jumlah wanita yang menggunakan,
dan fakta bahwa pemakaianya umumnya
adalah wanita sehat, selanjutnya dilakukan
studi cohort skala besar.

METODE SAINTIFIK
Metode saintifik adalah proses 3 tahap.
1.Studi sebuah sampel dari subjek studi
2.Generalisasi informasi yg didapat dari
sampel, menggambarkan kesimpulan
tentang populasi secara umum
(asosiasi).
3.Membuat sebuah kesimpulan tentang
teori saintifik (causation).

METODE SAINTIFIK

CONTOH
Pada studi klinik random tentang efikasi
enalapril dalam menurunkan tekanan darah,
dipilih 40 pria dewasa pertengahan penderita
hipertensi untuk mendapatkan enalapril atau
plasebo, dan diobservasi TD nya 6 minggu
kemudian.
Harapannya, 20 orang dengan terapi enalapril
akan turun tekanan darahnya, dibanding 20
orang penerima plasebo.
Nyatanya, sampel studi tidak sungguh-sungguh
mewakili populasi, karena tdk mungkin
mengidentifikasi setiap individu & kemudian
memilih secara acak tetapi sampel
diperlakukan sebagai sampel acak dari populasi
target.

CONTOH
Pada kondisi ini peneliti cenderung membuat
generalisasi bahwa enalapril menurunkan tekanan
darah pada pasien pria dewasa pertengahan
penderieta hipertensi.
Tetapi harus diperhatikan bahwa jika pada observasi
terjadi suatu kebetulan akibat variasi random.
Untuk mengevaluasi kemungkinan ini, dapat
dilakukan uji statistik, yang memungkinkan
perhitungan propabilitas terjadinya perbedaan di
antara dua kelompok akibat kebetulan.
Jika hasilnya menunjukkan perbedaan bermakna
secara statistik, dapat dikatakan ada suatu
hubungan. Pada tahap ini terjadi pertimbangan
statistik.

CONTOH
Jika tidak ada perbedaan bermakna,
proses metode saintifik harus dihentikan.
Jika ada hubungan, dilanjutkan pada
generalisasi hasil, sehingga dapat
dikatakan bahwa enalapril merupakan
obat antihipertensi.
Pada tahap ini terjadi pertimbangan
saintifik atau biologis, dan menghasilkan
sebuah kesimpulan tentang sebab akibat,
bahwa enalapril sungguh menurunkan
tekanan darah pada populasi pasien
hipertensi.

CONTOH
Untuk membuat kesimpulan seperti ini,
terjadi generalisasi terhadap populasi yang
tidak diwakili oleh sampel studi, yaitu
wanita, anak-anak dan geriatri.
Dibutuhkan data relevan lain untuk
mendukung keputusan subjektif ini, serta
dapat digunakan Kriteria untuk Hubungan
Sebab-Akibat yang akan dibahas lebih
lanjut.
Sebelumnya perlu diperhatikan lebih dulu,
jenis-jenis kesalahan yang dapat dilakukan
dalam suatu penelitian.

Jenis-jenis kesalahan yang

dapat dilakukan dalam suatu
penelitian
1. Tidak ada hubungan
2. Hubungan artifaktual, baik palsu atau
salah.
3. Hubungan tidak langsung, menunjukkan
variabel lain yang berhubungan secara
tidak langsung dengan studi.
4. Hubungan sebab akibat (langsung)

2. Hubungan artifaktual, baik palsu

atau salah.
Hal ini dapat terjadi melalui dua
mekanisme : kebetulan atau bias.
Kebetulan bersifat tidak sistematis, acak
atau bervariasi. Tujuan uji statistik adalah
untuk mengevaluasi kemungkinan ini,
mengestimasi kemungkinan hasil yang
diobservasi terjadi karena kebetulan.
Sedangkan bias merupakan variasi
sistematik yang terpola secara konsisten bila
2 kelompok diperlakukan atau dievaluasi
secara berbeda.

2. Hubungan artifaktual, baik palsu

atau salah.
Salah satu contoh bias bisa terjadi pada studi yang
melibatkan wawancara, di mana wawancara
dilakukan dengan tingkat kecermatan yang berbeda
di tiap kelompok.
Contoh lain pada studi obat yang menginduksi cacat
janin, seorang ibu dengan bayi cacat akan lebih
akurat mengingat obat yang dikonsumsi semasa
hamil dibanding ibu dengan bayi normal, karena
pengalaman tidak baik yang dialaminya.
Sekali bias terjadi, tidak bisa dikoreksi, sedangkan
statistik tidak bisa mencegah terjadinya bias. Satu
hal yang bisa mencegah bias adalah rancangan
studi.

3. Hubungan tidak langsung

Menunjukkan variabel lain yang
berhubungan secara tidak langsung dengan
studi.
Contohnya pada studi faktor resiko kanker
paru dapat ditemukan hubungan antara
ujung jari menguning dengan kanker paru.
Hal ini bukan merupakan hubungan sebab
akibat, tapi akibat tidak langsung, yang
ditemukan pada perokok.

Jenis-jenis kesalahan yang

dapat dilakukan dalam suatu
penelitian

Jadi ada tiga tipe kesalahan yang bisa terjadi

dalam sebuah penelitian, yaitu kesalahan
acak, bias dan hubungan tidak langsung.
Kemungkinan kesalahan acak dapat dihitung
dengan statistik, bias bisa dicegah dengan
rancangan studi yang sesuai dan hubungan
tidak langsung dapat dikontrol dengan
rancangan studi atau rancangan analisis.

Kriteria untuk Hubungan Sebab

Akibat
1. Kesesuaian dengan informasi
yang ada.
Informasi yang lain meliputi data dari subjek manusia
lain, data dari studi dengan pertanyaan lain yang
berhubungan, data dari studi hewan coba, atau data
dari studi in vitro, atau teori ilmiah.
Menggunakan contoh sebelumnya, secara ilmiah tidak
ada hubungan antara ujung jari menguning dengan
kanker paru.
Tetapi ada hubungan antara merokok dengan kanker
paru, karena rokok diketahui bersifat karsinogen pada
hewan coba.
Pada studi manusia diketahui rokok menyebabkan
kanker kepala dan leher, pankreas dan empedu.

Kriteria untuk Hubungan Sebab

Akibat
2. Konsistensi hubungan
Salah satu kriteria ilmu adalah
reprodusibilitas bila dilakukan dengan
berbagai kriteria yang berbeda, termasuk
rancangan studi, tempat, populasi, dan lainlain.

Kriteria untuk Hubungan Sebab

Akibat

3. Urutan waktu.
Misalnya jika ditanyakan pada masingmasing mahasiswa di kelas, apakah
mengkonsumsi diazepam, dan apakah
mengalami kecemasan, bisa ditemukan ada
hubungan yang kuat antara konsumsi
diazepam dan kecemasan.
Tetapi tidak bisa disimpulkan bahwa
diazepam menyebabkan kecemasan, karena
tidak dijelaskan mana yang terjadi dulu,
konsumsi diazepam atau kecemasan.

Kriteria untuk Hubungan Sebab

Akibat

4. Spesifitas hubungan.
Hal ini berhubungan dengan, apakah
penyebab terjadi tanpa menimbulkan efek
yang diduga, atau efek terjadi tanpa
penyebab yang diduga.
Contoh: cacar terjadi karena paparan virus
cacar, tapi tidak semua yang terpapar virus
cacar kemudian terjangkit cacar.

Kriteria untuk Hubungan Sebab

Akibat

5. Kekuatan hubungan
Kekuatan kuantitatif, berkorelasi dengan
ukuran.
Hubungan dosis-respon, terjadi jika
peningkatan intensitas paparan
menghasilkan peningkatan resiko penyakit
yang diteliti

Data sources
Spontaneous reporting systems
Ad-hoc studies
Health Care data
Medicaid
General Practice Research Database
Tayside Medicines Monitoring Unit
Group Health Cooperative of Puget Sound
United Health
Etc.