PROTOKOL

PROFIL FARMAKOKINETIK UNTUK SEDIAAN DAONIL

DAN KAPSUL LEPAS LAMBAT DENGAN SISTEM
MUKOADHESIFGLIBENKLAMIDA

DIAJUKAN OLEH :
TETI INDRAWATI
NIM : 31101004

TIM PROMOTOR
PROF. DR GOESWIN AGOES
PROF.DR. ELIN YULINAH
DR. YEYET CAHYATI

BANDUNG, JUNI 2004

PROTOKOL
PROFIL FARMAKOKINETIK GLIBENKLAMIDA
SEDIAAN DAONIL DAN KAPSUL LEPAS LAMBAT DENGAN
SISTEM MUKOADHESIF

1. Pendahuluan
Glibenklamida merupakan obat anti diabetes golongan sulfonilurea yang bekerja
menurunkan kadar glukosa darah dengan cara menstimulasi sekresi insulin endogen
dari sel beta pankreas. Pengobatan menggunakan glibenklamida disesuaikan dengan
respons terapi awal yang diberikan dalam dosis rendah. Dosis awal untuk orang tua,
pasien lemah, malnourished, serta pasien yang memiliki risiko meningkatnya
hipoglikemik adalah 1,25 mg sehari., selanjutnya setiap interval seminggu dinaikkan
dengan kelipatan 2,5 mg. Sediaan konvensional glibenklamida diberikan sehari 3 kali
dan penggunaannya dalam waktu cukup lama, sehingga dapat menimbulkan ketidak
patuhan pasien yang dapat menurunkan efektivitas glibenklamida. Glibenklamida
diabsorpsi di sepanjang saluran pencernaan dan tidak dipengaruhi oleh adanya
makanan. Ketersediaan hayatinya kecil karena glibenklamida praktis tidak larut
dalam air. Oleh karena itu perlu dilakukan upaya untuk meningkatkan efektivitas dan
ketersediaan hayatinya. 1,2,3
Saat ini sedang dilakukan penelitian pengembangan sediaan lepas lambat dengan
sistem

mukoadhesif

glibenklamida

untuk

meningkatkan

efektivitas

dalam

pengobatan diabetes militus. Penelitian ini merupakan salah satu upaya untuk
meningkatkan efektivitas dan ketersediaan hayati glibenklamida dengan membuat
sediaan kapsul yang mengandung dispersi padat glibenklamida dan granul
mukoadhesif glibenklamida yang ditahan di lambung. Sistem ini memungkinkan
waktu pelepasan dan penyerapan obat sedini mungkin serta lebih lama dan konstan,
sehingga ketersediaan hayati obat meningkat. Oleh karena itu selain diperlukan data
profil dan parameter farmakokinetik obat ini pada orang Indonesia untuk sediaan
konvensional (Daonil), juga diperlukan profil farmakokinetik kapsul lepas lambat
dengan sistem mukoadhesif glibenklamida.

Penelitian profil farmakokinetik Glibenklamida ini diajukan dalam rangka menguji

mutu kapsul lepas lambat glibenklamida 5 mg yang dibuat di laboratorium Teknologi
Farmasi ITB dalam rangka penelitian S-3.
2. Tinjauan Pustaka
2.1. Sifat Fisiko Kimia
Glibenklamida, Glibenklamidum, atau Gliburid, dengan nama kimia 1--4-2-(5kloro-2metoksibenzamido)etilbenzenasulfonil -3-sikloheksilurea memiliki rumus
molekul C23H28 CLN3O5S , bobot molekul 494,0 dan rumus bangun seperti pada
gambar dibawah ini: 1,2,3
Cl
- CO-NH-CH2-CH2-

- SO2-NH-CO-NH-

OCH2
Glibenklamida merupakan serbuk hablur putih atau hampir putih, tidak berbau atau
hampir tidak berbau dan memiliki pKa 6,8. Praktis tidak larut dalam air dan dalam
eter, sukar larut dalam etanol dan larut sebagian dalam kloroform. Kelarutan dalam
air meningkat dengan meningkatnya pH, kelarutan dalam air 4 ug/ml pada pH 4,
600 ug/ml pada pH 9. Spektrum serapan ultraviolet larutan 0.02% dalam asam
klorida metanol 0.01N menunjukan panjang gelombang maksimum 300 nm dan 275
nm.(3)
2.2. Farmakologi Tosikologi
a. Efek antidiabetes. Glibenklamida merupakan senyawa antidiabetes golongan
sulfonilurea yang bekerja menurunkan kadar gula darah dengan cara menstimulasi
sekresi insulin endogen dari sel pankreas pada pasien diabetes maupun orang sehat.
Pada pemberian jangka pendek terhadap orang sehat, peningkatan insulin terikat
diperlihatkan pada monosit, tapi tidak didapat pada adiposit pasien diabetes. Selama
pemberian terapi jangka panjang, efek ekstrapankreas terlihat secara substantial. Ada
fakta bahwa glibenklamida meningkatkan aksi perifer insulin pada postreseptor dan
menurunkan produksi glukosa hepatik basal selama pemberian jangka panjang.
Peningkatan pada insulin dan atau jumlah reseptor insulin

diperlihatkan pada

monosit dan adiposit pada pasien diabetes militus yang menerima terapi obat jangka
panjang.(3,4)
b. Efek lain. Toksisitas akut glibenklamida dapat dihasilkan dari kelebihan dosis dan
beberapa kondisi kekurang hati-hatian/disengaja. Glibenklamida dapat menimbulkan
hipoglikemia pada pasien yang menerima peningkatan dosis glibenklamida.
Glibenklamida menimbulkan suatu diuresis lemah oleh peningkatan kliren renal
bebas air. Efek diuretik diperlihatkan pada individu sehat, pasien diabetes, dan
pasien diabetes insipidus neurohipofiseal, tapi tidak pada pasien diabetes insipidus
nefrogenik. Aksi diuresis tidak dimediasi melalui efek pelepasan vasopresin dari
pituitaria posterior / aksi vasopresin pada pembuluh kolekting renal, tapi dengan
cara menghambat reabsorpsi natrium pada tubulus proksimal ginjal atau reabsorpsi
natrium yang tergantung non vasopresin pada tubulus distal ginjal.
Gangguan saluran cerna dapat berupa mual sering terjadi pada 1,8% pasien yang
diobati. Gangguan dermatologik terjadi pada 1,5% pasien yang diobati, seperti
reaksi alergi : pruritus, eritema, urtikaria dan erupsi bentuk morbili/makulo papular.
Dilaporkan juga adanya reaksi hematologi, seperti leukopenia, agranulositosis,
trombositopenia,dan kadang-kadang ada purpura, anemia hemolitik, anemia aplastik,
dan pansitopenia. (2,3,4)
c. Farmakokinetik
Absorpsi. Glibenklamida pada orang Amerika dapat diabsorpsi dengan baik di
saluran cerna. Kecepatan dan jumlah yang diabsorpsinya tidak dipengaruhi oleh
adanya makanan. Pada pemberian obat dosis tunggal, setelah 15-60 menit obat
mulai terlihat dalam plasma/serum dan konsentrasi puncak rata-rata 140-350 ng/ml
yang

biasanya dicapai dalam 2-4 jam. AUC meningkat sebanding dengan

peningkatan dosis. Variasi konsentrasi obat dalam serum pasien diabetes militus
inter individualnya besar. Pemberian oral dosis tunggal pada individu tidak
puasa/sehat, konsentrasi insulin plasma umumnya meningkat dalam 15-60 menit dan
maksimal 1-2 jam. Peningkatan konsentrasi insulin pada pasien diabetes dapat
berlangsung sampai 24 jam. Pemberian dosis tunggal pada individu sehat yang
puasa derajat/tingkat dan durasi memperendah konsentrasi gula darah sebanding

dengan dosis. Umumnya aksi hipoglikemik mulai dalam 45-60 menit, maksimal
dalam 1,53 jam. Pada pasien diabetes militus tidak puasa, aksi hipoglikemik dari
dosis tunggal pagi hari dapat bertahan sampai 24 jam. Beberapa fakta menunjukkan
bahwa konsentrasi glibenklamida serum minimum yang diperlukan untuk
menurunkan kadar glukosa darah adalah 3035 ng/ ml.(2,3,4)
Distribusi. Pada orang dewasa sehat, volume distribusi selama fase eliminasi ratarata 0,155 l/kg dan volume distribusi pada steady state 0,125 l/kg. Glibenklamida
tidak berakumulasi pada jaringan depot, tetapi ada data farmakokinetik lain
menunjukkan bahwa obat diakumulasi pada kompartemen jaringan bagian dalam
pada penggunaan yang terus-menerus. Lebih dari 99% terikat pada protein plasma
dan kebanyakanmetabolit dalam bentuk 4-trans-hodroksi glibenklamida, lebih dari
97%.(2,3,4)
Eliminasi. Konsentrasi serum terlihat menurun dengan cara bifase. Pada studi orang
Amerika sehat dewasa waktu paruh eliminasi terminal rata-rata 1,4-1,8 jam (0,7-3
jam). Jika diukur metabolit obat, waktu paruh eliminasi 10 jam (5-26 jam). Pada
suatu studi dosis tunggal glibenklamida yang diberi label, t1/2 plasma total 2-5 jam.
Glibenklamida dimetabolisme sempurna di hati. Obat dimetabolisme pada cincin
sikloheksil menjadi 4-trans-hidroksiglibenklamida dengan aktivitas 0,25% aktivitas
hipoglikemia dari glibenklamida setelah pemberian oral pada kelinci, tapi sekitar
15% setelah pemberian intraperitonial pada tikus. Metabolit yang kedua adalah 3-sishidroksimetabolit yang mempunyai aktivitas 2,5% dari glibenklamida setelah
pemberian oral pada kelinci. Glibenklamida dieksresi sebagai metabolit di urin dan
feses dalam jumlah hampir sama. Hanya dalam jumlah sedikit dieksresi sebagai obat
yang tidak diabsorpsi pada pemberian oral. Semua eksresi urin terjadi dalam waktu
6-24 jam setelah pemberian oral. Pada pemberian individu sehat, 30-50% dieksresi
dalam urin sebagai metabolit dalam 24 jam, 80% sebagai 4-trans metabolit 15%
sebagai 3-sis metabolit dan 5% sebagai metabolit tak teridentifikasi. Eksresi fekal
terjadi lebih lambat, tapi dosis tunggal oral, obat dapat dieksresi sempurna dalam
urin dan feses dalam 3-5 hari pada individu sehat. Klirens plasma pada manusia
dewasa 78 ml/jam/kg.(2,3,4)

2.3. Interaksi Obat

Aksi hipoglikemia golongan sulfonilurea dapat dipotensiasi oleh obat anti-inflamasi
nonsteroid dan obat lain yang berikatan dengan protein plasma cukup tinggi, salisilat,
sulfonamida, kloramfenikol, probenezid, inhibitor monoamin oksidase, dan senyawa
pemblok beta adrenergik. Interaksi antara glibenklamida dengan fluoroquinolon
dilaporkan mempotensiasi aksi hipoglikemik. Obat-obat yang menimbulkan
hiperglikemia adalah tiazida dan diuretik lain, kortikosteroid, fenotiazida, produk
tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, fenitoin, asam nikotinat, simpatomimetik, obat
pemblok kanal kalsium, dan isoniazida. Fenilbutazon dapat mempotensiasi efek
glikemia glibenklamida. Diuretik tiazida dapat memperburuk diabete(2,3,4)
3. Tujuan
Mendapatkan

profil

farmakokinetik

dan

nilai

parameter

farmakokinetik

glibenklamida orang Indonesia dari sediaan konvensional serta untuk mendapatkan

profil farmakokinetik sediaan lepas lambat dengan sistem mukoadhesif.

4. Cara Uji(5)
Penelitian dilakukan dengan pemberian secara oral glibenklamida dalam dosis
tunggal 5mg (tablet Daonil) kemudian diistirahatkan paling sedikit 1 minggu baru,
diberi kapsul lepas lambat dengan sistem mukoadhesif glibenklamida).
5. Subjek dan Disain Percobaan
Subjek yang akan diikut sertakan adalah sukarelawan (pria) sehat berumur antara
20-40 tahun, sebanyak 6 orang.
Kriteria inklusi:
Pria sehat berumur 20-40 tahun dengan bobot badan dalam kisaran normal ( 15%
bobot badan ideal). Kriteria sehat dinilai terutama menyangkut fungsi ginjal dan
hati. Pemeriksaan yang dilakukan secara fisik, klinis/laboratorium (fungsi hati,
fungsi ginjal, gula darah, hematologi) dan riwayat penyakit.
Kriteria eksklusi:
Perokok dan peminum alkohol.

Pra-kondisi :
Sukarelawan tidak boleh minum obat apapun minimal satu minggu sebelum
percobaan dimulai dan selama percobaan berlangsung sampai selesai sampling
yang terakhir (kecuali obat uji yang diberikan sesuai jadwal). Sukarelawan
berpuasa paling sedikit 10 jam sebelum pemberian obat. Makanan dan minuman
yang dapat mempengaruhi disposisi obat (seperti alkohol dan minuman ringan
yang mengandung kofein) dianjurkan untuk tidak dikonsumsi 24 jam sebelum
peberian obat dan selama sampling.
6. Pemberian Obat
Obat dalam dosis tunggal akan diberikan antara pukul 07.00-07.30 dengan satudua gelas air putih (200-400 ml) dalam keadaan puasa. Sarapan pagi baru
diberikan tiga jam setelah minum obat.
7. Sampel dan Waktu Sampling
Sampel yang dikumpulkan untuk uji ketersediaan hayati glibenklamida adalah
plasma.
Sesuai dengan data kecepatan absorpsi dan eliminasi
glibenklamida, sampel darah akan diambil dari vena tangan
dengan Venoject heparin vacuum blood coolector pada
waktu : 0 , 0,5 , 1,5 , 2,5 , 3 , 3,5 , 4 , 6 , 8 , 10 ,
12 dan 24 jam setelah pemberian(12 kali untuk pemberian
Daonil) serta ke 0 ; 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2; 2,5 ; 3 ; 3,5 ; 4 ; 6 ; 8 ;
12, 14 , 16 dan 24 setelah pemberian (15 kali
pengambilan.kapsul
lepas
lambat
dengan
sistem
mukoadhesif).
Plasma segera dipisahkan dan disimpan beku pada suhu sekitar -20C sampai
dianalisis.
8. Senyawa yang akan Ditentukan
Senyawa yang akan ditentukan untuk penilaian ketersediaan hayati adalah
senyawa aktif asal (unchanged compound) glibenklamida.
9. Penentuan Kadar/Metode Analisis

Metode analisis yang digunakan untuk menentukan kadar glibenklamida dalam

plasma adalah kromatografi cair kinerja tinggi dengan detektor fluorometri.(6,7)
10. Pengolahan Data dan Perhitungan Parameter Ketersediaan Hayati
Data yang diperoleh akan diolah menggunakan model kompartemen dengan
tahap-tahap:(8)
1. Data kadar glibenklamida dalam darah diplot vs waktu menggunakan skala
semilogaritmik (untuk kedua sediaan).
2. Penentuan model kompartemen yang akan digunakan (untuk sediaan Daonil).
3. Perhitungan parameter farmakokinetika yang berkaitan dengan model tersebut,
terutama nilai klirennya (untuk sediaan Daonil).
11. Analisis Statistik dan Interpretasi Data
Parameter ketersediaan hayati akan dihitung dari masing-masing sukarelawan,
kemudian diambil masing-masing rata-rata dan standar deviasinya.(9)
12. Waktu Pelaksanaan
Untuk Produk yang telah beredar di pasaran diperkirakan memerlukan waktu 15
hari dan untuk sediaan mukoadhesif 15 hari.
13. Tempat Pelaksanaan Pengujian
Pengujian akan dilakukan sepenuhnya di laboratorium Biofarmasi dan
Farmakokinetik Departemen Farmasi Fakultas MIPA-ITB.
Pemeriksaan laboratorium untuk pemeriksaan kesehatan sukarelawan akan
dilakukan di laboratorium RSHS Bandung/ prodia.
14. Biaya Penelitian
Biaya penelitian uji ketersediaan hayati tablet glibenklamida dan sediaan kapsul
mukoadhesif glibenklamida adalah Rp.10.000.000,-

15. Sumber acuan

1. Ditjen POM Depkes RI., Farmakope Indonesia, ed. IV, Departemen

Kesehatan RI, Jakarta, 1995.

2. Parfitt K.et.al, Martindale:The Ekxtra Pharmacopoeia, edisi ke-32, The

Pharmaceutical Press, London, .1999, p.319-320.

3. American Society of Hospital Pharmacist, American Hospital Formulary

Service Drug Information, Am.Soc.Hosp. Pharm.Inc., Betshesda, 1995,

2741-2747.
4. United

States

Pharmacopeial

Convention

Inc.,

The

United

States

pharmacopoeia, edisi ke-23, The United states Pharmacopoeial Convention,

Inc., Rockville, 1997, p. 39-52.
5. Badan Pengawas Obat dan Makanan, Pedoman Cara Uji Klinik Yang Baik,

Departemen Kesehatan dan Kesejahteraan Sosial, Jakarta, 2002,.

6. Lunn G. and Schmuff N., HPLC Methodes For Pharmaceutical Analysis, John

Wiley & Son Inc., .1997, p. 665-672.

7. Khatri J, Qossim S, Abed O, Abraham B, Lami AA, and Masood S, A Novel

Extractionless HPLC Fluorescence Method for the Determination of Glyburide

in Human Plasma : Application to a Bioequivalence Study, J. Pharm.
Pharmaceut. Sci., 4 (2), .2001, p. 201-206. (internet).
8. Wagner JG, Fundamentals of clinical pharmacokinetics., Drug Intelligence

Publication, Inc., edisi ke-2, Hamilton-Linois, .1979,h.203-229.