GENETIKA

HIDROSEFALUS
PADA MANUSIA

PENDAHULUAN
Terdapat
Hidrosefalus
keterlibatan
merupakan
faktor genetik
kelainan
Insiden : 1 :
dalam
terhadap aliran
1500 kelahiran
patogenesis
atau resorpsi
hidrosefalus
CSS
kongenital
Hidrosefalus terkait
kromosom X
Gangguan
(HSAS1, OMIM)
malformasi
merupakan
kongenital, PIS,
penyebab 5 15%
infeksi, dll
seluruh kasus

Penelitian ini merupakan penelitian

berskala besar pertama untuk genetik
dari hidrosefalus, dengan berkolaborasi
dengan Asosiasi Hidrosefalus (HA)
dimana tujuan penelitian kami adalah
untuk mengidentifikasi lokus genetik
yang bertanggung jawab untuk
perkembangan hidrosefalus.

GENETIKA HIDROSEFALUS

Mikrodelesi
kromosom
8q12.2-121.2
dapat
menyebabkan
hidrosefalus
kongenital.
Retardarsi mental dan gangguan traktus
piramidal berkaitan dengan stenosis
saluran akuduktus sylvii.
Gen
Xq28
yang
merupakan
gen
pengkode LICAM juga bertanggung

Pemeriksaan genetil QTL pada model

tikus hidrosefalus strain texas (HTX)
memperlihatkan kejadian hidrosefalus
dikaitkan dengan lokus kromosom 9 ,
10 , 11, dan 17.
Wstar

Lewis
(LEW/Jms)
memperlihatkan hidrosefalus memiliki
keterkaitan
dengan
kromosom

Tikus dengan hidrosefalus kongenital

autosomal resesif 1 (hy1) memiliki ciri
khas kepala berbentuk kubah akibat
dilatasi sistem ventrikel.
Model percobaan tikus dengan insersi
mutagenesis
pada
kromosmnya
memperlihatkan insersi lokus OVE459
akibaat mutas insersi oleh transgen

Sebuah laporan terbaru pada 6 orang anak

dengan hidrosefalus yang berasal dari 3
keluarga memperlihatkan terdapatnya delesi
subtelometrik dari kromosom 6p.
Dimana 3 gen (FOXF1 & FOXQ1) terhadap
(FOXC1) saat ini di evaluasi sebagai penyebab
potensial dari kerusakan gen
penyebab
hidrosefalus

Tikus hidrosefalus autosomal resesif dengan

hop gait (hyh) menunjukkan morfologi korteks
serebri berukuran kecil sehingga menyebabkan
pelebaran ventrikel yang signifikan.
Tikus homozigot mutan dengan hidrosefalus
hemoragik autosomal resesif (hhy) pada
kromosom
12
menunjukkan
morfologi
ventrikulus lateralis yang mengalami dilatasi
dengan akuaduktus yang paten

Sampai saat ini, setidaknya seudah 43

mutasi gen telah ditemukan dapat
menyebabkan hidrosefalus kongenital.
Dimana
telah
terdapat
10
gen
hidrosefalus kongenital yang telah di
identifikasi.

Lokus atau mutan yang telah diketahui untuk

hidrosefalus pada vertebrata

PERKEMBANGAN PATOLOGIS,
FISIOLOGIS DAN ANATOMIS
HIDROSEFALUS
Tikus 6-AN
Mirip dengan sindrom Dandy - walker
Tikus LEW/Jms
Stenosis akuaduktus primer pada awal masa
kehidupan
Tikus HTX mutan
Kematian sel menyebabkan degenerasi
thalamus menyebabkan penutupan
akuaduktus

Studi patologis secara jelas memperlihatkan :

Ganggua
n
proliferas
i dan
apoptosi
s sel
saraf
otak

Gangguan
perkembang
an otak

Akumula
si CSS

Hidrosefa
lus
Kongenita
l

ETIOLOGI MOLEKULER DAN

SELULER HIDROSEFALUS

Mutasi Gen LICAM gangguan protein L1

gangguan perkembangan sel saraf otak.
Kerusakan Protein a-SNAP bertanggung jawab
atas fusi membran yang berfungsi untuk :

Gangguan Transpor molekul u/ pemeliharan

organisasi fungsional
Gangguan Komunikasi interseluler (eksositosis)
dengan neurotransmiter oleh sel saraf

Protein
hy3

Malfungs
i sel
ependim
al
bersilia
pada
ventrikel
III & IV

Aliran
ependim
Penutup
an
akuaduk
tus

Hidrosef
alus
triventri
kuler

Malfungsi sel mesenkim (gen Msx1)

Mutasi
Msx1
homozigo
t

Hidrosefa
lus

Malformasi
SCO
&komisura
posterior
Kolaps
akuadukt
us

Gangguan faktor pertumbuhan

Gangguan sinyal faktor pertumbuhan (TGFB)

dapat
menyebabkan
gangguan
perkembangan otak melalui jalur pemberian
isyarat pertumbuhan sehingga menyebabkan
hidrosefalus, melalui :

Transgenic mouse : overekspresi TGFB1 pada

astrosit
Tikus HTX : peningkatan kadar TGFB3

Gangguan faktor pertumbuhan

Percobaan menggunakan tikus menunjukkan,

Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) berperan pada
proliferasi prekursor saraf dan diferensiasi saraf
pada korteks serebri.
Sehingga, peningkatan FGF-2 pada otak embrio
dapat menyebabkan gangguan morfologi otak
akbiat diferensiasi menyimpang dari saraf pada
korteks serebri, dan akhirnya menyebabkan
hidrosefalus

Gangguan faktor pertumbuhan

Pengamatan
terbaru
menunjukkan
pasien
dengan
hidrosefalus
menunjukkan ekspresi yang berlebihan
dari IGF binding protein 1 (IGFBP-1).

Gangguan pada matriks ekstraseluler

(ECM)

Penelitian
menemukan
Overekspresi
TGFB1, perubahan ekspresi matriks
metallo proteinase 9 (MMP-9) dan
tissue inhibitor metalloproteinases -1
(TIMP-1) dapat menganggu lingkungan
ECM sehingga merupakan faktor penting
dalam pekembangan hidrosefalus.

sitokin (TGFB1, MMP-9, TIMP-1) :

Merusak integritas vaskuler akibat

remodelling ECM
Menyebabkan perdarahan
Mengganggu reabsorpsi CSS

Gangguan perkembangan molekul otak

pada masa perkembangan

Mutasi
Otx2
(molekul
pengatur
perkembangan otak pada vertebrata)
pada percobaan mencit menunjukkan :

Dilatasi ventrikel lateralis

Penggelembungan otak
Perubahan histopatologi (Perubahan
edematosa substansia alba periventrikuler)

PROSPEK MASA DEPAN

Mengenali
pengaruh
molekuler
genetik
merupakan hal yang sangat penting untuk
mempelajari hidrosefalus.
Terdapat
kemungkinan
ditemukannya
mekanisme baru selain gangguan sirkulasi
dan resorpsi CSS, melalui penelitian genetik
sehingga
dapat
lebih
membantu
perkembangan dann pengobatan hidrosefalus

Penelitian hidrosefalus terhadap manusia masih

sangat sedikit jumlahnya.
Upaya untuk dapat mengidentifikasi variasi genetik
yang terkait dengan kerentanan hidrosefalus pada
manusia dapat mengandalkan tiga pendekatan :

Pendekatan silsilah keluarga

Analisis keterkaitan sib-pair
Penelitian yang berhubungan dengan populasi

Diharapkan agar penelitian ini dapat

memberikan informasi mengenai
mekanisme dan perkembangan hidrosefalus
pada manusia agar dapat membimbing
pengetahuan ke arah penanganan yang
lebih baik, alat diagnostik yang akurat, dan
modalitas terapi yang efektif.

TERIMA KASIH