BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom Alagille merupakan suatu kelainan genetik. Sindrom Alagille

terjadi akibat gangguan pada kromosom 20 lengan pendek. Mutasi gen JAG1 di
kromosom 20 menyebabkan kekacauan programming di masa embrional sehingga
terjadi kekacauan di berbagai organ seperti hati, pembuluh darah dan jantung,
ginjal, lensa mata, kelenjar pankreas, tulang belakang dan tulang lain. Penyakit ini
dialami oleh 1 dari 70.000-100.000 bayi yang lahir hidup, sehingga penyakit ini
bukan tergolong penyakit yang umum. Tidak ada obat yang dapat menyembuhkan
sindrom alagille. Upaya yang dilakukan adalah memberikan diet dan obat-obat
tertentu untuk membantu mengurangi keluhan akibat komplikasi. Bila telah terjadi
sirosis dengan hipertensi porta tadi, maka satu-satunya upaya pengobatan adalah
transplantasi hati. Meskipun kasus ini jarang ditemukan di klinik, tetapi
mengingat kelainan serius yang dialami pasien dengan sindrom alagille alangkah
baiknya mendalami kasus ini. Dalam referat ini akan mengulas mengenai sindrom
alagille mulai dari etiologi sampai penatalaksanaannya.

BAB II
PEMBAHASAN

Sindrom Alagille melibatkan berbagai organ dengan manifestasi klinis yang

sangat bervariasi tetapi yang utama (mayor) adalah kolestasis kronis, kelainan
jantung, mata, tulang vertebra dan raut wajah yang khas. Terdapat pula gejala
minor seperti gangguan tumbuh kembang, gangguan ginjal dan pankreas.
Diagnosis dini sangat berperan dalam tatalaksana komplikasi dan dalam
memperbaiki kualitas hidup anak.
A. ETIOLOGI
Sindrom alagille adalah kelainan dominan autosomal, yang berarti dapat
diturunkan dari 1 orang tua yang mengalami kelainan. Anak yang mempunyai
orang tua dengan sindrom alagille mempunyai kemungkinan menaglami kelainan
sebesar 50%. Sebagian besar orang dengan sindrom algille megalami mutasi atau
defek pada gene Jagged1 (JAG1). Mutasi pada gen NOTCH 2 terlihat kurang dari
1% pada orang dengan sindrom alagille.
B. PATOFISIOLOGI
Sindrom alagille adalah kelainan dominan autosomal. Kelainan ini
melibatkan hati, jantung, mata , tulang dan ginjal serta wajah yang khas. Retardasi
mental ringan sampai sedang dapat ditemukan. Mutasi dari gen jagged-1 (JAG1)
atau notch-2 (NOTCH2) dilaporkan pada pasien sindrom alagille. Sindrom ini
sudah dipetakan pada lokus 20p12-jagged-1, JAG 1 yang mengkode sebuah ligan
kritikal. Sedangkan untuk gen notch mengatur kaskade yang penting dalam
pertumbuhan fetus. Notch sudah diketahui untuk mengatur pembentukan
bangunan bilier intrahepatik. 6-7% pasien mengalami delesi yang lengkap pada
JAG 1 dan diperkirakan 15-50% mutasi secara spontan.

C. TANDA DAN GEJALA

Tanda dan gejala yang ditemukan pada pasien sindrom alagille yaitu :
1. Gizi dan pertumbuhan
a. Anak sering memperlihatkan keterlambatan pertumbuhan (linier)
b. Perubahan

pertumbuhan

longitudinal

dihubungkan

pada

pembuangan atau ketidakcukupan intake dan resistensi hormone

pertumbuhan juga dijumpai
2. Kepala dan leher
a. Secara umum dikaitkan dengan gambaran wajah meliputi dahi
menonjol, hipertelorisme, puncak hidung yang rata serta mandibula
kecil dengan dagu yang lancip
b. Wajah yang khas ini biasanya terlihat pada usia anak-anak, karena
pada usia bayi belum terlihat
3. Mata
a. Kelainan mata umum ditemukan. Frekuensi terbanyak kelainan
mata ditemukan yaitu posterior embryotoxon, yang di observasi
pada lebih dari 75% pasien
b. Beberapa pasien juga mengalami anomali axenfeld (perlengketan
iris pada membran descement)
c. Kelainan lain yang dilaporkan yaitu retinitis pigmentosa, kelainan
pupil dan anomali pada diskus optik
4. Jantung
a. Hampir pada semua pasien ditemukan murmur jantung
b. Sebagian besar lesi jantung adalah stenosis dalam cabang pulmonal
(stenosis pulmonal perifer) dengan atau tanpa struktur lesi
c. Kelainan hemodinamik yang bermakna meliputi atrial septal defect
(ASD), ventricular septal defect (VSD), tetralogy of Fallot, patent
ductus arteriosus (PDA) dan pulmonary atresia (PA). Kelainan
intrakardiak yang bermakna ini menyebabkan peningkatan resiko
kematian pada pasien sindrom alagille
d. Ada data yang melaporkan keterkaitan pasien sindrom alagille
dengan Wolff-Parkinson-White syndrome
3

5. Hepar
a. Kelainan hepar adalah gejala khas sindrom alagille
b. Sebagian besar bayi memperlihatkan ikterus kolestatik
c. Hepatosplenomegali
d. Peningkatan serum asam empedu sering menghasilkan pruritus dan
xanthoma (hypercholesterolemia)
e. Defisiensi vitamin yang larut lemak, meliputi seringnya terjadi
koagulopati dan rickets
6. Tulang
a. Kelainan vertebra, tulang iga dan tangan sering dihubungkan
dengan sindrom alagille
b. Butterfly hemivertebrae juga ditemukan pada separuh jumlah
pasien sindrom alagille
c. Kelainan yang lain yaitu anomali tulang iga dan pemendekan
radius, ulna dan phalang
7. Saraf
a. Keterlambatan

pertumbuhan

ringan

dan

retardasi

mental

dilaporkan pada anak dengan sindrom Alagille

b. Jika selama pemeriksaan fisik dicatat penurunan reflex tendon
yang disebutkan secara langsung tidak berkaitan dengan defisiensi
vitamin
8. Ginjal
Stenosis arteri ginjal occult, lipoid nephrosis, atau glomerulosklerosis
dijumpai dengan tanda dan gejala hipertensi kronik. Sumber lain
menyebutkan diperkirakan 10% pasien sindrom alagille mengalami
kelainan ginjal yang berat. Terdapat 3 bentuk kelainan ginjal yaitu
perubahan fungsi ginjal nonspesifik (nefritis tubulointerstitial, asidosis
tubulus

renal,

hiperkolesterolemia

kelainan

glomerulus),

(mesangiolipodosis

kelainan
dengan

akibat

proteinuria,

insufisiensi ginjal dan asidosis), kelainan morfologi ginjal (ginjal

hipoplastik, agenesis ginjal unilateral, duplikasi ureter, kista ginjal)

9. Pembuluh darah
Kelainan pembuluh darah dideskripsikan pada 6% pasien sindrom
alagille. Kelainan ini aneurisma arteri basiler, anomaly arteri carotid
interna, aneurisma arteri serebral media, penyakit Moyamoya (oklusi
arteri karotis intrakranial dengan aterosklerosis, vaskulitis dan emboli
kardiogenik). Kelainan ini memberikan gejala khas berupa iskemia
otak pada anak dan perdarahan otak pada orang dewasa. Angiografi
menunjukkan abnormalitas vaskular dasar otak dan basal ganglia.
Belum diketahui penyebab kelainan vascular tersebut dan tidak jelas
korelasinya dengan hiperlipidemia dan aneurisma aorta.
D. DIAGNOSIS BANDING
-

Atresia bilier

Fibrosis hepar congenital

Ikterus pada neonates

Kolestasis intrahepatik

Kista koleduktus

Kelainan bilier

E. PEMERIKSAAN
Pada pemeriksaan fisik, manifestasi klinis yang ditemukan sangat bervariasi
tetapi yang utama (mayor) adalah kolestasis kronis, kelainan jantung, mata, tulang
vertebra, dan raut wajah yang khas. Terdapat pula gejala minor seperti gangguan
tumbuh kembang, gangguan ginjal dan pankreas. Diagnosis dini sangat berperan
dalam tatalaksana komplikasi dan dalam memperbaiki kualitas hidup anak.
Diagnosis ditegakkan berdasarkan ditemukannya paling sedikit tiga manifestasi
klinis mayor atau cukup dua manifestasi klinis mayor.
Riwayat keluarga positif sindrom alagille dan disertai gambaran
histopatologi paucity of interlobular bile ducts. Namun demikian, kecurigaan
umumnya berawal dari raut wajah yang khas yaitu dahi menonjol, hipertelorisme,
puncak hidung yang rata serta mandibula kecil dengan dagu yang lancip. Namun
diagnosis sering tidak mudah pada kasus dengan manifestasi klinis yang minimal
5

terlebih lagi bila pemeriksaan histopatologis belum menunjukkan adanya

kelangkaan duktus biliaris intrahepatik.
Berikut akan di jabarkan pemeriksaan penunjang yang perlu dilakukan
untuk menegakkan diagnosis, yaitu sebagai berikut :
1. Pemeriksaan laboratorium
Evaluasi pasien dengan sindrom alagille untuk kelainan hepar kronik meliputi
parameter pada fungsi dan diagnosis banding.

Defisiensi vitamin yang larut lemak

Perpanjangan prothrombin time (PT) atau aktifasi partial thromboplastin

time (APTT) sering ditemukan dan dikoreksi dengan pemberian vitamin K
secara oral

Beberapa kelainan fungsi hati ditemukan sebagai akibat kolestasis kronik

Hypercholesterolemia (>200 mg/dL) and hypertriglyceridemia (500-2000

mg/dL) sering ditemukan, refleksi yang mendasari kolestasis

Kadar Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) and alkaline phosphatase

meningkat. Selain itu juga ditemukan occult zinc deficiency atau vitamin
D deficiency

Kadar bilirubin total selama anak-anak secara umum adalah 4-14 mg/dL
dengan fraksi secara umum meningkat lebih dari 30%. Pada sebagian
besar anak peningkatan kadar bilirubin akan membaik setelah tahun
pertama kehidupan

Serum asam empedu secara signifikan meningkat dengan peningkatan

jumlah asam cholic dan chenodeoxycholic.

Pada pasien yang dewasa dengan sindrom alagille yang telah lama,
monitor fungsi ginjal dan srening karsinoma hepar rutin dilakukan

Kemungkinan defisiensi vitamin E pada anemia hemolitik ringan dan

penurunan reflex tendon atau ataksia yang dalam

Pemeriksaan kecukupan simpanan kadar ukuran vitamin A dan D (25-OH

vitamin D and vitamin A)

Pada anak-anak dengan kelainan kolestatik hati, kecuali diagnosis lain

meliputi cystic fibrosis (sweat chlorine or cystic fibrosis DNA testing),
6

hypothyroidism

(thyroid

functions),

galactosemia

(urine-reducing

substance), sepsis or infection (urinary tract infection or cytomegalovirus),

and alpha-1 antitrypsin deficiency (serum alpha-1 antitrypsin level with PI
typing)

Tidak umum didasarkan meliputi inborn errors pada metabolism asam

empedu (urin atau asam empedu) dan progressive familial intrahepatic
cholestasis

Analisis mutasi kromosomal di dalam gen JAG1 (20p12) mengkonfirmasi

diagnosis sindrom algille. Pemeriksaan DNA diperlukan untuk konfirmasi
diagnosis sindrom alagille pada sebagian besar pasien dengan sindrom
alagille karena hanya 6-7% yang mengalami delesi komplit pada gen
JAG1.

2. Pemeriksaan radiologi

Pemeriksaan diagnostik yang penting untuk menyingkirkan penyebab lain

kolastasis dan mengevaluasi keterkaitan kelainan bentuk

USG abdomen untuk memeriksa anomali ginjal dan mengevaluasi cabang

hepatobilier dan parenkim

(USG kelainan hepar: pelebaran vena)

Diperlukan gambaran lebih lanjut anatomi. Ini dihasilkan menggunakan

dimethyl iminodiacetic acid (HIDA) scanning, magnetic resonance
cholangiopancreatography, intraoperative cholangiography, endoscopic
retrograde cholangiopancreatography (ERCP)
7

Dianjurkan USG rutin pada pasien dewasa untuk menskrining hepatoma

atau karsinoma hepar

Berhubungan dengan anomaly Associated (seperti anomali vertebral) dapat

diskrining dengan foto tulang belakang

3. Biopsi liver

Biopsi liver dianjurkan untuk mengevaluasi bangunan dan histologinya

ERCP

atau

menyingkirkan

cholangiography

mengevaluasi

anatomi

bilier

dan

choledochal cysts dan inspissated bile syndrome pada

diagnosis
4. Pemeriksaan histologik

Spesimen biopsy secara khas gambarannya menyokong kolestasis kronik

dan penurunan duktus interlobular bilier

Sebagian besar biopsi menunjukkan gambaran penurunan duktus bilier,

secara khas biopsy menemukan rasio duktus bilier interlobular kurang dari
0,4 dalam 10 traktus porta. Biopsi pada masa neonatal mungkin
menunjukkan balonning dan transformasi sel giant pada hepar

5. Pemeriksaan yang lain

Pasien memerlukan EKG untuk menyingkirkan Wolff-Parkinson-White

atau kelainan hemodinamik yang lain

Pemeriksaan mata untuk menskrining meliputi posterior embryotoxon,

Axenfeld anomaly dan perubahan retina

F. PENATALAKSANAAN
1. Obat-obatan

Koreksi defisiensi vitamin dengan vitamin dosis yang mencukupi

adalah penting untuk pertumbuhan dan perkembangan yang optimal.
Kompleks vitamin A, D, E dan K dengan polyethylene glycol
compounds (TPGS) secara umum dapat ditoleransi baik oleh pasien
dan baik diabsorbsi. Defisiensi zink kadang dievaluasi dan dikoreksi
secara oral pemberiannya

Penurunan kadar hiperlipidemia dikoreksi dengan cholestyramine

Pruritus sering sulit untuk diobati dan secara bermakna berpengaruh

pada kualitas hidup. Pada penelitian agen antihistamin seperti
hydroxyzine dan diphenhydramine, membantu beberapa pasien.
Beberapa penelitian melaporkan keuntungan efek cholestyramine (1215 g/d) atau rifampin dalam penatalaksanaan pruritus yang diinduksi
asam empedu pada pasien sindrom alagille

Ahli jantung harus menangani kasus kelainan jantung yang bermakna

Semua pasien, kecuali stenosis pulmonal perifer, memerlukan

profilaksis bacterial endokarditis subakut

Skrining untuk anomaly pembuluh darah lain seperti aneurysms atau

stenosis

Dianjurkan pemberian imunisasi standar selama dengan vaksin

hepatitis A untuk pasien dengan manifestasi hepar. Juga dianjurkan
vaksin

pneumokokus,

terutama

jika

ditemukan

asites

akan

meningkatkan resiko peritonitis bacterial spontan.

2. Operasi

Indikasi dilakukannya transplantasi liver yaitu :

Progressive hepatic dysfunction

Hipertensi portal yang berat

Kerusakan yang terus-menerus

Pruritus yang sulit diobati dan osteodystrophy

Sekitar 20 tahun mampu bertahan kurang lebih 80% tidak menjalani

transplantasi hepar dan 60 % memerlukan transplantasi. Sebagian
anak dengan kelainan hepar kolestatik, tahun pertama dan kelima
mampu bertahan setelah tranplantasi hepar secara bermakna lebih
rendah pada sindrom alagille dibandingkan dengan atresia bilier

Pasien dengan kelainan jantung seperti tetralogy of Fallot, ventricular

septal defect (VSD) dengan pulmonary atresia (PA), atrial septal
defect (ASD) dan VSD, serta patent ductus arteriosus (PDA)
memerlukan operasi jantung.

3. Diet

Diet karbohidrat kadar tinggi dan trigliserid rantai sedang secara

umum bisa diabsorbsi lebih baik pada sindrom alagille

Pemasangan NGT atau gastrostomi pada pasien dengan berat badan

kurang dan peningkatan kebutuhan kalori sekunder untuk malabsorbsi
dan kolistasis atau kelainan jantung

Pemberian suplemen vitamin larut lemak

G. PROGNOSIS
Prognosis sindrom alagille sulit ditentukan mengingat adanya keterlibatan
multiorgan, tetapi pada dasarnya prognosis terkait dengan beratnya kelainan hati
atau jantung yang masing-masing merupakan 25% penyebab kematian pasien
sindrom alagille. Kelainan jantung merupakan penyebab utama kematian pada
neonatus, sedangkan kematian akibat gagal hati terjadi pada usia yang lebih besar.
Selain itu, 25% mortalitas disebabkan oleh perdarahan intrakranial yang sulit
diprediksi kapan akan terjadi mengingat perdarahan ini dapat bersifat spontan atau
pasca trauma kepala.
Di Amerika Serikat dilakukan pengamatan terhadap 92 kasus sindrom
alagille selama 25 tahun. Fraktur patologis dialami oleh 15% kasus, pruritus hebat
45%, gangguan pertumbuhan 87%, keterlambatan perkembangan pada 16%
kasus, dengan angka kematian 17%. Angka-angka ini tidak jauh berbeda dengan
penelitian sebelumnya. Diperkirakan 75% pasien sindrom alagille dapat mencapai
usia 20 tahun, sedangkan pada penelitian sebelumnya hanya 50% yang dapat
mencapai usia 19 tahun. Umumnya kolestasis akan berkurang dengan
bertambahnya usia, sehingga keluhan pruritus juga berkurang. Perbaikan tersebut
mungkin diakibatkan terjadinya pematangan fungsi ekskresi hati sesudah melalui
masa neonatus.

10

BAB III
KESIMPULAN
Sindrom alagille adalah kumpulan gejala yang melibatkan berbagai organ
penting seperti hati dan sistem bilier, jantung, ginjal, mata tulang dan organ
penting lainnya. Sindroma alagille ini diturunkan secara dominan autosomal dan
diperkirakan penyebabnya adalah karena adanya mutasi pada salah satu gen.
Diperlukan berbagai pemeriksaan penunjang dalam penegakan diagnosisnya.
Termasuk dalam kasus yang jarang ditemukan tetapi mempunyai prognosis yang
kurang baik mengingat sindroma alagille tanda dan gejalnya melibatkan
multiorgan. Pengobatan bersifat simptomatik dan transplantasi hepar diperlukan
jika sudah terjadi kerusakan hepar yang luas.

11

SINDROME ALAGILLE

12

DAFTAR PUSTAKA
1. Kamath BM, Krantz ID, Spinner NB. Alagille Syndrome. In: Pagon RA,
ed. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington; 19932008.
http://www.genetests.org.
2. Purnamawati SP, Sander T. Permasalahan Diagnostik Sindrom Alagille.
Sari

Pediatri,

Vol.

2,

No.

3,

Desember

2000:

132

138.

www.pediatrik.com.
3. Scheimann Ann. 2010. Alagille Syndrome. www.emedicine.com

13