Exentematous drug eruption

Seorang wanita 50 tahun dengan depresi bipolar menyajikan dengan pruritus luas ruam durasi
1 hari. Dia tidak demam dan sebaliknya juga. Dia memiliki sejarah masa kanak-kanak eksim
dan alergi terhadap antibiotik sulfonamide. Obat nya termasuk tiroksin harian, naproxen
sebentar-sebentar, dan lamotrigin, yang ia mulai mengambil 3 minggu sebelumnya.
Bagaimana seharusnya hal ini dievaluasi dan diobati
Masalah klinis
Di Amerika Serikat, pasien mengisi lebih dari 300 juta resep obat dan membeli jutaan
over-the-counter obat setiap month.1 Dalam banyak kasus pasien menggunakan obat ini
untuk pertama kalinya. Reaksi kulit yang antara efek samping yang paling umum dari obat,
termasuk penisilin, sefalosporin, agen antimikroba sulfonamide, dan allopurinol (dengan
kejadian hingga 50 kasus per 1.000 pengguna baru), dan khususnya amina aromatik
antiseizure obat-obatan, termasuk carbamazepine, phenytoin, dan lamotrigin (dengan
kejadian hingga 100 kasus per 1.000 pengguna baru) . terkait obat ruam dilaporkan untuk
hampir semua obat resep, biasanya pada tingkat melebihi 10 kasus per 1000 baru pengguna.
Reaksi ini dapat berkisar dari letusan ringan tanpa gejala hidup-mengancam kondisi. Reaksi
kulit mungkin sulit untuk membedakan dari umum ruam yang tidak terkait dengan
penggunaan obat, terutama exanthems virus.
Erupsi obat exanthematous (juga disebut morbiliformis atau obat makulopapular
letusan) yang diinduksi obat yang paling umum eruptions.2,7 Mereka dan banyak
jarang dan lebih serius sindrom Stevens-Johnson (SJS), nekrolisis epidermal toksik
(TEN), akut pustulosis exanthematous umum (AGEP), dan reaksi obat dengan
eosinofilia
tertunda
haptens

dan

sistemik

(tipe
ini,

IV)
terdiri

gejala

(DRESS)

hipersensitivitas
dari

obat

adalah

istimewa,

reactions.8-11

atau

metabolitnya

T-cell-mediated,

klasik,

sel

terikat

protein

antigen
atau

peptida, sel-sel T naif. Sel T-antigen spesifik ini berkembang biak, menyusup kulit,
dan

melepaskan

sitokin,

kemokin,

dan

mediator

proinflamasi

lain

yang

bertanggung jawab untuk tanda-tanda dan gejala dari rash.12-15 terkait obat Menurut
teori

alternatif

reseptor

imun)

yang

dikenal

konsep,

sebagai

obat

pi

molekul

(interaksi
kecil

farmakologis
atau

obat

metabolitnya,

dengan
yang

tidak antigen lengkap, mengaktifkan sel T secara langsung dengan mengikat T-sel receptors.

Terlepas dari mekanisme yang memunculkan respons sel-T untuk obat, tidak diketahui
mengapa hanya sebagian kecil pasien yang menerima obat yang diberikan memiliki reaksi
klinis untuk itu, sedangkan yang lain memiliki reaktivitas imunologi tanpa ruam.
Perubahan dalam status kekebalan pasien, serta faktor genetik yang berhubungan
dengan kekebalan respon, mempengaruhi risiko reaksi obat tersebut. Pasien dengan human
immunodeficiency virus (HIV), transplantasi sumsum tulang, atau infeksi tertentu yang
mereka mengambil obat tertentu berada di risk.16,17 sangat tinggi Sebagai contoh, sebagian
besar pasien dengan infeksi mononucleosis yang diperlakukan dengan aminopenicillins
memiliki exanthematous letusan, dibandingkan dengan sekitar 5% dari pasien tanpa
gangguan ini yang mengambil obat ini. Alel HLA tertentu menganugerahkan risiko jauh lebih
tinggi dari beberapa hipersensitivitas T diperantarai sel- reaksi. Paling sering digambarkan
dalam kasus reaksi kulit yang parah, asosiasi ini umumnya spesifik untuk jenis reaksi,
penyebab

obat,

dan

kelompok

etnis

(lihat

Tabel

S1

di

Lampiran Tambahan, tersedia dengan penuh teks artikel ini di NEJM.org) 0,18 Dalam Eropa
mengambil carbamazepine, HLA-A * 3101 dilaporkan dikaitkan dengan peningkatan risiko
makulopapular exanthems.
Kebanyakan ruam karena obat adalah self-terbatas dan hanya sedikit gejala.
Mayoritas kulit Peristiwa dikaitkan dengan obat yang baik exanthematous (makulopapular
atau morbiliformis) letusan (> 80%) atau urtikaria (5 sampai 10%), tetapi persentase ini
bervariasi antara obat dan di antara pasien groups.2,5,20 antara pasien yang tidak imunologis
dikompromikan, reaksi kulit yang parah untuk obat jarang (dengan kejadian <1 kasus per
1.000 pengguna baru), bahkan dengan risiko tinggi medications.
Letusan exanthematous hadir sebagai luas, simetris ruam didistribusikan terdiri
pink-to-merah makula dan papula yang mungkin menyatu untuk membentuk plak (Gambar
1A., 1B, dan 1C). Meskipun membran mukosa biasanya terhindar, kemerahan tanpa terik
mungkin terjadi pada situs tersebut. Pruritus adalah sering terjadi tetapi sangat bervariasi
dalam tingkat keparahan, dan demam ringan (suhu <38,5 C) adalah umum.
Urtikaria (Gambar. 1D), photosensitivity, dan tetap erupsi obat account untuk
sebagian besar yang tersisa erupsi obat-terkait pada pasien rawat jalan. Urtikaria saham fitur
patofisiologis dengan anafilaksis dan angioedema, yang keduanya dapat mengancam nyawa.
Dengan sebagian besar obat, urtikaria adalah sebuah, langsung (tipe I) hipersensitivitas
dimediasi IgE reaksi. Urtikaria karena antiinflamasi nonsteroid obat (NSAID) atau

angiotensinconverting- inhibitor enzim biasanya mencerminkan efek farmakologis dari obatobat ini lebih dari reaksi imunologi.
Letusan fotosensitifitas yang menyertai penggunaan obat sistemik hampir selalu
konsekuensi dari aktivasi ultraviolet- atau cahaya tampak obat, mengakibatkan cedera
fototoksik untuk sel-sel di kulit dan reaksi sunburn-seperti itu mungkin melepuh di daerah
yang terkena (Gambar. 1E). obat-obatan umumnya terkait dengan fototoksisitas termasuk
tetrasiklin (terutama doxycycline), thiazide diuretik, kuinolon, vorikonazol, vemurafenib,
amiodaron, dan psoralens.
Erupsi obat tetap hadir sebagai kecil (biasanya <8 cm), merah, bulat plak yang
mungkin sengatan, biasanya mengakibatkan pigmentasi tahan lama, terutama pada orang
dengan lebih banyak pigmen kulit, dan biasanya kambuh di tempat yang sama (bibir, alat
kelamin, dan kulit akral) pada reexposure untuk penyebab yang obat (Gambar. 1F). umumnya
bertanggung jawab obat termasuk penisilin, NSAID, dan acetaminophen.

Strategi dan Bukti

Evaluasi dan Diagnosis
Dalam mengevaluasi pasien dengan ruam baru, klinisi harus berusaha untuk
menentukan apakah ruam adalah terkait pengobatan, apakah itu kemungkinan akan menjadi
parah, obat-obatan atau obat yang yang paling mungkin mnjd penyebab, yang obat dapat
dihentikan, bagaimana letusan harus diperlakukan, dan apa pasien harus diberitahu tentang
penggunaan obat masa depan. Penampilan ruam (distribusi dan morfologi fitur dan apakah
selaput lendir yang terlibat), waktu yang relatif onset terhadap penggunaan obat, dan
penilaian pasien untuk kehadiran demam dan lainnya yang terkait gejala dan tanda (yang
menunjukkan keterlibatan organ lain) dan reaksi masa lalu untuk obat-obatan, serta
karakteristik lain dari pasien dan Gangguan hidup bersama apapun, harus membimbing
keputusan pembuatan.

Setiap baru, simetris letusan exanthematous mungkin berhubungan dengan obatobatan. Exanthems virus adalah seringkali sulit untuk membedakan dari obat-induced
exanthems (Gambar. 1G). Penyakit virus sering ditandai oleh onset yang cepat meluas,
simetris letusan dari makula merah muda-to-merah dan papula yang bisa bergabung, dengan
demam, malaise, sakit tenggorokan, dan konjungtivitis; Namun, fitur ini juga dapat dilihat
dengan erupsi obat. Virus exanthems lebih sering terjadi pada anak-anak daripada pada orang
dewasa dan biasanya self-terbatas dan agak gejala. Tabel 1 menggambarkan karakteristik fitur
beberapa exanthems virus umum yang membantu membedakan mereka dari letusan obat.
Pasien dengan demam, sakit tenggorokan, atau malaise karena infeksi menggunakan banyak
obat

(terutama

antibiotik dan NSAID) yang juga menyebabkan exanthematous ruam. Karena waktu yang
dibutuhkan untuk hipersensitivitas untuk mengembangkan pada pasien sebelumnya tidak
peka terhadap obat tertentu, ruam yang muncul dalam waktu 3 hari setelah obat telah dimulai
untuk
indikasi

ini

lebih
cenderung
disebabkan
oleh infeksi
daripada
obat.

Kebanyakan letusan exanthematous obat-induced berkembang dengan cepat, yang

simetris dan luas,mencapai batas maksimal dalam waktu 2 hari setelah penghapusan obat
penyebab, dan memudar dalam seminggu setelah obat dihilangkan. beberapa obat letusan

mulai memudar bahkan ketika pasien masih mengambil agen penyebab. Karakter lesi
individu sering bervariasi sesuai ke situs tubuh (misalnya, plak merah konfluen pada batang
dan pink diskrit makula dan papula pada ekstremitas). Ruam ini cenderung menjadi lebih
merah dan bahkan mungkin menjadi purpura di dependent daerah. Dengan pengecualian
pasien yang mudah berdarah, salah satu harus dapat menyebabkan blanching dari ruam di
daerah nondependent. letusan kulit yang berbeda dalam penampilan dari exanthematous
erupsi obat yang umum pada pasien yang diobati dengan inhibitor tyrosine kinase
(papulopustular letusan) dan pasien dengan hepatitis C yang diobati dengan telaprevir,
interferon alfa, dan ribavirin (letusan eczematous).
Pertama kali letusan obat exanthematous dan Reaksi T cell-mediated-berat kulit
biasanya mulai muncul 4-21 hari setelah awal pengobatan dengan obat yang bertanggung
jawab tapi dapat berkembang di kemudian DRESS (Tabel 2). Oleh karena itu, penilaian dari
waktu obat administrasi relatif terhadap timbulnya ruam dan Gejala lainnya adalah langkah
kunci. Resolusi setelah obat dihentikan (dikenal sebagai "dechallenge") juga membantu
mengidentifikasi agen penyebab
Karena kemungkinan ruam akibat obat bervariasi menurut obat, populasi
diperlakukan, dan indikasi untuk digunakan, faktor-faktor seperti harus dipertimbangkan
dalam menilai probabilitas bahwa ruam pasien disebabkan obat tertentu. Selain dari faktor
genetik dan penyakit dibahas di atas, beberapa kelompok pasien di sangat meningkat risiko

untuk alasan yang tidak diketahui. Untuk Misalnya, tingkat ruam terkait obat antara wanita
muda diobati dengan antibiotik gemifloxacin (> 20%) adalah sekitar 10 kali lebih tinggi
sebagai Tingkat antara pasien lainnya dirawat karena sama indikasi. Algoritma-organ tertentu
dan bukan dari algoritma yang menilai kausalitas obat terlepas sistem organ yang terkena
dapat meningkatkan keandalan interrater dalam penilaian penyebab erupsi obat. Tabel S2 di
Lampiran menyediakan sebuah algoritma, diadaptasi dari satu divalidasi untuk SJS-TEN (lain
T-sel-dimediasi reaksi obat), yang dapat membantu mengidentifikasi obat penyebab dalam
kasus letusan obat exanthematous, meskipun belum divalidasi untuk reaksi exanthematous.
Menilai Kemungkinan dari Parah Reaksi
Hal ini penting untuk menentukan apakah exanthematous ruam akibat obat mungkin
menjadi tanda awal dari reaksi kulit yang parah. Menentukan apakah DRESS akan
mengembangkan pada pasien dengan letusan luas dan demam sangat menantang. Tabel 2
merangkum tanda-tanda dan gejala yang berhubungan dengan penggunaan obat untuk tiga
reaksi kulit yang parah yang bersama-sama account selama lebih dari 90% dari reaksi
tersebut: DRESS (Gambar. 2A), SJS-TEN (Gbr. 2B), dan AGEP (Gbr. 2C). Tabel S1 di
Tambahan Lampiran obat daftar yang dipilih umumnya terkait dengan reaksi-reaksi ini, serta
genetik faktor risiko.
Cutaneous vasculitis leukocytoclastic ditandai oleh eritematosa dan purpura papula
terutama pada ekstremitas bawah (Gambar. 2D). Meskipun sebagian besar kasus
berhubungan dengan infeksi atau gangguan autoimun, sekitar 20% adalah karena obatobatan. Lebih dari 100 obat telah terlibat, khususnya propylthiouracil.
Reaksi penyakit seperti serum memiliki berbagai manifestasi kulit, termasuk
exanthematous dan letusan urtikaria, serta demam, limfadenopati, arthralgia, dan peradangan
organ lainnya. Protein asing, termasuk biologis agen, minocycline, dan sefalosporin, telah
dikaitkan dengan reaksi ini.
Evaluasi lebih lanjut
Dalam kebanyakan kasus reaksi obat exanthematous, evaluasi klinis terstruktur akan
mengidentifikasi kemungkinan besar penyebab obat (atau obat-obatan), yang dapat ditarik
dan dihindari di masa depan (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Kadang-kadang,
kepastian yang lebih besar diperlukan untuk membuat penyebab yang obat. Sedangkan
deteksi in vitro tertentu Antibodi IgE dapat membantu dalam mengidentifikasi kasus

urtikaria, angioedema, dan anafilaksis karena antibiotik beta-laktam dan beberapa obat lain,
tes ini tidak relevan dengan T-sel-dimediasi erupsi obat, termasuk DRESS dan SJS-TEN.
Berbagai tes telah menganjurkan untuk mendirikan obat penyebab dalam kasus
exanthematous Letusan, tapi semua tes memiliki keterbatasan. Tambalan pengujian telah
lama digunakan untuk mendokumentasikan penyebabnya dermatitis kontak alergi, T seldimediasi tertunda reaksi hipersensitivitas. Namun, standar reagen untuk pengujian patch
kurang, dan kepekaan di bawah 10% telah dilaporkan. Tes transformasi limfosit mencoba
untuk mengukur aktivasi vitro sel T dalam menanggapi untuk obat atau metabolitnya, tetapi
tes rumit dan tidak cukup standar untuk pengambilan keputusan klinis. Pengujian provokasi
obat bergantung pada readministration terkendali obat yang diduga untuk menentukan
kausalitas. Seperti itu pengujian jarang digunakan dalam praktek klinis karen itu tidak baik
standar, mungkin memiliki positif palsu atau hasil negatif palsu, dan membawa risiko
memicu obat baru dan mungkin lebih serius reaksi.
Biopsi kulit dapat membantu mengidentifikasi SJS-TEN atau AGEP di fase awal
mereka, tapi histopatologi tertentu fitur yang akan membedakan letusan exanthematous dari
DRESS dan virus exanthems awal saja mereka kurang. Reaksi fototoksik memiliki fitur
karakteristik pada biopsi.
Pengelolaan
Setiap kali layak, identifikasi dan penarikan cepat dari yang diduga narkoba
merupakan landasan manajemen untuk letusan akibat obat. Hal ini sangat penting untuk obat
dengan waktu paruh pendek (<24 jam) ketika exanthematous ruam dapat mewakili tanda
awal SJS-TEN, karena cepat penarikan obat dengan waktu paruh pendek (tapi tidak lama)
telah dikaitkan dengan mengurangi mortality Pasien dengan tanda-tanda dan gejala
menunjukkan bahwa ruam mungkin merupakan manifestasi awal dari reaksi parah harus
dimonitor dan sering dirawat di rumah sakit sampai reaksi yang parah dapat dikesampingkan.
Jika obat ini penting dan reaksi tidak parah, desensitisasi setelah pemulihan dapat dicoba, tapi
ini Proses jarang diperlukan dan rumit.
Antihistamin sedatif seperti diphenhydramine dan hydroxyzine dapat memberikan
gejala bantuan dari pruritus. Glukokortikoid topikal poten (yang tidak boleh digunakan pada
wajah atau di intertriginosa daerah) dapat mengurangi tanda dan gejala ruam, tetapi data dari
percobaan acak dari keberhasilan mereka dalam pengaturan ini kurang. Data dari review
retrospektif dan studi open-label, masing-masing, menunjukkan bahwa pengobatan dini SJSTEN dengan glukokortikoid sistemik atau siklosporin adalah dikaitkan dengan penurunan

mortalitas. Peran immune globulin intravenous dalam pengobatan dari SJS-TEN

kontroversial. Manfaat sistemik glukokortikoid relatif terhadap risiko mereka di pengobatan
reaksi obat exanthematous tidak jelas.
Perawatan selanjutnya Pasien dengan Sejarah sebuah dari Reaksi exanthematous Obat
Meskipun dalam banyak pasien, rechallenge dengan obat dianggap bertanggung
jawab untuk drugrelated sebelum ruam tidak menghasilkan letusan baru, umumnya harus
dihindari karena letusan pada reexposure ke obat bisa lebih parah dibandingkan letusan
sebelumnya. Pengecualian adalah menular mononukleosis; jika ruam berkembang dalam
pergaulan dengan penggunaan aminopenicillin dalam Pasien dengan gangguan ini, risiko
yang terkait dengan readministration hanya sedikit lebih tinggi daripada untuk pengguna
pertama kali obat.
Paparan senyawa kimia yang terkait adalah juga menjadi perhatian di antara pasien
dengan obat sebelum exanthem. Namun, dalam banyak kasus, terkait obat ditoleransi. Di
antara pasien yang memiliki sebuah exanthematous (non-IgE-mediated) ruam di asosiasi
dengan antibiotik penisilin, risiko dari reaksi terhadap antibiotik beta-laktam mungkin kurang
dari 10%, dan reaktivitas silang antara sefalosporin dengan rantai sisi yang berbeda adalah
agen antimikroba sulfonamide jarang sering penyebab erupsi obat. Struktur sulfonamida
nonantimicrobial, termasuk diuretik, beberapa NSAID, dan agen antidiabetes, cukup berbeda
dari struktur sulfonamide antibiotik yang reaktivitas silang dengan sulfonamide antibiotik
tidak mungkin. Reaktivitas silang adalah sering di antara aromatik amina antiepilepsi agen.
Terlepas dari agen yang menyebabkan awal reaksi obat, orang dengan riwayat obat
hipersensitivitas sekitar dua kali lebih mungkin untuk memiliki reaksi hipersensitivitas
terhadap obat-obatan lainnya sebagai orang-orang yang tidak memiliki riwayat seperti itu.

Area Ketidakpastian
Informasi yang terbatas menunjukkan bahwa HLA haplotipe dan faktor genetik lainnya
mungkin berguna dalam memprediksi risiko reaksi exanthematous untuk obat-obatan
tertentu, data tetapi lebih dibutuhkan untuk meningkatkan identifikasi orang yang beresiko
tinggi untuk reaksi tersebut. Selain itu, pemahaman yang lebih baik diperlukan faktor yang
menengahi perbedaan dalam luas dan keparahan dari reaksi obat exanthematous di antara

pasien yang terkena terkena sama obat. Akhirnya, kegunaan sistemik glukokortikoid dan
perawatan lain untuk exanthematous reaksi obat masih belum jelas.

Pedoman
Pedoman untuk identifikasi dan manajemen dari reaksi obat kulit telah diterbitkan oleh
American Academy of Dermatology (paling baru pada tahun 1996) ; American Academy of
Allergy, Asma, dan Immunology; dan Inggris Masyarakat untuk Alergi dan Immunology.
Klinis Pedoman Inggris menempatkan penekanan lebih besar pada uji kulit untuk
menentukan penyebab dari obat melakukan rekomendasi yang disajikan di sini, yang
sebaliknya konsisten dengan panduan ini

Kesimpulan dan rekomendasi

Pasien yang dijelaskan dalam sketsa hampir pasti memiliki erupsi obat exanthematous karena
untuk lamotrigin. Untungnya, dia tidak memiliki tanda-tanda atau gejala sugestif dari reaksi
kulit yang parah, tapi dia harus diberitahu bahwa jika demam, gejala mukosa, lecet, atau
malaise mengembangkan, ia harus mencari perhatian medis segera. Dia juga harus disarankan
untuk berhenti minum lamotrigin dan meminta psikiater untuk meresepkan agen alternatif
yang bukan aromatikamina. Sejak lamotrigin memiliki waktu paruh yang panjang, pasien
harus diberitahu bahwa letusan dapat mengambil seminggu atau lebih memudar. saya ingin
merekomendasikan bahwa ia menerapkan emolien dan mengambil penenang antihistamin
pada waktu tidur. Jika ruam sangat gatal, saya akan merekomendasikan pengobatan dengan
glukokortikoid topikal kuat selama 1 minggu; meskipun data dari percobaan acak yang
kurang, klinis Pengalaman menunjukkan bahwa pengobatan ini harus mengurangi
peradangan kulit sekunder dan pruritus. Glukokortikoid oral tidak diindikasikan, dan tidak
ada pemeriksaan lebih lanjut diperlukan. Dia harus menasihati untuk menghindari obat ini
dan amina aromatik lainnya, termasuk fenitoin dan karbamazepin.