BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Penyakit

kardiovaskular merupakan penyebab utama morbiditas dan diabetes mellitus tipe 2 (DM), dimana hiperglikemia

mortalitas pada pasien

adalah salah satu abnormalitas metabolik utama. Kontrol gula darah merupakan langkah utama penanganan DM.3 Sebuah studi terkontrol terbaru, oleh United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), menyarankan terapi intensif menurunkan glukosa telah menurunkan kejadian komplikasi makrovaskular. Bagaimanapun, pengaturan yang tepat terhadap kontrol hiperglikemia pada komplikasi kardiovaskular perlu segera diputuskan pada pasien DM tipe 2.8 Beberapa studi telah menunjukkan hiperglikemia akut dapat mengganggu vasodilatasi tergantung endothelium pada subyek sehat
9

dan lebih lanjut

tertekan pada pasien DM tipe 2.10 Penemuan ini mengindikasikan hubungan yang mungkin terjadi antara kadar glukosa dan fungsi endotel pada manusia. Disfungsi endotel merupakan fenomena yang penting pada patogenesa aterosklerosis
11

dan berhubungan dengan perubahan nitric oxide (NO) sintase

di dinding pembuluh darah. 12 Peningkatan kadar ADMA ditemukan pada binatang percobaan yang mengalami diabetes melitus tipe 1 dan 2 dan pasien DM tipe 2 atau mengalami resistensi insulin. Glukosa sendiri dapat mensupresi aktifitas DDAH dan ADMA.13 ADMA merupakan inhibitor kompetitif dari NO sintase yang endogen.14 Konsentrasinya bertambah oleh tumour necrosis factor- (TNF- ),
15

yang

Universitas Sumatera Utara

implikasinya sebagai faktor penting pada patogenesa DM tipe 2.

16

Oleh karena

itu, studi ini ingin mengamati apakah terapi intensif hiperglikemia yang menjadikan kendali gula darah yang baik akan dapat memperbaiki fungsi endotel yang berhubungan dengan modulasi sitokin dan/atau penurunan kadar ADMA di plasma pasien DM tipe 2.

2.1. RESISTENSI INSULIN Resistensi insulin adalah kegagalan respon efek fisiologis insulin terhadap metabolisme glukosa, lipid, protein, serta fungsi endotel vaskular.16 Dengan semakin meningkatnya jumlah penduduk maka akan semakin meningkat pula jumlah penderita diabetes melitus, hipertensi, obesitas, penyakit kardiovaskular dan dislipidemia maka prevalensi sindroma resistensi insulin akan meningkat pula. Hanter dkk pada penelitiannya terhadap anak-anak prepubertas (5-10 tahun) dengan ibu penderita diabetes tipe 1 atau tipe 2 dimana sensitifitas insulin lebih rendah pada anak prepubertas dengan ibu diabetes.17 Tidak diragukan lagi bahwa resistensi insulin merupakan faktor resiko utama untuk terjadinya DM tipe 2.18,19 Sedangkan Haffner dan kawan-kawan mendapatkan tingginya kadar insulin serum keluarga pada keluarga keturunan penderita DM dibandingkan yang bukan keturunan penderita DM.20 Resistensi insulin umumnya telah

berkembang lama sebelum munculnya penyakit, maka identifikasi dan terapi pasien resistensi insulin berpotensi mempunyai nilai prevensi yang besar. Resistensi insulin harus dicurigai pada pasien yang mempunyai riwayat DM satu generasi diatasnya (First-degree relatives), pasien dengan riwayat diabetes dalam

Universitas Sumatera Utara

kehamilan, polycystic ovary syndrome (PCOS) atau gangguan toleransi glukosa, pasien obesitas. Mekanisme yang melatar belakangi resistensi insulin belum sepenuhnya diketahui meskipun telah dilakukan penelitian-penelitian secara intensif. Adapun gangguan seluler maupun molekuler yang diduga bertanggung jawab adalah : disfungsi receptor insulin, abberant receptor signaling pathway, dan abnormalitas transport atau metabolisme glukosa. Gangguan pada ambilan dan penggunaan glukosa yang dimediasi oleh insulin dapat menurunkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen di otot dan hati. Hal ini bisa timbul , sebagian karena komponen genetik. Beberapa abnormalitas genetik yang berkaitan dengan GLUT 4 Glucose transporter dan hiperglikemia kronis dapat menyebabkan gangguan ambilan glukosa otot melalui down regulation GLUT 4 transporter.16 GLUT 4 adalah

pengangkut utama glukosa yang responsive terhadap insulin dan terletak terutama pada sel otot dan adiposit.21 Pada keadaan normal di sel otot dan adiposa, GLUT 4 mengalami daur ulang diantara membrane plasma dan pool penyimpanan intraseluler. Interaksi antara faktor genetik dan lingkungan dapat mempengaruhi biosintesa insulin, sekresi insulin dan kerja insulin (gambar 1)
22

Universitas Sumatera Utara

Gambar 1. Interaksi antara gen dan faktor lingkungan pada DM tipe 2. 22

2.2. ASYMMETRICAL DIMETHYLARGININE (ADMA) ADMA merupakan asam amino alami yang bersirkulasi dalam darah. ADMA dibentuk secara kontinyu sebagai produk samping pergantian protein dalam semua sel tubuh. ADMA menunjukkan struktur yang homolog dengan asam amino L-arginin, dan bekerja sebagai penghambat Nitric Oxide synthase (NOS) dalam sintesis Nitric Oxide (NO). NO merupakan faktor utama dalam menjaga fungsi endotel.23,24 Penurunan sintesa NO akan menyebabkan disfungsi endotel. ADMA disintesis melalui residu arginin pada protein yang mengalami metilasi oleh enzim protein arginine methyltransferase (PMRT) (gambar 2).9 Didapatkan dua rute utama eliminasi ADMA yaitu melalui ekskresi ginjal dan degradasi enzimatik oleh dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH). Stress oksidatif yang menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi PRMT dan

Universitas Sumatera Utara

atau mempengaruhi aktifitas DDAH, diduga sebagai mekanisme peningkatan ADMA pada beberapa kondisi klinis. Saat ini ADMA diterima sebagai suatu mekanisme dasar terjadinya disfungsi endotel.5 Berikut gambaran bagan kimia ADMA :

Gambar 2. Struktur kimia ADMA. 25

2.3. MEKANISME PENINGKATAN ADMA ADMA merupakan derivat dari metilasi residu arginin pada protein. Reaksi ini dikatalisasi oleh PRMTs yang mengubah kelompok metil dari S-adenosyl-Lmethionine (SAM) menjadi masing-masing guanidino nitrogen dari residu

arginin. Reaksi ini menghasilkan derivat methylated arginine (protein terdiri dari ADMA) dan S-adenosyl-L-homocysteine (SAH). Hidrolisis protein yang ADMA. ADMA merupakan inhibitor kompetitif

termetilasi menghasilkan

terhadap NOS endotel. Semua metil arginin dieksresikan di urin dan sebagian dimetabolisme menjadi asam -keto oleh aktifitas enzim dimethylarginine

pyruvate aminotransferase (DPT). Metabolisme mayor ADMA terjadi melalui

Universitas Sumatera Utara

degradasi melalui enzim DDAH. Enzim DDAH menghidrosilasi ADMA menjadi dimethylamine dan L-citrulline. 9

Gambar 3. Jalur biokemis generasi, eliminasi dan degradasi ADMA. 9 DM = diabetes mellitus; HTN= hypertension, LDL-C = LDL cholesterol; HCY= hyperhomocystinemia; dan CMV = cytomegalovirus

Pada manusia diperkirakan 300 mol (sekitar 60 mg) ADMA dihasilkan per hari, 250 mol akan dimetabolisme oleh enzim DDAH, dan hanya sejumlah kecil (sekitar 50 mol/hari) yang dieksresikan melalui ginjal.26,27 Degradasi ADMA sebagian besar diperantarai oleh enzim DDAH membentuk citruline dan metilamine. Sampai saat ini peningkatan ADMA yang ditemukan pada berbagai kondisi disebabkan oleh terganggunya enzim ini.5

Universitas Sumatera Utara

Enzim DDAH merupakan mekanisme utama bagaimana faktor risiko kardiovaskuler menghambat jalur sintesa nitric oxide. Aktivitas DDAH terganggu oleh stres oksidatif sehingga menimbulkan penumpukan kadar ADMA dalam plasma. Dalam kadar patologis beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler seperti kolesterol LDL teroksidasi, paparan rokok, hiperhomosistinemia,

hiperglikemia menimbulkan stress oksidatif pada endothelial. Masing-masing kondisi ini menekan aktivitas enzim DDAH baik secara in vitro maupun in vivo.10,28 Peranan utama enzim DDAH dalam pengaturan sintesis nitric oxide secara in vivo dibuktikan pada binatang percobaan tikus, dimana ditemukan peningkatan DDAH yang diikuti penurunan kadar ADMA 50%. Penurunan kadar ADMA diikuti peningkatan aktivitas nitric oxide sintase yang bisa dilihat dari penurunan ekskresi nitrat urine.28 Kadar ADMA sekitar 1,0 0,1 mol/l pada orang sehat, dapat meningkat menjadi 2,2 0,2 mol/l pada dewasa muda dengan hiperkolesterolemia, yang klinisnya asimptomatik.
29

Kadar ADMA

dilaporkan meningkat pada penderita DM tipe 2, lanjut usia, resistensi insulin penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, hipertensi, dislipidemia,

hiperhomosisteinemia, dan hiperkolesterolemia. 10,29,30

2.4. HIPERGLIKEMIA DAN ADMA Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama morbiditas dan diabetes mellitus tipe 2 (DM), dimana hiperglikemia

mortalitas pada pasien

adalah salah satu abnormalitas metabolik utama. Kontrol gula darah merupakan langkah utama penanganan DM.11 United Kingdom Prospective Diabetes Study

Universitas Sumatera Utara

(UKPDS), menyarankan terapi intensif menurunkan glukosa untuk menurunkan kejadian komplikasi makrovaskular. Bagaimanapun, pengaturan yang tepat terhadap kontrol hiperglikemia pada komplikasi kardiovaskular perlu segera diputuskan pada pasien DM tipe 2.9 Pengendalian glukosa darah pada penderita DM dilihat dari dua hal yaitu glukosa darah sesaat dan glukosa darah jangka panjang. Pemantauan glukosa darah sesaat dilihat dari glukosa darah puasa dan 2 jam pp, pantauan jangka panjang dapat dilakukan dengan pemeriksaan HbA1c. Pemeriksaan kadar HbA1c mencerminkan rata-rata pengontrolan glukosa darah dalam 3 bulan terakhir.31 Tingginya kadar HbA1c berkorelasi positif dengan terjadinya komplikasi DM, baik makro maupun mikro vaskuler.32 Kadar HbA1c akan mengikuti kadar rata-rata glukosa darah harian penderita dimana kadar HbA1c 6% mencerminkan kadar glukosa darah harian 7,5 mmol/L (135 mg/dL), 7% setara dengan 9,5 mmol/L (170 mg/dL), dan 8% sesuai untuk rata rata glukosa darah harian sebesar 11,5 mmol/L (205 mg/dL). Peningkatan kadar HbA1c setinggi 1% mencerminkan peningkatan rata- rata glukosa darah 2,0 mmol/L (35 mg/dL).30,33 Beberapa studi telah menunjukkan hiperglikemia akut dapat mengganggu vasodilatasi tergantung endothelium pada subyek sehat
9

dan lebih lanjut

tertekan pada pasien DM tipe 2.10 Penemuan ini mengindikasikan hubungan yang mungkin terjadi antara kadar glukosa dan fungsi endotel pada manusia. Disfungsi endotel merupakan fenomena yang penting pada patogenesa

Universitas Sumatera Utara

aterosklerosis

dan berhubungan dengan perubahan nitric oxide sintase (NOS)

di dinding pembuluh darah. 10 Peningkatan kadar ADMA ditemukan pada binatang percobaan yang mengalami diabetes melitus tipe 1 dan 2 dan pasien DM tipe 2 atau mengalami resistensi insulin. Glukosa sendiri dapat mensupresi aktifitas DDAH dan ADMA.9 ADMA merupakan inhibitor kompetitif dari NO sintase yang endogen.9 Konsentrasinya bertambah oleh tumour necrosis factor- (TNF-), implikasinya sebagai faktor penting pada patogenesa DM tipe 2.11 Sebagai inhibitor endogen prinsipal nitric oxide synthase, ADMA meregulasi tingkat pembentukan nitric oxide (NO). Nitric oxide berperan sebagai molekul signal pada sistem saraf , pertahanan melawan infeksi, regulator tekanan darah dan menjaga aliran darah ke organ. Peninggian ADMA merupakan faktor resiko hipertensi, pemyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, dan disfungsi ereksi. Faktor yang berperan terhadap peningkatan ADMA meliputi peningkatan stres oksidatif dan insufisiensi asam folat.
10

yang

Gambar 4. Arginine dan ADMA pada sintesa nitric oxide. 34

Universitas Sumatera Utara

Beberapa studi independent menunjukkan pentingnya memeriksa ADMA oleh karena : 1. ADMA merupakan prediktor yang lebih baik untuk resistensi insulin dibandingkan marker lain. 2. Merupakan prediktor yang lebih baik untuk gangguan vaskular endotel dibandingkan kolesterol. 3. Homosistein meningkat pada peningkatan ADMA. Inhibisi sintesis nitric oxide mungkin menjelaskan mengapa homosistein berhubungan dengan gangguan endotel, dan vasodilatasi yang tergantung nitric oxide. 4. Peningkatan konsentrasi ADMA merupakan faktor kontribusi potensial untuk preeklampsia dan berhubungan dengan disfungsi endotel pada beberapa wanita. 5. Gangguan yang diinduksi glukosa disebabkan akumulasi ADMA dan

mungkin berkontribusi pada disfungsi vasodilator endotel pada diabetes melitus. 6. Pada sistem kardiovaskular, penurunan biosintesis NO potensial untuk terjadinya kenaikan tekanan darah, meningkatkan platelet dan

perlengketan sel darah putih, meningkatkan pertumbuhan vaskular otot polos, mengubah konsumsi oksigen mitokondria dan mengakselerasi pertumbuhan lesi menyerupai aterosklerosis. 7. Pada studi preklinis dan klinis, ADMA ditemukan meningkat pada hiperkolesterolemia, hiperhomosisteinemia. hiperglikemia, hipertrigliseridemia atau

Universitas Sumatera Utara

8. Kadar ADMA meningkat berhubungan dengan kadar trigliserida. 9. ADMA meningkat pada hambatan arteri perifer dan karotis. 9

2.5. METODOLOGI LABORATORIUM ADMA dapat dinilai menggunakan kromatografi liquid berperformans tinggi. Metode ini memerlukan waktu lama dan tidak sesuai untuk laboratorium klinis rutin. Sebuah kromatografi liquid performans tinggi (high performance liquid chromatography / HPLC ) yang sederhana, sensitif dan cepat dengan metode spektrometrik massa tandem yang sedang dikembangkan dengan batas deteksi 1 ng/ml. Perbaikan metode ini dapat membuat pemeriksaan ADMA menjadi lebih rutin.9

2.6. ADMA SEBAGAI PENILAIAN UNTUK PILIHAN TERAPETIK TERHADAP ATEROSKLEROSIS Mengembalikan efek dari peningkatan ADMA atau menurunkan kadar

ADMA mungkin merupakan tujuan yang bermanfaat untuk penatalaksanaan disfungsi endotel. Diet pasien dengan arginin, secara teoritis efektif menurunkan disfungsi endotel yang diakibatkan peningkatan ADMA. Obat antagonis pada sistem renin-angiotensin-aldosterone seperti ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, dan antagonis aldosteron, dapat mengurangi kadar ADMA plasma melalui mekanisme yang belum jelas. Jalur yang mungkin terjadi melalui perbaikan pada stress oksidatif oleh angiotensin II, suatu precursor ROS. Statin juga tampaknya memberikan harapan dalam

Universitas Sumatera Utara

memperbaiki disfungsi endotel dan peningkatan kadar ADMA. Namun berbagai studi sampai saat ini tampaknya gagal mendukung hipotesa ini. Obat anti diabetik oral seperti metformin dan thiazolidinedion, menurunkan kadar ADMA melalui mekanisme yang juga belum begitu jelas. Thiazolidinedion menunjukkan pengaruh pada pelepasan ADMA dari sel endothelial pada in vitro dan konsentrasi ADMA pada tikus in vivo. Metformin telah menunjukkan

penurunan kadar ADMA pada pasien DM tipe 2, meskipun dipikirkan efek ini mungkin terjadi sebagai akibat dari kontrol glikemik yang lebih baik. Metformin secara struktural mirip dengan struktur ADMA dan dapat berpindah melalui y+ channel. Di antara senyawa alami dengan kepentingan sebagai antioksidan,

vitamin E mungkin dapat mencegah peningkatan ADMA dengan menginduksi LDL pada tikus. Pada manusia vitamin ini menurunkan kadar ADMA plasma pada pasien insufisiensi renal. 35 Beberapa intervensi untuk menurunkan kadar ADMA antara lain : Meningkatkan latihan Menurunkan stress oksidatif Meningkatkan kadar antioksidan Menormalkan kadar asam folat, vitamin B12 dan vitamin B6. 34

Universitas Sumatera Utara

2.7.

KERANGKA KONSEPSIONAL

DMT2 tidak terkendali

DMT2 terkendali

Stress oksidatif

Stress oksidatif

Disfungsi endotel

ADMA

Disfungsi endotel

L - arginine NOS

NO

Universitas Sumatera Utara