Skripsi Nur Indriadi

SKRIPSI
KAJIAN TEORITIS REAKSI DEKOMPOSISI SENYAWA

ERITROMISIN A DAN Δ6,7-ANHIDROERITROMISIN A
DENGAN METODE SEMIEMPIRIS CNDO
Nur Indriadi
01/147180/PA/08540
JURUSAN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2006
SKRIPSI

Nur Indriadi
01/147180/PA/08540
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh

derajat Sarjana Sains Ilmu Kimia
Pembimbing :
Dr. Ria Armunanto, M.Si
Drs. Winarto Haryadi, M.Si
JURUSAN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2006
UNDERGRADUATE THESIS
A THEORETICAL STUDY ON DECOMPOSITION OF

ERYTHROMYCIN A AND Δ6,7-ANHYDROERYTHROMYCIN A
USING CNDO SEMIEMPIRICAL METHOD
Nur Indriadi
01/147180/PA/08540
Submitted to fulfill one of the requirements to obtain

the degree of Sarjana Sains in Chemistry
Supervisors :
Dr. Ria Armunanto, M.Si
Drs. Winarto Haryadi, M.Si
CHEMISTRY DEPARTMENT
FACULTY OF MATHEMATICS AND NATURAL SCIENCES
GADJAH MADA UNIVERSITY
YOGYAKARTA
2006
HALAMAN PENGESAHAN
KAJIAN TEORITIS REAKSI DEKOMPOSISI SENYAWA ERITROMISIN A

DAN Δ6,7-ANHIDROERITROMISIN A DENGAN METODE
SEMIEMPIRIS CNDO
Nur Indriadi
01/147180/PA/08540
Dinyatakan lulus ujian skripsi dalam Ujian Skripsi

pada tanggal 20 April 2006
DEWAN PENGUJI
Dr. Ria Armunanto, M.Si Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si

Pembimbing I
Drs. Winarto Haryadi, M.Si Dr. Mudasir, M.Eng

Pembimbing II
PRAKATA
Alhamdulillahirrabbil’alamin, puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat
Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan kurnia-Nya sehingga penulisan
skripsi ini dapat terselesaikan. Penulisan ini tidak akan selesai dengan baik tanpa
bantuan, bimbingan dan dukungan serta dorongan dari berbagai pihak. Oleh karena
itu penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada :
1. Dr. Ria Armunanto, M.Si selaku Dosen Pembimbing I atas kesabarannya dan
segala bimbingan yang diberikan selama penyelesaian skripsi ini.
2. Drs. Winarto Haryadi, M.Si selaku Dosen Pembimbing II yang telah
membimbing dan membantu penyelesaian tugas akhir dengan bantuan moral
dan material.
3. Drs. Iqmal Tahir, M.Si yang telah mengajarkan kimia komputasi dan
pemodelan molekul dalam penulisan skripsi ini.
4. Sugeng Triono, S.Si, M.Si yang telah mengajarkan kimia organik sebagai
dasar penelitian dalam penulisan skripsi ini.
5. Pimpinan dan karyawan Laboratorium Kimia Komputasi (Pusat Kimia
Komputasi Indonesia – Austria) FMIPA UGM.
6. Semua pihak yang tidak mungkin disebutkan satu per satu, baik lembaga
maupun perorangan yang telah dengan tulus memberikan bantuan dan
dukungannya kepada penulis.
i
Semoga Allah SWT memberikan balasan yang sebesar-besarnya atas kebaikan yang
telah mereka berikan.
Penulis menyadari bahwa skripsi yang telah disusun ini masih jauh dari
sempurna, oleh karena itu kritik dan saran yang membangun dari berbagai pihak
sangat penulis harapkan dan semoga skripsi ini dapat berguna bagi dunia ilmu
pengetahuan.
Yogyakarta, April 2006

Penulis,
Nur Indriadi
ii
DAFTAR ISI
PRAKATA ............................................................................................................. i
DAFTAR ISI .......................................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................. vi
DAFTAR TABEL ................................................................................................. viii
DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... ix
INTISARI .............................................................................................................. x
ABSTRACT ........................................................................................................... xi
BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1
I.1 Latar Belakang ................................................................................ 1
I.2 Tujuan Penelitian ............................................................................ 4
I.3 Batasan Masalah ............................................................................. 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 5
II.1 Eritromisin ..................................................................................... 5
II.1.1 Pengertian eritromisin .......................................................... 5
II.1.2 Struktur eritromisin .............................................................. 6
II.1.3 Reaksi dekomposisi eritromisin ........................................... 7
II.1.4 Modifikasi kimia struktur eritromisin .................................. 9
II.2 Δ6,7 Anhidroeritromisin ................................................................. 9
II.3 Perkembangan Kimia Komputasi .................................................. 11
II.4 Mekanika Kuantum ....................................................................... 12
iii
II.5 Metode Ab Initio ........................................................................... 12
II.6 Metode Semiempiris ....................................................................... 14
II.7 Metode CNDO (Complete Neglect of Differential Overlap) ......... 15
II.8 Pemodelan Molekul ........................................................................ 15
II.9 Optimasi Geometri ......................................................................... 16
BAB III LANDASAN TEORITIK, HIPOTESIS
DAN RANCANGAN PENELITIAN .................................................. 18
III.1 Landasan Teoritik ......................................................................... 18
III.2 Hipotesis ....................................................................................... 21
III.3 Rancangan Penelitian ................................................................... 22
BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................... 23
IV.1 Peralatan Penelitian ...................................................................... 23
IV.1.1 Perangkat keras ................................................................. 23
IV.1.2 Perangkat lunak ................................................................. 23
IV.2 Materi Penelitian .......................................................................... 24
IV.3 Prosedur Kerja ............................................................................. 24
IV.3.1 Pembuatan senyawa awal ................................................. 24
IV.3.2 Optimasi geometri ............................................................. 25
IV.3.3 Analisis struktur senyawa obat ......................................... 25
IV.3.4 Mekanisme dekomposisi eritromisin ................................ 26
IV.3.5 Mekanisme dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin ............. 26
iv
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................... 27
V.1 Pemodelan Senyawa Eritromisin dan
Δ6,7 Anhidroeritromisin ................................................................. 27
V.2 Optimasi Geometri Senyawa Eritromisin
dan Δ6,7 Anhidroeritromisin ........................................................... 30
V.3 Analisis Struktur Senyawa Obat ................................................... 30
V.4 Perhitungan Energi Ikat Total ....................................................... 34
V.5 Mekanisme Dekomposisi Eritromisin ........................................... 35
V.6 Mekanisme Dekomposisi Δ6,7 Anhidroeritromisin ....................... 48
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 57
VI.1 Kesimpulan .................................................................................. 57
VI.2 Saran ............................................................................................ 57
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 58
LAMPIRAN .......................................................................................................... 61
v
DAFTAR GAMBAR
Gambar II.1. Struktur kimia eritromisin dan turunannya yang terdapat
di alam ............................................................................................. 6
Gambar II.2. Mekanisme dekomposisi eritromisin dalam suasana asam
(Sakakibara and Omura, 1984) ....................................................... 8
Gambar II.3 Penghambatan reduksi enoil pada langkah biosintesis eritromisin
oleh INH, sehingga dihasilkan Δ6,7 anhidroeritromisin ................... 10
Gambar IV.1 Struktur 2 dimensi senyawa eritromisin (a) dan
Δ6,7 anhidroeritromisin (b) .............................................................. 24
Gambar V.1 Struktur 2 dimensi eritromisin ........................................................ 27
Gambar V.2 Struktur 3 dimensi eritromisin ........................................................ 28
Gambar V.3 Struktur 2 dimensi Δ6,7 anhidroeritromisin ..................................... 29
Gambar V.4 Struktur 3 dimensi Δ6,7 anhidroeritromisin ..................................... 29
Gambar V.5 Gugus penting dalam dekomposisi eritromisin (a)
dan Δ6,7 anhidroeritromsin (b) oleh asam lambung ......................... 32
Gambar V.6 Mekanisme dekomposisi eritromisin dalam suasana asam
(Sakakibara dan Omura, 1984) ....................................................... 36
Gambar V.7 Protonasi pada C9 senyawa eritromisin .......................................... 38
Gambar V.8 Senyawa turunan 1, 2, dan 3 dari senyawa awal eritromisin .......... 38
Gambar V.9 Senyawa turunan 4, 5, dan 6 dari senyawa 1, 2, dan 3 .................... 41
vi
Gambar V.10 Senyawa turunan 7 dan 8 dari senyawa 4, 5, dan 6 ......................... 42
Gambar V.11 Senyawa turunan 9, 10 dan 11 dari senyawa 7 dan 8 ...................... 44
hasil perhitungan kimia komputasi ................................................. 47
Gambar V.13 Protonasi pada C9 senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin ....................... 49
Gambar V.14 Senyawa turunan A dan B dari senyawa
Δ6,7 anhidroeritromisin .................................................................... 50
Gambar V.15 Senyawa turunan C dan D dari senyawa A dan B .......................... 52
Gambar V.16 Senyawa turunan F, H dan K dari senyawa D ................................ 54
Gambar V.17 Mekanisme dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin dalam
suasana asam hasil perhitungan kimia komputasi ........................... 56
vii
DAFTAR TABEL
Tabel V.1 Data energi dari perhitungan semiempiris CNDO
beberapa senyawa turunan eritromisin ................................................ 37
Tabel V.2 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 1, 2, dan 3 ............................ 40
Tabel V.3 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 4, 5, dan 6 ............................ 41
Tabel V.4 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 7 dan 8 ................................. 44
Tabel V.5 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 9, 10, dan 11 ........................ 46
Tabel V.6 Data energi dari perhitungan semiempiris CNDO
beberapa senyawa turunan Δ6,7 anhidroeritromisin ............................. 48
Tabel V.7 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa A dan B ................................ 51
Tabel V.8 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa C dan D ................................ 53
Tabel V.9 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa F, H, dan K .......................... 55
viii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Data perhitungan energi dengan metode semiempiris CNDO
beberapa senyawa ............................................................................... 62
Lampiran 2. Kiralitas senyawa obat eritromisin .................................................... 72
Lampiran 3. Usulan jalur mekanisme reaksi dekomposisi eritromisin .................. 73
Lampiran 4. Usulan jalur mekanisme reaksi dekomposisi
Δ6,7 anhidroeritromisin ....................................................................... 74
ix
Nur Indriadi
01/147180/PA/08540
INTISARI
Kajian struktur senyawa obat eritromisin A dan Δ6,7 anhidroeritromisin A telah

dilakukan dengan menggunakan metode semiempiris CNDO. Kedua struktur
dioptimasi memakai mekanika kuantum semiempiris pada tingkat CNDO untuk
memperoleh struktur yang mendekati keadaan yang sebenarnya. Analisis polaritas,
energi kestabilan dan sudut torsi dilakukan untuk memperoleh sifat strukturnya.
Energi ikatan dari berbagai macam senyawa turunan eritromisin A dan Δ6,7
anhidroeritromisin A di dalam suatu reaksi dekomposisi pada suasana asam dihitung
untuk memperoleh suatu jalur mekanisme dekomposisi yang paling mungkin.
Hasil analisis menunjukkan bahwa mekanisme dekomposisi eritromisin A dan
Δ anhidroeritromisin A dapat diprediksi dengan metode semiempiris CNDO.
6,7
Senyawa eritromisin A dapat mengalami reaksi dekomposisi hingga menjadi cincin

makrolakton, sedangkan untuk senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin A dalam dekomposisi
asam tidak dapat berlangsung hingga terbentuk makrolakton. Jadi di dalam lambung,
obat Δ6,7 anhidroeritromisin A diprediksi akan lebih tahan asam.
Kata kunci : Dekomposisi, eritromisin A, Δ6,7 anhidroeritromisin A, energi ikat,

momen dipol, polaritas, CNDO
x
A THEORETICAL STUDY ON DECOMPOSITION OF
ERYTHROMYCIN A AND Δ6,7-ANHYDROERYTHROMYCIN A
USING CNDO SEMIEMPIRICAL METHOD
Nur Indriadi
01/147180/PA/08540
ABSTRACT
The study of erythromycin A and Δ6,7 anhydroerythromycin A has been

conducted using the semiempirical CNDO method. Both structures optimized using
semiempirical quantum mechanics at CNDO level to obtain the most close structures
with those in real experiments. Polarity, stability energy and torsion angle analysis
have been done to predict the structure properties.
By calculating the bonding energy of some erythromycin A and
Δ6,7
anhydroerythromycin A derivatives in acidic decomposition, a reaction
mechanism of the decomposition of the drugs may be obtained.
Result of the study showed that decomposition mechanism of erythromycin A
and Δ6,7 anhydroerythromycin A could be predicted by using computational
chemistry. Erythromycin A decompose continously react until a macrolacton ring
was obtained, whereas Δ6,7 anhydroerythromycin A could not react. Therefore, it is
predicted that Δ6,7 anhydroerythromycin A would be more acid resistance in human
gastric.
Keywords : Decomposition, erythromycin A, Δ6,7 anhydroerythromycin A, bonding

energy, dipole moment, polarity, CNDO
xi
BAB I
PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang
Ilmu kimia merupakan ilmu pengetahuan alam yang berdasarkan pada
eksperimen. Hal ini dibuktikan oleh sejarah ilmu kimia yang berkembang pesat
melalui eksperimen. Perkembangan ilmu kimia tidak lagi hanya bergantung pada
eksperimen dalam dua dekade belakangan ini. Saat ini, perkembangan dalam bidang
ilmu kimia, prediksi teoritis sifat-sifat kimia bisa menyaingi keakuratan data-data
yang diperoleh dari eksperimen (Grant dan Richards, 1995).
Perkembangan pesat teknologi mikroprosesor telah mempengaruhi
perkembangan ilmu kimia. Salah satu wujud perkembangan itu adalah penggunaan
komputer sebagai sarana atau peralatan dalam kerja laboratorium kimia. Penggunaan
komputer sebagai peralatan kerja laboratorium telah dikembangkan menjadi suatu
aspek kajian yang disebut dengan kimia komputasi.
Bidang kimia komputasi yang mulai diperkenalkan kepada umum sekitar
tahun 1960, telah memainkan peranan penting dalam perkembangan ilmu
pengetahuan, khususnya ilmu kimia. Ruang lingkup pembahasan kimia komputasi
sedikit berbeda dari kimia teori, yaitu meliputi penuangan teori-teori kimia ke dalam
perangkat lunak komputer dalam bentuk program yang berguna untuk memecahkan
masalah-masalah kimia. Meskipun ada spesialisasi dalam ruang lingkup
1
2
penerapannya, kecepatan perkembangan kimia komputasi lebih dipengaruhi oleh
perkembangan program komputernya.
Perkembangan kimia komputasi yang sangat pesat telah mengubah deskripsi
suatu sistem kimia dengan masuknya unsur baru antara eksperimen dengan teori yaitu
eksperimen komputer. Dalam eksperimen, sistem diukur dan dinyatakan dalam
bentuk numerik. Dalam teori, model suatu sistem umumnya disusun dalam
persamaan matematik. Jadi kimia komputasi merupakan jembatan yang
menghubungkan hasil-hasil eksperimen di laboratorium dengan landasan teori. Hal
ini dapat dilakukan, karena dalam kimia komputasi, suatu molekul dapat dimodelkan
sesuai dengan bentuk nyatanya dengan menggunakan hasil dari pakar teoritis, tetapi
perhitungan dilakukan dengan komputer berdasarkan suatu metode algoritma yang
ditulis dalam bahasa pemrograman, sehingga sifat-sifatnya mudah dipelajari.
Penelitian menggunakan komputer telah sampai pada tahap-tahap yang cukup
rumit, sebagai contoh penelitian mengenai rekayasa genetika masa lalu, membuat
desain-desain senyawa terbaru, baik dalam senyawa organik maupun senyawa
anorganik (Kendal, 1995). Teknologi digital komputer yang tinggi memudahkan
pengguna untuk menggunakan metode komputasi secara cepat dan efisien, sehingga
persoalan mekanika kuantum, mekanika molekul, dinamika molekul, simulasi monte
carlo untuk sistem yang rumit dapat dengan mudah diselesaikan.
Obyek yang diamati dalam penelitian ini adalah senyawa obat antibiotik
Eritromisin A dan turunannya yaitu senyawa Δ6,7 Anhidroeritromisin A. Dalam dunia

3
medis jika antibiotik eritromisin tidak disebutkan secara spesifik, maka yang
dimaksud dengan eritromisin adalah Eritromisin A.
Dalam penelitian ini, metode kimia komputasi akan digunakan untuk
mempelajari dan mendapatkan informasi tentang ketahanan struktur senyawa obat
eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin dalam suasana asam. Selama ini obat tersebut
memiliki kelemahan dalam hal ketahanan asam pada penggunaannya. Di dalam
lambung, obat tersebut mengalami dekomposisi menjadi struktur yang tidak aktif
dikarenakan oleh adanya asam lambung. Semakin obat ini tahan terhadap asam
lambung, semakin lama efek pengobatan yang didapatkan.
Metode kimia komputasi mampu menghitung energi senyawa tersebut serta
menentukan bentuk / konformasi yang paling stabil. Penentuan energi terendah yang
merupakan konformasi senyawa paling stabil akan dilakukan dengan metode
semiempiris CNDO. Dengan demikian dapat ditentukan pula model molekul
senyawa tersebut sedapat mungkin mendekati hasil eksperimen sebenarnya.
Penentuan mekanisme reaksi didasarkan pada perhitungan energi keadaan transisi
yang dicari dari beberapa struktur senyawa yang diajukan. Jalur mekanisme yang
paling mungkin diprediksi oleh keadaan transisi yang paling stabil pada tiap
langkahnya.
Beberapa senyawa turunan eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin dibuat dan
selanjutnya dihitung energinya masing-masing. Dari data energi tersebut dicari
senyawa turunan yang paling stabil dan paling mungkin dijumpai dalam rangkaian
mekanisme dekomposisi.
4
Pada akhir penelitian dapat diketahui apakah kedua senyawa eritromisin
tersebut dapat terdekomposisi dalam suasana asam atau tidak, sehingga diketahui
senyawa obat manakah yang lebih mudah rusak dan manakah yang lebih tahan
terhadap asam lambung.
I.2 Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk :
1. Mendapatkan informasi sifat struktur senyawa eritromisin dan
Δ6,7 anhidroeritromisin secara teoritis dengan menggunakan perhitungan kimia
komputasi metode semiempiris CNDO.
2. Mendapatkan mekanisme yang paling mungkin mengenai reaksi dekomposisi
senyawa eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin di dalam suasana asam.
3. Menentukan senyawa turunan eritromisin yang tahan terhadap suasana asam.
I.3 Batasan Masalah
Dalam penelitian ini, peneliti memberikan batasan-batasan :
1. Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan metode semiempiris CNDO.
2. Untuk mendapatkan bentuk paling stabil dilakukan optimasi geometri
terhadap senyawa eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin beserta turunannya.
3. Reaksi dekomposisi senyawa eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin yang
diteliti dibatasi hanya pada suasana asam saja.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Eritromisin
II.1.1 Pengertian eritromisin
Eritromisin merupakan metabolit sekunder yang dihasilkan oleh suatu
mikroorganisme dengan nama Saccharopolyspora erythraea. Senyawa ini masuk
kategori antibiotik yang telah berhasil diisolasi pertama kali dari tanah di pulau Panai
di Filipina (Nakayama, 1984). Selain dihasilkan oleh Saccharopolyspora erythraea,
eritromisin juga diproduksi oleh Streptomyces griseoplamus, S. olivochromogenes,
Arthrobacter sp., Micromonospora sp., dan Nacardia sp. (Omura dan Hutchinson,
1986). Meskipun eritromisin dihasilkan oleh beberapa mikroorganisme, namun hanya
Sac. erythraea saja yang tidak menghasilkan antibiotik atau toksin lain kecuali
eritromisin.
Eritromisin merupakan salah satu antibiotik pilihan bagi masyarakat dunia,
utamanya bagi pasien yang sensitif terhadap antibiotik. Eritromisin juga dipilih
karena dapat mengatasi bakteri patogen yang resisten terhadap turunan penisilin.
Namun dalam penggunaannya terdapat sifat yang kurang menguntungkan dari
eritromisin, yaitu ketidakstabilannya dalam suasana asam lambung. Ketidakstabilan
ini disebabkan oleh antibiotik tersebut dalam suasana asam akan mengalami reaksi
dekomposisi dan rusak menjadi senyawa yang tidak aktif. Sebagai akibat dari proses
ini antibiotik akan mengalami penurunan aktivitas apabila digunakan secara per oral.
5
6
II.1.2 Struktur eritromisin
Berdasarkan strukturnya, eritromisin merupakan senyawa antibiotik golongan
makrolida, karena tersusun atas cincin makrolakton yang disebut eritronolida dan
mengikat secara glikosidik gula amino (desosamina) serta gula netral
(kladinosa/mikarosa). Sampai saat ini, enam macam senyawa eritromisin telah
diketahui, yaitu eritromisin A, B, C, D, E dan F. Eritromisin A merupakan komponen
mayor serta memiliki aktivitas biologis paling efektif, sedangkan eritromisin B, C dan
D merupakan komponen minor dan terbentuk sebagai zat antara dalam proses
biosintesis eritromisin A (Sakakibara dan Omura, 1984). Eritromisin E dan F
dihasilkan oleh suatu mutan sebagai hasil katabolisme dari eritromisin A, dan
mempunyai aktivitas lebih rendah dari eritromisin A (Omura dan Tanaka, 1984 ;
Seno dan Hutchinson, 1986). Eritromisin A mempunyai rumus molekul C37H67NO13
dengan bobot molekul 733,22 (Budavari, 1989). Struktur Eritromisin A, B, C, D, E
dan F dapat dilihat pada gambar II.1.
Aglikon
Desosamina
O H3C CH3
HO N
Eritromisin R1 R2 R3 R4 Gula netral
9
3'
HO 6 O O A OH CH3 CH3 H Kladinosa
11 HO
B H CH3 CH3 H Kladinosa
R1 12 C OH H CH3 H Mikarosa
O R2
D H H CH3 H Mikarosa
O 3"
O
OH E OH CH3 CH2 O Kladinosa
R3 F OH CH3 CH2OH H Kladinosa
O
R4
O
Kladinosa/Mikarosa
Gambar II.1. Struktur kimia eritromisin dan turunannya yang terdapat di alam
7
II.1.3 Reaksi dekomposisi eritromisin
Reaksi dekomposisi eritromisin diawali oleh suatu serangan nukleofilik pada
cincin makrolakton, sehingga pada akhir reaksi dihasilkan senyawa non aktif
eritralosamin dan gula kladinosa. Dengan adanya asam di dalam lambung
memberikan kontribusi terjadinya reaksi dekomposisi. Asam tersebut menginisiasi
reaksi dekomposisi dengan mengubah gugus karbonil pada eritromisin menjadi lebih
terprotonasi.
Berdasarkan reaksi dekomposisi tersebut, beberapa usaha telah dilakukan
untuk memodifikasi struktur eritromisin agar diperoleh turunan eritromisin yang
stabil dalam suasana asam. Modifikasi struktur tersebut dilakukan dengan cara
mengubah atau melindungi gugus-gugus yang berperan di dalam proses dekomposisi,
yaitu gugus karbonil C9 dan hidroksil C6. Modifikasi eritromisin yang pernah
dilakukan antara lain : modifikasi secara kimia, biosintesis hibrid dan rekayasa
genetik.
Modifikasi secara kimia dapat dilakukan dengan memodifikasi cincin
makrolakton atau gula desosamin dan kladinosa menjadi senyawa anhidronya.
Abbott Laboratories telah berhasil memproduksi klaritromisin (6-O-metileritromisin
A) dengan melakukan metilasi pada gugus hidroksi pada C6, sedangkan azitromisin
dan roksitromisin diproduksi dengan mengubah gugus karbonil pada C9 menjadi
amina dan imina. Teknik lain, yaitu biosintesis hibrid dilakukan dengan cara
menggabungkan aglikon dari suatu antibiotik dengan glikon dari antibiotik lain.
Melalui cara ini Omura et al. (1983) berhasil membuat kimeramisin. Teknik rekayasa
8
genetik dilakukan dengan memodifikasi gen-gen yang berperan dalam proses
biosintesis eritromisin seperti dilakukan oleh Donadio et al. (1993) yang berhasil
membuat Δ6,7 dehidroeritromisin C melalui penggantian empat pasang basa pada gen
eryAII.
Kelemahan utama eritromisin adalah ketidakstabilannya dalam suasana asam.
Menurut Sakakibara dan Omura (1984), hal itu disebabkan dalam suasana asam
eritromisin akan terdekomposisi menjadi senyawa yang tidak aktif (Gambar II.2).
Reaksi dekomposisi eritromisin ini diinisiasi oleh serangan nukleofilik internal dari
gugus hidroksi C6 terhadap gugus karbonil C9 dari cincin makrolakton eritromisin.
Dekomposisi diakhiri dengan terbentuknya komponen eritromisin yang tidak aktif.
O HO
9
6 O O
HO O desosamin HO desosamin HO desosamin
O O
HO H+ 12
HO H+ HO HO
- H2O
O kl adinosa O kl adinosa O kladinosa
O O O
O O O
Eritromisin A 6,9-Hemiketaleritromisin A 6,9-Ketal-8,9-anhidro-

eritromisin A
O O
HO O desosamin
H+ O desosamin
O H+ O
- H2O + Kladinosa
O kl adinosa OH
O O
O O
6,9;9,12-Spiroketal Eritralosamin
Gambar II.2. Mekanisme dekomposisi eritromisin dalam

suasana asam (Sakakibara and Omura, 1984)
9
II.1.4 Modifikasi kimia struktur eritromisin
Dekomposisi eritromisin dapat dihindari dengan cara melakukan modifikasi
struktur molekul eritromisin yaitu dengan mensubstitusi atau melindungi gugus-
gugus yang berperan dalam dekomposi tersebut, terutama gugus hidroksi pada C6
dan gugus karbonil C9. Gugus karbonil pada C9 berperan aktif dalam mekanisme
aksi eritromisin, yaitu dalam hal menghambat sintesis protein melalui pengikatan sub
unit 50s ribosom (Corcoran, 1994; Sakakibara dan Omura, 1994). Dengan demikian
penghilangan gugus hidroksi pada C6 akan lebih baik daripada karbonil C9. Untuk
mendapatkan turunan eritromisin baru yang stabil dalam suasana asam, telah
dilakukan modifikasi struktur eritromisin khususnya pada gugus hidroksi C6 dan
karbonil C9.
II.2 Δ6,7 Anhidroeritromisin
Δ6,7 anhidroeritromisin adalah turunan eritromisin yang tidak memiliki gugus
hidroksi C6, namun memiliki ikatan rangkap pada C6 dan 7.
Modifikasi struktur eritromisin bisa dilakukan dengan teknik rekayasa genetik
seperti yang dilakukan oleh Donadio et al. (1993). Dengan cara gen disruption, maka
proses reduksi enoil dalam proses biosintesis eritronolid B tidak terjadi, dan melalui
proses ini dihasilkan Δ6,7 anhidroeritromisin C. Dengan teknik yang lebih sederhana,
Sudibyo et al. (1999) berhasil menghasilkan Δ6,7 anhidroeritromisin D dengan cara

10
menambahkan antimetabolit isoniazid (INH) 0,10% ke dalam fermentasi Sac.
erythraea ATCC 11912.
Penghambatan proses reduksi enoil juga telah dilakukan secara teknik
fermentasi dengan penambahan antimetabolit INH pada Sac. erythraea ATCC 11912
yang kemudian menghasilkan Δ6,7 anhidroeritromisin D yang ternyata lebih tahan
asam daripada eritromisin (Sudibyo et al., 1999a,b; Jenie et al., 1999).
O
O O
CO2
HOOC SKoA
K
O SKoA HO
OH R
OH
OH NADPH + H+ OH O SKoA
NADP+
- H2O DH
O
O
ER 7
H OH
6
OH
H
NADP+ NADPH + H+ OH O SKoA
OH O SKoA
NADPH + INH
12 OH OH CH3 CH3
HO N
O O O 12 OH
HO CH3 CH3
N
O O O O O
OCH3
3" O O
O OCH3
OH 3"
Eritromisin A O
OH
Δ6,7−Anhidroeritromisin A
Gambar II.3 Penghambatan reduksi enoil pada langkah biosintesis eritromisin oleh
INH, sehingga dihasilkan Δ6,7 anhidroeritromisin
11
II.3 Perkembangan Kimia Komputasi
Kimia komputasi merupakan cabang ilmu kimia. Metode komputasi telah
mengubah ilmu kimia ke tingkat perkembangan yang cukup tinggi. Hasil prediksi
sifat molekular secara komputasi telah dapat diverifikasi dengan hasil eksperimenn,
bahkan dapat digunakan untuk menjelaskan fenomena kimia yang tidak dapat
dilakukan dengan data dari instrumen sekarang. Dengan teknologi mikroprosesor
sekarang, beberapa sistem molekular yang relatif besar dapat disimulasikan dalam
komputer. Hasil yang diperoleh cukup representatif untuk model sistem nyata. Dalam
skala molekular, model molekul diperluas ke sistem yang rumit yang perhitungan-
perhitungannya sukar diselesaikan tanpa menggunakan komputer. Pemodelan
molekuler dapat digunakan untuk meniru kelakuan molekul dan sistem molekul
(Boyd, 1995).
Sulit membedakan arti “kimia teori”, “kimia komputasi” dan “pemodelan
molekul”. Para ahli telah mempergunakan ketiga-tiganya dalam penelitian. Kimia
teori biasa digunakan untuk merujuk mekanika kuantum. Kimia komputasi tidak
hanya membicarakan mekanika kuantum saja, tetapi juga mekanika molekuler,
minimisasi, simulasi, analisis konformasi dan metode komputasi lain untuk
memahami serta memperkirakan perilaku sistem molekuler. Pemodelan molekul
memakai semua metode tersebut. Model molekul dapat diartikan sebagai representasi
dan manipulasi struktur molekul dan sifat yang berdasarkan atas struktur 3
dimensinya. Hal yang terpenting tentang gambar struktur 3 dimensi hasil komputasi
12
adalah tekniknya yang sekarang ini sudah mulai mendapat tempat, banyak digunakan
dan diterima sebagai disiplin ilmu. (Leach, 1996)
II.4 Mekanika Kuantum
Metode kimia komputasi dapat dibedakan menjadi 2 bagian besar yaitu
mekanika molekular dan metode struktur elektronik yang terdiri dari ab initio dan
semiempiris. Kimia kuantum didasarkan pada postulat mekanika kuantum. Dalam
kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat diperoleh
dengan menyelesaikan persamaan Schrödinger. Persamaan ini berkait dengan sistem
dalam keadaan stasioner dan energi mereka dinyatakan dalam operator Hamiltonian.
Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan untuk mendapatkan energi
terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang menggambarkan posisi dari inti
atom dan elektron dalam sistem.
II.5 Metode Ab initio
Kimia komputasi memberikan hasil yang cukup akurat berkat hasil
perhitungan persamaan Schrödinger. Sebuah molekul dianggap sebagai kumpulan
elektron (negatif) yang mengelilingi inti bermuatan positif. Gaya tarik-menarik
antara dua partikel berbeda inilah yang selanjutnya menjadi dasar terbentuknya atom
dan molekul. Potensial antara dua partikel tersebut dengan muatan qi dan qj
dipisahkan oleh jarak rij dapat ditunjukkan dengan persamaan :

13
qi q j
Vij = V (rij ) = (2.1)
rij
Persamaan mekanika kuantum yang berhubungan dengan hukum kedua Newton
disajikan sebagai persamaan Schrödinger yang bergantung pada waktu.
∂Ψ
HΨ = i h (2.2)
∂t
Jika operator Hamilton (H) tidak tergantung waktu, maka fungsi gelombang paut
waktu dapat disajikan :
H (r , t ) = H (r ) (2.3)
Ψ (r , t ) = Ψ (r )e − iEt / h (2.4)
Selanjutnya persamaan Schrödinger dirumuskan menjadi :
H (r )Ψ (r ) = EΨ (r ) (2.5)
Persamaan tersebut menjelaskan tentang dualisme gelombang-partikel. Hasil kuadrat
fungsi gelombang menunjukkan probabilitas menemukan partikel / elektron pada
posisi tertentu.
Persamaan Schrödinger tidak dapat diselesaikan secara eksak sehingga
beberapa pendekatan harus dibuat. Pendekatan yang dipakai dalam kimia komputasi
adalah Born-Oppenheimer. Pendekatan ini menuliskan operator Hamilton total
sebagai energi kinetik serta energi potensial inti atom dan elektron-elektronnya.
H tot = Tn + Te + V ne + Vee + V nn (2.6)

14
Perhitungan komputasi dinamakan ab initio jika metode tersebut dibuat tanpa
menggunakan data empiris, kecuali untuk tetapan dasar seperti massa elektron dan
tetapan Planck yang diperlukan untuk sampai pada prediksi numerik. Metode ab
initio tidak dapat disebut penyelesaian eksak. Teori ab initio adalah sebuah konsep
perhitungan yang bersifat umum dari penyelesaian persamaan Schrödinger yang
secara praktis dapat diprediksi tentang keakuratan dan kesalahannya. Kelemahan
metode ab initio adalah kebutuhan yang besar terhadap kemampuan dan kecepatan
komputer.
II.6 Metode Semiempiris
Metode semiempiris dan ab initio menggunakan mekanika kuantum. Metode
ab initio memperhitungkan semua elektron yang terdapat dalam sebuah molekul,
sedangkan metode semiempiris hanya memperhitungkan elektron-elektron yang
dianggap paling berperan dan penting di dalam pembentukan ikatan pada suatu
sistem.
Secara umum, metode semiempiris menggunakan pendekatan orbital molekul
atau LCAO (Linear Combination of Atomic Orbital = kombinasi linier orbital atom)
dan memasukkan parameter empiris. Metode semiempiris diselesaikan dengan
persamaan Schrödinger melalui pendekatan-pendekatan yang menggambarkan sifat
elektronik atom-atom dan molekul dengan membuat penyederhanaan dan pengabaian
integral interaksi tertentu.

15
II.7 Metode CNDO (Complete Neglect of Differential Overlap)
Salah satu metode semiempiris yang sederhana adalah metode CNDO.
Metode ini merupakan penyederhanaan dari metode SCF (Self Consistent Field =
Medan Keajekan Diri). CNDO sangat berguna dalam perhitungan sifat elektronik
keadaan dasar dari sistem kulit terbuka dan sistem kulit tertutup (open and close shell
system), optimasi geometri dan energi total. Pada pendekatan metode CNDO, hanya
integral coulomb satu pusat dan integral dua pusat dua elektron yang dipakai.
Pendekatan untuk integral satu elektron dalam CNDO sama dengan INDO. Metode
Praiser-Pople-Parr (PPP) dapat dipertimbangkan sebagai pendekatan CNDO di mana
hanya elektron π yang diubah. Metode CNDO dapat digunakan untuk molekul-
molekul yang mengandung unsur H, He, Li, Be, B, C, N, O, F, Ne, Na, Mg, Al, Si, P,
S, Cl, Ar, Ge, As, Se, dan Br.
II.8 Pemodelan Molekul
Dalam eksperimen, hasil pengukuran sistem kimia dinyatakan dalam bentuk
numerik. Dalam teori, model suatu sistem pada umumnya disusun dalam bentuk
himpunan persamaan matematik. Permasalahannya adalah bagaimana mencari solusi
matematik dengan bantuan data-data numerik. Dalam banyak hal, pemodelan diikuti
oleh penyederhanaan permasalahan dalam upaya menghindari kompleksitas
perhitungan, sehingga sering aplikasi dari model teoritis ini tidak dapat menjelaskan
bentuk nyata dari sistem makroskopis, seperti sistem larutan, protein dan lain-lain.
16
Perkembangan kimia komputasi yang sangat pesat telah mengubah deskripsi
suatu sistem kimia dengan masuknya unsur baru di antara eksperimen dan teori yaitu
eksperimen komputer (Computer Experiment). Dalam eksperimen komputer, model
masih tetap menggunakan hasil dari data teoritis, tetapi perhitungan dilakukan dengan
komputer berdasar algoritma yang dituliskan dalam bahasa pemrograman. Akurasi
hasil perhitungan sifat molekul yang kompleks dapat diverifikasi dengan data
eksperimen.
II.9 Optimasi Geometri
Inti prosedur optimasi suatu struktur molekul adalah membandingkan energi
struktur didapatkan dengan struktur sebelumnya. Energi struktur yang lebih rendah
dari sebelumnya menunjukkan kestabilan struktur dibandingkan sebelumnya.
Prosedur ini diulang sampai mendapatkan energi struktur yang tidak jauh berbeda
dengan sebelumnya.
Penentuan struktur yang stabil dari molekul merupakan langkah perhitungan
yang paling umum terjadi pada pemodelan molekul. Energi relatif dari struktur
teroptimasi yang berbeda akan menentukan kestabilan konformasi, keseimbangan
isomerisasi, panas reaksi, produk reaksi, dan banyak aspek lain dari kimia.
Ada 4 jenis metode optimasi yang sering digunakan, yaitu :
1. Steepest descent, dikhususkan untuk perhitungan yang cepat agar menghilangkan
sterik yang berlebihan dan masalah tolakan pada struktur awal.
2. Conjugate gradient Fletcher-Reeves untuk mencapai konvergensi yang efisien.

17
3. Conjugate gradient Polak-Riebere hampir sama dengan metode Fletcher-Reeves,
yaitu untuk mencapai konvergensi yang efisien.
4. Block-diagonal Newton-Raphson (hanya untuk MM+), yang memindahkan satu
atom pada suatu waktu dengan menggunakan informasi turunan keduanya.
Algoritma Conjugate gradient lebih baik dibandingkan dengan algoritma
Steepest descent. Perbedaan terdapat pada metode perhitungannya.

BAB III
LANDASAN TEORITIK, HIPOTESIS

DAN RANCANGAN PENELITIAN
III.1 Landasan Teoritik
Makrolida telah dianggap sebagai antibiotik yang penting sejak diketemukan
pada tahun 1952. Makrolida pertama yang bernama eritromisin pada awalnya
diisolasi dari kaldu yang mengandung mikroorganisme Streptomyces erythreus yang
sekarang dikenal sebagai Saccharopolyspora erythraea. Struktur dasar dari makrolida
adalah rantai besar 14 karbon yang mengandung gugus metil dan hidroksi di
dalamnya. Gula amino (D-desosamin) dan gula netral (L-kladinosa) selalu ada pada
senyawa jenis ini. Selama tahun 50-an telah terbukti bahwa obat ini manjur untuk
mengobati infeksi-infeksi pernapasan, kulit, jaringan tubuh, dan organ-organ
reproduksi. Pada umumnya obat ini efektif digunakan untuk melawan bakteri gram
positif, selain itu dapat juga untuk melawan gram negatif dan pseudomonas.
Makrolida dapat digunakan dengan cara disuntikkan maupun ditelan (secara
oral) dalam bentuk tablet, kapsul atau suspensi. Meski memiliki kegunaan yang
cukup luas, makrolida memiliki kelemahan yaitu sifatnya yang labil terhadap asam.
Sudah banyak dikenal, antibiotik tersebut aman dan efektif sehingga sudah banyak
dokter yang memberikan resepnya untuk orang dewasa maupun anak-anak.
18
19
Antibiotik golongan ini memberikan mekanisme aksi yang mirip seperti
lincomycins dan streptogramins yang meliputi inhibisi fungsi bakteri ribosomal.
Pada perkembangannya terbukti banyak bakteri yang berhasil meningkatkan
kekebalannya terhadap antibiotik tersebut. Kekebalan atas obat ini telah dikaji
selama bertahun-tahun oleh para ilmuwan di seluruh dunia. Bagaimanapun juga obat-
obat baru dengan karakteristik molekulnya yang berbeda-beda telah dikembangkan
untuk mengatasi masalah ini.
Eritromisin merupakan salah satu antibiotik yang sudah dikenal banyak orang
di dunia. Eritromisin kurang bermanfaat bila digunakan secara oral, karena mudah
terdekomposisi dalam suasana asam. Proses dekomposisi tersebut diawali dengan
adanya serangan nukleofilik internal dari gugus hidroksi C6 terhadap gugus karbonil
C9 pada cincin makrolakton (Sakakibara dan Omura, 1984).
Eritromisin relatif tidak stabil di dalam suasana asam dikarenakan beberapa
masalah struktural di dalam molekulnya. Berdasarkan sifat tersebut, obat masih tetap
dikonsumsi secara oral tetapi dibungkus dalam bentuk tablet. Rumusan untuk
membungkus obat ini adalah garam dengan gula amina atau sebagai ester dengan
gugus hidroksi gula. Formulasi ini ditujukan untuk meningkatkan ketahanan obat di
dalam asam dan kemudian meningkatkan bioaktifitasnya yang selanjutnya membuat
eritromisin dapat dikonsumsi secara oral.
Modifikasi struktur eritromisin untuk mendapatkan antibiotik yang lebih tahan
dalam suasana asam dapat dilakukan dengan cara mengubah gugus-gugus yang
20
menyebabkan serangan nukleofilik, yaitu gugus hidroksi C6 dan karbonil C9. Seperti
diketahui bahwa gugus karbonil C9 berperan aktif dalam mekanisme aksi eritromisin,
yaitu dalam hal menghambat sintesis protein melalui pengikatan sub unit 50s ribosom
(Corcoran, 1994; Sakakibara dan Omura, 1994)., maka modifikasi terhadap gugus
hidroksi C6 lebih mungkin dilakukan.
Δ6,7 anhidroeritromisin adalah turunan eritromisin yang memiliki ikatan
rangkap (tak jenuh) pada C6 dan 7, namun tidak memiliki gugus hidroksi
C6 pada cincin makrolaktonnya. Tidak adanya gugus hidroksi tersebut menyebabkan
turunan eritromisin ini lebih tahan dalam suasana asam. Hilangnya gugus hidroksi C6
pada Δ6,7 anhidroeritromisin menyebabkan senyawa ini memiliki ketahanan asam
sampai pH 3 (Sudibyo et al, 1999), namun terbentuknya ikatan rangkap Δ6,7
menyebabkan senyawa ini memiliki struktur ruang yang berbeda dari eritromisin.
Seperti diketahui bahwa eritromisin mengalami reaksi dekomposisi di dalam lambung
akibat suasana yang cukup asam, bagi Δ6,7 anhidroeritromisin sulit untuk terjadi
reaksi dekomposisi karena tidak adanya gugus hidroksi yang seharusnya menginisiasi
reaksi tersebut.
Seluruh proses kimia yang terjadi tersebut dapat dimodelkan dengan metode
kimia komputasi. Dari struktur kimia yang diamati dapat diambil data energi ikatan
yang dihasilkannya. Setiap proses yang terjadi memberikan hasil perhitungan energi
ikatan kimia yang berbeda-beda. Selisih energi itulah yang selanjutnya digunakan
untuk memprediksi mekanisme reaksi dekomposisi yang benar dari senyawa tersebut.
21
Mekanisme reaksi dekomposisi eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin di
dalam lambung memberikan arti bahwa obat yang telah dimodifikasi akan lebih
menguntungkan untuk dikonsumsi. Eritromisin memiliki keterbatasan karena tidak
punya waktu yang cukup lama untuk melakukan tugasnya membunuh bakteri
patogen. Sedangkan Δ6,7 anhidroeritromisin memiliki waktu yang lebih lama berada
di dalam lambung, sehingga cukup untuk mengatasi bakteri penyebab penyakit
tersebut.
III.2 Hipotesis
Senyawa eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin merupakan suatu senyawa
obat yang memiliki perbedaan struktur pada ikatan antara atom C6-C7. Dari
penelitian yang pernah ada, diketahui aktivitas obat keduanya berbeda. Berdasarkan
teori ini dapat diambil hipotesis yaitu :
Dengan tidak ada gugus –OH yang terikat di C6 pada senyawa
Δ6,7anhidroeritromisin menyebabkan senyawa tersebut lebih tahan terhadap
asam dibanding dengan eritromisin.
Metode CNDO dapat digunakan untuk memprediksi mekanisme reaksi
dekomposisi senyawa eritromisin dan Δ6,7anhidroeritromisin tersebut secara
benar.
22
III.3 Rancangan Penelitian
Senyawa eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin dimodelkan dengan
komputasi dan dilakukan optimasi geometri untuk memperoleh bentuk serta
konformasinya yang paling stabil. Dari kedua senyawa obat tersebut, diprediksikan
senyawa-senyawa hipotetis hasil dekomposisi oleh asam (termasuk transition state
structures) untuk merancang suatu jalur mekanisme reaksi dekomposisi dalam
suasana asam. Tiap senyawa turunan dioptimasi dan dihitung energinya untuk
selanjutnya dihitung energi ikatan dari setiap langkah mekanisme. Dengan demikian
didapatkan mekanisme dekomposisi senyawa eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin
yang benar.
BAB IV
METODE PENELITIAN
IV.1 Peralatan Penelitian
IV.1.1 Perangkat keras
Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan komputer di Pusat Kimia
Komputasi Indonesia-Austria (PKKIA) FMIPA Universitas Gadjah Mada.
Spesifikasi komputer yang digunakan adalah sebagai berikut :
1. Prosesor Intel Pentium 4 CPU 2,66 GHz
2. Harddisk 20 GB
3. Random Access Memory (RAM) 256 MB
4. Display Card (VGA) 64 MB
IV.1.2 Perangkat lunak
Prosedur penelitian meliputi pemodelan molekul senyawa obat eritromisin
dan Δ6,7 anhidroeritromisin, optimasi geometri, hingga pengukuran energi molekul
menggunakan program HyperChem 7.0 for Windows.
Di dalam penelitian ini dipergunakan program untuk memodelkan senyawa
eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin secara 2 dimensi, yaitu dengan CS ChemDraw
Ultra 6.0 for Windows.
23
24
IV.2 Materi Penelitian
Materi penelitian yang digunakan dalam penelitian ini berupa model dari
senyawa antibiotik :
1. eritromisin
2. Δ6,7 anhidroeritromisin
Aglikon Aglikon
Desosamin Desosamin
O H3 C CH3 O H3 C CH3
HO N HO N
HO O O HO O O
HO
HO HO
H3CO H3CO
O O
OH OH
O O
O O
H H
O O
Kladinosa Kladinosa
(a) (b)
Gambar IV.1 Struktur 2 dimensi senyawa eritromisin (a)

dan Δ6,7 anhidroeritromisin (b)
IV.3 Prosedur Kerja
IV.3.1 Pembuatan senyawa awal
Untuk melakukan penelitian ini dibutuhkan struktur 3 dimensi dari senyawa
eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin dengan bentuk serta konfigurasi yang tepat.
Langkah pertama adalah memodelkan senyawa tersebut secara 2 dimensi. Dari dasar
dua gambar senyawa tersebut dibuat struktur 3 dimensi dengan mempergunakan

25
program Hyperchem. Untuk mendapatkan konfigurasi yang tepat, diambil informasi
dari literatur dan penelitian terdahulu. Sebagai dasar informasi, dipakai konfigurasi
hasil penelitian Sakakibara dan Omura, 1984. Untuk konfirmasi konfigurasi yang
lebih tepat, diambil juga data dari situs www.ncbi.nlm.nih.gov yang memuat
database protein dalam format pdb atau protein data bank.
Dengan demikian, diperoleh konfigurasi setiap atom C kiral yang benar dan
tepat. Struktur yang sudah jadi tersebut disimpan dengan jenis file *.hin dan
selanjutnya digunakan sebagai senyawa awal pada penelitian ini.
IV.3.2 Optimasi geometri
Langkah berikutnya adalah meminimisasi struktur dengan menjalankan
optimasi geometri terhadap senyawa tersebut. Sebelum dilakukan optimasi geometri,
diseting dahulu metode perhitungan dengan semiempiris CNDO melalui menu Setup.
Setelah itu dipilih Menu Compute, Geometry Optimization dan kemudian diklik OK.
Setiap akan melakukan perhitungan apapun dibuat log files untuk mencatat proses
yang terjadi. Optimasi geometri ini dilakukan baik untuk senyawa eritromisin
maupun Δ6,7 anhidroeritromisin.
IV.3.3 Analisis struktur senyawa obat
Untuk menganalisis eritromisin maupun Δ6,7 anhidroeritromisin dibutuhkan
data energi dari log files yang telah diperoleh dari hasil optimasi. Selanjutnya dicari
panjang ikatan, sudut, serta momen dipol dari beberapa atom pada kedua senyawa
26
tersebut. Mengacu pada data yang diperoleh, dilakukan analisis untuk mencari sifat-
sifat struktur tersebut.
IV.3.4 Mekanisme dekomposisi eritromisin
Mekanisme reaksi dekomposisi senyawa eritromisin dapat diprediksi dengan
cara menghitung energi binding dari masing-masing senyawa obat tersebut dan
senyawa-senyawa turunan yang mungkin dapat terjadi. Senyawa turunan tersebut
dirancang dengan berpedoman pada struktur awal eritromisin yang telah diperoleh
dari langkah sebelumnya. Senyawa dengan energi paling rendah dipilih sebagai
senyawa yang dipakai pada rancangan jalur mekanisme dekomposisi. Pemilihan
senyawa dengan energi paling rendah didasarkan pada kestabilannya di antara yang
lain.
IV.3.5 Mekanisme dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin
Mekanisme reaksi dekomposisi senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin dapat
diprediksi dengan cara yang sama, yaitu menghitung energi binding dari masing-
masing senyawa obat beserta turunannya. Senyawa turunan tersebut juga dirancang
dengan berpedoman pada struktur awal Δ6,7 anhidroeritromisin yang telah ada.
Senyawa dengan energi terendah dipilih untuk dimasukkan dalam jalur mekanisme
reaksi dekomposisi sehingga didapatkan mekanisme yang benar.

BAB V
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
V.1 Pemodelan Senyawa Eritromisin dan Δ6,7 Anhidroeritromisin
Penelitian ini mengkaji struktur eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin
dengan menggunakan metode semiempiris CNDO. Pemilihan metode CNDO
didasarkan pada keakuratan dari metode ini dibandingkan dengan metode mekanika
molekuler dan waktu yang dibutuhkan dalam proses hitungan relatif singkat
dibandingkan metode semiempiris yang lain. Hasil perhitungan dengan metode ini
diharapkan bisa mendekati sifat struktur senyawa obat hasil eksperimen di skala
laboratorium.
Struktur senyawa obat tersebut dimodelkan secara 2 dimensi berdasarkan
penelitian terdahulu (Sakakibara dan Omura, 1984) sesuai dengan gambar V.1.
Aglikon
Desosamina
O H3C CH3
HO N
HO O O
HO
HO
H3CO
O
OH
O
O
H
O
Kladinosa
Gambar V.1 Struktur 2 dimensi eritromisin
27
28
Dari gambar V.1 dimensi tersebut diubah ke model struktur 3 dimensi
(gambar V.2). Pada umumnya senyawa obat sangat spesifik untuk suatu reaksi
tertentu dan mempunyai konformasi yang tepat. Oleh sebab itu, data tentang
konformasi serta konfigurasi yang benar dari senyawa eritromisin dan Δ6,7
anhidroeritromisin sangat dibutuhkan. File pdb struktur eritromisin (konformasi
struktur yang benar) diambil dari internet (www.ncbi.nlm.nih.gov). File pdb tersebut
selanjutnya diubah menjadi file hin seperti terlihat pada gambar V.2. Untuk
selanjutnya gambar tersebut disebut sebagai senyawa awal.
Gambar V.2 Struktur 3 dimensi eritromisin
Dari struktur senyawa awal yang sudah ada itu selanjutnya dimodifikasi pada
ikatan antara atom C6 dan C7 dari ikatan tunggal menjadi ikatan rangkap dua dengan
menghilangkan gugus –OH yang terikat pada atom C6. Dengan demikian struktur
senyawa tersebut menjadi Δ6,7 anhidroeritromisin. Model senyawa
Δ6,7 anhidroeritromisin digambarkan dalam 2 dimensi seperti dalam gambar V.3.

29
Aglikon
Desosamina
O H3C CH3
HO N
HO O O
HO
H3CO
O
OH
O
O
H
O
Kladinosa
Gambar V.3 Struktur 2 dimensi Δ6,7 anhidroeritromisin
Struktur Δ6,7 anhidroeritromisin yang sudah jadi disimpan dalam bentuk file hin
disajikan dalam gambar V.4.
Gambar V.4 Struktur 3 dimensi Δ6,7 anhidroeritromisin

30
V.2 Optimasi Geometri Senyawa Eritromisin dan Δ6,7 Anhidroeritromisin
Dalam penelitian ini, perhitungan energi total dilakukan terhadap geometri
teroptimasi dari struktur senyawa turunan eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin.
Tujuan dari optimasi geometri ini adalah untuk menghitung energi terendah dan gaya-
gaya atomik terkecil serta untuk menampilkan struktur molekul, sedemikian rupa
sehingga mendekati struktur yang sebenarnya. Optimasi dikendalikan suatu nilai
tertentu yang didefinisikan sebelumnya sebagai batas (cut off) proses perhitungan
yang telah dicapai yakni geometri molekul dikatakan telah teroptimasi. Batas energi
gradien yang dipergunakan dalam optimasi geometri adalah sebesar
0,01 kkal/(Å.mol). Optimasi dengan nilai batas gradien yang lebih kecil akan
memberikan struktur geometri yang lebih bagus tetapi memakan waktu yang relatif
lebih lama. Hal ini terlihat pada optimasi kedua senyawa awal.
Putaran maksimum (maximum cycles) yang dipakai dalam optimasi ini adalah
32000 kali putaran. Struktur senyawa obat yang dianalisis cukup besar dengan
115 atom lebih, sehingga membutuhkan putaran yang cukup banyak untuk mencapai
konvergensi fungsi gelombangnya.
V.3 Analisis Struktur Senyawa Obat
Pada mulanya penelitian ini mempergunakan metode perhitungan ab initio
dengan basis set DZP (Double Zeta Polarization). Dengan kemampuan komputer
yang ada, senyawa yang memiliki lebih dari 115 atom dan konformasi yang sangat
31
kompleks ini tidak dapat dioptimasi dengan metode ab initio. Penggunaan himpunan
basis yang lebih sederhana (STO-3G) tidak menyelesaikan masalah (waktu
perhitungan).
Selanjutnya peneliti mencoba metode semiempiris ZINDO/S. Dalam metode
ini tidak keluar lagi pesan kesalahan seperti halnya pada metode ab initio. Gradien
energi yang dipergunakan pun sebesar 0,01 kkal/mol dan tidak perlu diturunkan
menjadi 0,1 kkal/mol. Proses optimasi geometri dapat berjalan dengan lancar, akan
tetapi proses tersebut tidak kunjung selesai hingga lebih dari satu minggu. Kasus
perhitungan ab initio dan semiempiris tersebut merupakan kelemahan perangkat
komputer yang tidak mampu untuk perhitungan atas senyawa yang beranggotakan
115 atom lebih. Metode semiempiris CNDO yang tergolong sederhana menjadi
pilihan akhir untuk menghitung semua senyawa pada penelitian ini. Hasil
pengamatan, menunjukkan bahwa waktu hitung optimasi geometri adalah sekitar
3 – 24 jam per senyawa. Waktu ini adalah jauh lebih cepat bila dibandingkan metode
yang dicoba sebelumnya.
Parameter yang dicari dalam optimasi adalah panjang ikatan, sudut ikatan, dan
momen dipol. Pengamatan semua sudut dan jarak ikatan atom-atom dalam struktur
senyawa obat membutuhkan waktu dan mudah timbul kesalahan akibat kelelahan
mata pengamat. Oleh sebab itu, pengamatan hanya ditujukan pada daerah gugus yang
berperanan pada dekomposisi oleh asam. Struktur penting gugus tersebut disajikan
dalam gambar V.5.

32
Analisis dilakukan terhadap dua struktur senyawa awal yaitu eritromisin dan
Δ6,7 anhidroeritromisin untuk mencari perbedaan sifat yang dimiliki oleh kedua
senyawa tersebut yang memiliki karakteristik yang berbeda terhadap asam. Atas
dasar analisis ini dapat ditentukan mekanisme reaksi dekomposisi dalam suasana
asam.
O O
9 9
8 8
7 OH 7
6 6
(a) (b)
Gambar V.5 Gugus penting dalam dekomposisi eritromisin (a) dan

Δ6,7 anhidroeritromsin (b) oleh asam lambung
Ada perbedaan mendasar antara kedua senyawa tersebut. Mula-mula atom C6
dan C7 senyawa eritromisin memiliki hibridisasi sp3. Namun setelah dimodifikasi,
hibridisasinya berubah menjadi sp2. Atom C diketahui dengan hibridisasi sp3 mampu
menyusun struktur berbentuk tetrahedral, akan tetapi atom C dengan hibridisasi sp2 di
dalam senyawa tersebut membuat strukturnya menjadi datar (flat) pada C6 dan C7.
Dengan adanya bagian yang datar dalam struktur cincin besar tersebut menyebabkan
konformasi senyawa berubah secara keseluruhan. Perubahan terlihat jelas pada
panjang ikatan, sudut, dan polaritasnya.

33
Jarak ikat gugus C=O karbonil senyawa eritromisin hasil perhitungan CNDO
adalah 1,36929Å lebih panjang dibandingkan senyawa Δ6,7 anhidroeritromsin
(1,35423Å). Perbedaan jarak sebesar 0,01506Å ini merupakan hasil dari perubahan
konformasi senyawa obat itu dari struktur Eritromisin menjadi senyawa anhidro-nya.
Berkurangnya tolakan antar atom di sekitar gugus karbonil memungkinkan jarak ikat
C=O karbonil semakin pendek. Gugus yang sangat berpengaruh pada pengurangan
panjang ikatan ini adalah gugus –OH yang terikat pada atom C6. Pada senyawa obat
Δ6,7 anhidroeritromsin gugus –OH tersebut tidak ada, jadi tolakan yang seharusnya
terjadi terhadap C=O karbonil menjadi tidak ada lagi.
Akibat dari perubahan konformasi itu juga berpengaruh pada besar sudut.
Setelah senyawa dimodifikasi ternyata konformasinya berubah cukup signifikan.
Sudut torsi senyawa eritromisin antara Okarbonil–C9–C8–C6 berbeda cukup jauh dari
sudut torsi struktur Δ6,7 anhidroeritromsin. Selisih sudut torsi kedua senyawa obat
tersebut adalah sebesar 170,8375o.
Hasil perhitungan dengan menggunakan metode CNDO menunjukkan bahwa
momen dipol eritromisin dan Δ6,7 anhidroeritromisin terukur sebesar 9,555D dan
8,14D. Dari sini terlihat bahwa momen dipol eritromisin 1,415D lebih tinggi
dibandingkan dengan Δ6,7 anhidroeritromisin. Peniadaan gugus –OH pada C6
menurunkan polaritas senyawa dengan cukup tajam. Hal ini dapat dipahami, karena
gugus –OH termasuk gugus yang mempunyai polaritas tinggi. Polaritas kedua
senyawa ini masih jauh di atas air, mengingat momen dipol air adalah 1,84D. Fakta
34
penurunan polaritas ini memberikan alasan bagaimana hasil eksperimen menunjukan
eritromisin sensitif terhadap gugus asam dan terjadi penurunan sensitifitasnya pada
Δ6,7 anhidroeritromisin.
V.4 Perhitungan Energi Ikat Total
Tujuan utama penelitian ini adalah menentukan jalur mekanisme yang paling
mungkin atas reaksi dekomposisi senyawa obat. Setelah ditinjau konformasi
geometri, panjang ikatan, besar sudut dan momen dipolnya, perlu dilakukan tinjauan
energi ikat totalnya. Semakin rendah energi ikat total suatu senyawa maka semakin
stabil senyawa tersebut.
Untuk menentukan energi ikat total maka dilakukan optimasi geometri yang
bertujuan untuk menghitung energi terendah dan gaya-gaya atomik terkecil. Setiap
bentuk geometri suatu molekul memiliki energi potensial. Optimasi geometri
dilakukan terhadap senyawa obat eritromisin beserta turunannya. Turunan senyawa
eritromisin diperoleh dengan cara memprediksi model-model struktur yang mungkin
terjadi apabila senyawa itu direaksikan. Gugus-gugus penting yang terikat menjadi
perhatian utama untuk merancang senyawa turunan yang diusulkan, misalnya seperti
gugus –OH, C=O karbonil, C–O–C, dan lain sebagainya.
Hasil optimasi geometri adalah suatu kumpulan data di dalam sebuah berkas
yang disebut log files. Di dalamnya tercantum data-data perhitungan yang penting
termasuk data energi ikatan. Berdasarkan data energi ikatan senyawa eritromisin dan
35
Δ6,7 anhidroeritromisin, dapat ditentukan juga energi ikatan turunan-turunannya. Data
yang diperoleh ini akan digunakan untuk menentukan jalur mekanisme reaksi
dekomposisi yang paling mungkin dalam suasana asam. Perhitungan dilakukan
dengan menggunakan rumusan energi ikat total (persamaan 5.1).
ΔEbinding = Eproduk - Ereaktan (5.1)
di mana ΔEbinding adalah energi ikat struktur pada tiap-tiap tahap reaksi, Eproduk adalah
energi total senyawa produk, dan Ereaktan adalah energi total senyawa reaktan.
V.5 Mekanisme Dekomposisi Eritromisin
Para peneliti telah mengemukakan bahwa eritromisin merupakan senyawa
obat yang tidak tahan asam, sehingga di dalam lambung obat ini akan terdekomposisi
(Sakakibara and Omura, 1984). Beberapa cara telah ditemukan untuk meningkatkan
efektivitasnya (Sudibyo et al. 1999). Selama ini kelemahan tersebut diatasi dengan
membungkus obat tersebut dalam bentuk kapsul atau tablet untuk penggunaan obat
secara oral. Sebagai pilihan solusi yang lebih baik, kelemahan eritromisin yang tidak
tahan asam di dalam lambung dapat diatasi dengan cara mengkonversi senyawa itu
menjadi senyawa yang lebih tahan asam.
Reaksi dekomposisi eritromisin diinisiasi oleh adanya serangan nukleofilik
dari gugus hidroksi (-OH) C6 terhadap gugus karboksil (C=O) C9 pada cincin
makrolakton sehingga pada akhir reaksi menghasilkan senyawa non aktif
eritralosamin dan gula kladinosa (Sakakibara dan Omura, 1984).

36
Gambar V.6 menunjukkan mekanisme reaksi dekomposisi yang terjadi
terhadap senyawa eritromisin. Pada mekanisme reaksi tersebut, suasana asam
disebabkan oleh adanya asam lambung. Reaksi dekomposisi dapat
merepresentasikan keadaan eritromisin apabila berada di dalam lambung.
O HO
9
6 O O
HO O desosamin HO HO desosamin
O desosamin O
HO H+ 12
HO H+ HO HO
- H2O
O kl adinosa O kl adinosa O kl adinosa
O O O
O O O
Eritromisin A 6,9-Hemiketaleritromisin A 6,9-Ketal-8,9-anhidro-

eritromisin A
O O
HO O desosamin
O desosamin
H+ O H+ O
- H2O + Kladinosa
O kl adinosa OH
O O
O O
6,9;9,12-Spiroketal Eritralosamin

(Sakakibara dan Omura, 1984)
Optimasi geometri dilakukan terhadap semua senyawa turunan eritromisin.
Setiap tahap dari mekanisme dianalisis berdasarkan perhitungan energi. Perhitungan
dilakukan dengan menggunakan rumusan energi ikat total (ΔEbinding). Setiap senyawa
turunan eritromisin dihitung energi ikatnya. Setiap tahap reaksi yang energi ikat
totalnya paling rendah kemudian diurutkan. Atas dasar inilah tersusun suatu
mekanisme yang tepat untuk reaksi dekomposisi tersebut.

37
Untuk mempermudah pembahasan, senyawa-senyawa turunan eritromisin
diberi nama “senyawa” dan diurutkan dengan angka. Beberapa variasi turunan
eritromisin tersebut memberikan harga energi yang berbeda-beda. Energi masing-
masing turunan disajikan pada Tabel V.1.
Tabel V.1 Data energi dari perhitungan semiempiris

CNDO beberapa senyawa turunan
eritromisin
Energi ikat Energi total
Nama Senyawa
(kkal/mol) (kkal/mol)
eritromisin -31928,57 -356380,22
senyawa 1 -32033,81 -356485,46
senyawa 2 -32021,70 -356473,35
senyawa 3 -32006,79 -356458,45
senyawa 4 -31544,67 -343847,97
senyawa 5 -31502,19 -343805,49
senyawa 6 -31533,72 -343837,02
senyawa 7 -31821,42 -344124,73
senyawa 8 -31667,36 -343970,66
senyawa 9 -24490,71 -254045,17
senyawa 10 (kladinosa) -7210,20 -89959,04
senyawa 11 -24284,70 -253839,16
H2O -333,69 -12482,03
H+ 400,81 0,00
Usulan jalur mekanisme reaksi telah dibuat pada penelitian ini. Dari senyawa
eritromisin diturunkan beberapa senyawa yang mungkin terjadi. Secara lengkap jalur
tersebut dapat dilihat di lampiran 2 pada bagian akhir skripsi ini.

38
Reaksi dekomposisi dimulai dengan satu proses protonasi yang terjadi pada
salah satu karbonil yang dimiliki oleh senyawa eritromisin. Proses protonasi yang
terjadi atas atom C9 membuat ikatan karbonil C=O terpolarisasi. Adanya sumbangan
proton (H+) dari lingkungan yang diserang oleh atom O terpolar mengubah ikatan
karbonil C=O menjadi gugus alkohol C-OH. Gambar V.7 memperlihatkan posisi
karbonil yang mengalami protonasi.
−
δ
O
δ+ HO
8 8
9 7 + 9 7
H
HO 10 6 HO 10 6
11 11
Gambar V.7 Protonasi pada C9 senyawa eritromisin
O HO
O
HO O desosamin HO O desosamin
HO
HO HO
O kladinosa O kladinosa
O O
O O
eritromisin senyawa 1
HO HO
O desosamin HO O desosamin
O O
HO HO
HO
O O
O O
senyawa 2 senyawa 3
Gambar V.8 Senyawa turunan 1, 2, dan 3 dari senyawa awal eritromisin

39
Atom C9 yang semula netral akan berubah menjadi bermuatan positif. Atom
C tersebut dapat diserang oleh pasangan elektron atom O pada gugus –OH. Ada
beberapa gugus –OH yang cukup dekat untuk dapat menyerang C9 dengan jenis
reaksi substitusi nukleofilik. Pada tahap protonasi karbonil ini diusulkan tiga
senyawa turunan yaitu senyawa 1, senyawa 2 dan senyawa 3.
Dari gambar V.8 terlihat bahwa ada tiga kemungkinan serangan nukleofilik
internal karena senyawa eritromisin tersebut memiliki 3 buah gugus –OH yang
jaraknya cukup dekat dengan C9. Ketiga gugus –OH masing-masing terikat pada
atom C6, C11, dan C12. Setiap –OH tersebut diinteraksikan dengan karbonil pada
C9 sehingga menghasilkan tiga senyawa turunan.
H+
eritromisin senyawa 1 (5.2)
+
H
H+
Sesuai dengan perhitungan memakai data energi dari log files, persamaan yang
memiliki energi ikat total paling rendah merupakan tahapan reaksi yang dianggap
paling benar dan paling mungkin terjadi.
Seperti terlihat pada tabel V.1, energi total H+ memiliki harga 0 kkal/mol. Oleh
karena itu adanya proton (H+) dalam persamaan tidak ada berpengaruh pada
perhitungan energi ikat total.
ΔEbinding = Esenyawa turunan – Eeritromisin (5.5)

40
Dipergunakan rumus energi ikat total tersebut untuk menghitung masing-masing
senyawa turunan yang diusulkan.
Tabel V.2 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 1, 2, dan 3

Energi Total Energi Total Energi Ikat Total
(kkal/mol) (kkal/mol) (kkal/mol)
eritromisin -356380,22 senyawa 1 -356485,46 -105,24
Dari tabel V.2 terlihat bahwa senyawa 1 memiliki energi ikat total paling
negatif yaitu senyawa turunan yang paling mungkin terjadi. Jadi pada tahap pertama,
jalur mekanisme mengarah pada senyawa 1.
Pada tahap kedua diusulkan tiga senyawa turunan. Ketiga senyawa tersebut
adalah senyawa 4, 5, dan 6. Masing-masing diturunkan dari senyawa 1, 2, dan 3.
Pada tahap ini terjadi pelepasan molekul air dari senyawa sebelumnya. Ikatan
tunggal di sebelah gugus –OH yang terlepas akan berubah menjadi ikatan rangkap.
Dengan demikian muncul bentuk anhidro dari senyawa 1, 2, maupun 3. Namun perlu
diingat bahwa bentuk anhidro ini bukanlah senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin,
melainkan senyawa turunan yang terjadi bila eritromisin berada di dalam lambung.
Pada gambar V.9 disajikan bahwa senyawa sebelumnya masih memiliki
3 buah gugus –OH yang jaraknya cukup dekat dengan C9 sehingga dapat diusulkan
tiga senyawa turunan yaitu senyawa 4, 5, dan 6.

41
H+, -H2O
senyawa 1 senyawa 4 (5.6)
+
H , -H2O
H+, -H2O
HO
O
O
HO O desosamin
HO O desosamin
HO
HO
O kladinosa
O kladinosa
O
O
O
HO O
senyawa 1
senyawa 4
O desosamin
O O desosamin
HO O
HO HO
HO
O kladinosa
O O kladinosa
O
O HO
senyawa 2 O
senyawa 5
O O
HO HO
O O
O O
senyawa 3 senyawa 6
Gambar V.9 Senyawa turunan 4, 5, dan 6 dari senyawa 1, 2, dan 3
Tabel V.3 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 4, 5, dan 6

Energi Total Energi Total Energi Total Energi Ikat Total
(kkal/mol) (kkal/mol) (kkal/mol) (kkal/mol)
senyawa 1 -356485,46 senyawa 4 -343847,97 H2O -12482,03 155,45
42
Dari Tabel V.3 terlihat bahwa senyawa 6 memiliki energi ikat total paling
rendah, akan tetapi senyawa 6 merupakan turunan dari senyawa 3. Padahal
mekanisme yang benar pada tahap sebelumnya mengarah pada senyawa 1 dan bukan
senyawa 3. Jadi pada tahap kedua ini jalur mekanisme mengarah pada senyawa 4
yang memiliki energi ikat total yang cukup rendah pula.
O
HO O desosamin
O
HO O desosamin O
HO
O kladinosa
O
O kladinosa
O
O
senyawa 7
O
senyawa 4 O desosamin
O
HO
O
O kladinosa
O desosamin
O desosamin O
O
O
HO HO
HO
O
O kladinosa
senyawa 8
O kladinosa
O
O
O
O
senyawa 8
senyawa 5
O
HO O desosamin
HO O desosamin
O O
HO
O kladinosa
O kladinosa
O
O
O
O
senyawa 7
senyawa 6
Gambar V.10 Senyawa turunan 7 dan 8 dari senyawa 4, 5, dan 6
Tahap ketiga dari mekanisme dekomposisi diusulkan dua senyawa turunan
yaitu senyawa 7 dan senyawa 8. Kedua senyawa tersebut diturunkan dari senyawa 4,
43
5, dan 6. Seperti pada tahap pertama, pada tahap ketiga ini terjadi pembentukan
jembatan oksigen. Gugus –OH yang berada dekat dengan atom C paling miskin
elektron memungkinkan terbentuknya jembatan tersebut. Atom C yang kekurangan
elektron itu disebabkan oleh adanya induksi negatif dari jembatan oksigen yang sudah
ada sebelumnya.
Mengingat seluruh mekanisme dekomposisi berada dalam suasana asam
dengan ketersediaan proton (H+) untuk setiap tahap mekanisme, maka tahap ini bisa
dikatakan juga sebagai tahap protonasi. Dari tahap ini akan dirancang pelepasan
molekul air lagi pada tahap mekanisme berikutnya. Gambar V.10 secara rinci
memperlihatkan hubungan senyawa 7 dan 8 tersebut dengan tiga senyawa
sebelumnya.
Senyawa baru yang dirancang pada tahap ketiga ini hanya ada dua, karena
pada senyawa 4, 5, dan 6 hanya memiliki 2 buah gugus –OH yang jaraknya cukup
dekat dengan C9.
H+
H+
H+
+
H
Berdasarkan data energi dari log files, perhitungan dilakukan. Persamaan yang
paling mungkin terjadi.

44
Tabel V.4 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa 7 dan 8

senyawa 4 -343847,97 senyawa 7 -344124,73 -276,75
senyawa 4 -343847,97 senyawa 8 -343970,66 -122,69
senyawa 5 -343805,49 senyawa 8 -343970,66 -165,17
senyawa 6 -343837,02 senyawa 7 -344124,73 -287,71
O O
HO O desosamin O desosamin OH
OCH3
O O
+ H
O OH
O kladinosa OH
O O
senyawa 10 (kladinosa)
O O
senyawa 7 senyawa 9
O O
O desosamin O desosamin OH
O O OCH3
HO
+ H
O OH
O kladinosa OH
O O
O O
senyawa 8 senyawa 11
Gambar V.11 Senyawa turunan 9, 10 dan 11 dari senyawa 7 dan 8
Perhitungan pada tabel V.4 memberikan gambaran bahwa senyawa 7
memiliki energi ikat total paling rendah. Ada dua harga energi ikat untuk senyawa 7,
45
yaitu yang berasal dari senyawa 4 dan senyawa 6. Jalur mekanisme yang betul dari
tahap sebelumnya adalah melalui senyawa 4. Meskipun memiliki energi ikat total
yang relatif lebih rendah, akan tetapi senyawa hasilnya tetap sama yaitu senyawa 7.
Jadi pada tahap ketiga, jalur mekanisme mengarah pada senyawa 7.
Tahap keempat merupakan tahap terakhir dari mekanisme dekomposisi
eritromisin. Pada tahap keempat ini diusulkan tiga senyawa yaitu senyawa 9,
senyawa 10 dan senyawa 11. Terjadi pelepasan molekul air dari senyawa
sebelumnya. Ikatan tunggal yang berada dekat dengan gugus –OH yang lepas akan
berubah menjadi ikatan rangkap dua. Setelah gugus –OH tersebut lepas, maka tidak
ada lagi gugus –OH yang tersisa untuk reaksi selanjutnya. Senyawa stabil inilah yang
akan menjadi senyawa terakhir pada mekanisme dekomposisi eritromisin.
Berdasarkan Gambar V.11, reaksi dehidrasi merupakan tahap keempat dari
mekanisme ini. Gambar ini juga menerangkan bahwa ada dua kemungkinan senyawa
turunan.
Reaksi tahap keempat pada mekanisme dekomposisi ini dapat disajikan
dengan persamaan reaksi berikut ini :
H+, -H2O
senyawa 7 senyawa 9 + senyawa 10 (5.13)
+
H , -H2O
senyawa 8 senyawa 11 + senyawa 10 (5.14)
Molekul air yang terlepas dari senyawa turunan pada tahap ini ternyata
ditangkap kembali oleh gula kladinosa di akhir reaksi. Terlihat pada Gambar V.11
46
spesies H2O sebelum dan sesudah reaksi tidak terjadi perubahan, maka spesies ini
tidak mempengaruhi dalam perhitungan energi.
Tabel V.5 Perhitungan Energi Ikat total Senyawa 9, 10, dan 11

seny. 7 -344124,73 seny. 9 -254045,17 seny. 10 -89959,04 120,52
seny. 8 -343970,66 seny. 11 -253839,16 seny. 10 -89959,04 172,47
Dengan melihat tabel V.5 dapat dijelaskan bahwa senyawa 9 lebih mungkin
terjadi dari pada senyawa 11 karena energi ikat totalnya secara signifikan lebih
rendah. Dengan demikian pada tahap keempat, jalur mekanisme mengarah pada
pembentukan senyawa 9.
Melihat hasil perhitungan dan Gambar V.11, Senyawa 7 menghasilkan
senyawa 9 dan senyawa 10. Ternyata langkah terakhir ini sama dengan akhir
mekanisme dekomposisi yang dikemukakan oleh Sakakibara dan Omura. Senyawa 9
merupakan eritralosamin dan senyawa 10 adalah gula kladinosa. Eritralosamin
merupakan senyawa non aktif, yaitu senyawa yang tidak memiliki aktivitas obat.
Dengan kata lain, eritralosamin sudah tidak manjur lagi sebagai antibiotik.
Sedangkan gula kladinosa merupakan gula netral penyusun struktur senyawa obat
eritromisin.
Dari pembahasan tiap tahap mekanisme dekomposisi di atas, selanjutnya
dapat dibuat jalur mekanisme yang benar. Pada tahap pertama mekanisme mengarah
pada pembentukan senyawa 1. Kemudian tahap kedua mekanisme mengarah pada

47
pembentukan senyawa 4. Selanjutnya pada tahap ketiga mekanisme mengarah pada
pembentukan senyawa 7. Pada tahap keempat atau tahap terakhir, mekanisme
mengarah pada pembentukan senyawa 9.
Senyawa eritromisin dan senyawa turunannya disusun berdasarkan urutan
yang telah dianalisis sebelumnya. Kemudian didapatkan mekanisme reaksi
dekomposisi dalam suasana asam yang benar.
Mekanisme reaksi dekomposisi tersebut sama persis dengan mekanisme yang
dikemukakan oleh Sakakibara dan Omura. Terbentuk beberapa senyawa turunan dan
pada akhir mekanisme didapatkan senyawa eritralosamin. Mekanisme reaksi
dekomposisi senyawa eritromisin secara jelas disajikan pada Gambar V.12.
O HO
O O
HO O desosamin HO O desosamin HO O desosamin
+ +
HO H H
HO HO HO
- H2O
O kladinosa O kladinosa O kladinosa
O O O
O O O
eritromisin 6,9-hemiketaleritromisin 6,9-ketal-8,9-anhidroeritromisin
O O
HO O desosamin O desosamin
+ +
H O H O
+ kladinosa
- H 2O
O kladinosa OH
O O
O O
6,9;9,12-spiroketal eritralosamin

hasil perhitungan kimia komputasi
48
V.6 Mekanisme Dekomposisi Δ6,7 Anhidroeritromisin
Senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin merupakan antibiotik turunan dari
eritromisin. Kelemahan yang ada pada senyawa eritromisin dapat dikurangi pada
senyawa baru ini. Konversi diarahkan pada Δ6,7 anhidroeritromisin karena
merupakan senyawa yang cukup baik digunakan dan lebih tahan terhadap asam.
Tabel V.6 Data energi dari perhitungan semiempiris

CNDO beberapa senyawa turunan Δ6,7
anhidroeritromisin
Energi Ikat Energi Total
Nama Senyawa
(kkal/mol) (kkal/mol)
Δ6,7 anhidroeritromisin -31451,28 -343754,59
senyawa 10 (kladinosa) -7210,20 -89959,04
senyawa A -31334,20 -343637,51
senyawa B -31523,50 -343826,81
senyawa C -31145,27 -331300,23
senyawa D -31059,47 -331214,43
senyawa E -31117,46 -330470,80
senyawa F -31098,36 -331253,32
senyawa G -30570,35 -318576,96
senyawa H -30610,88 -318617,49
senyawa I -30654,47 -318661,08
senyawa J -23816,82 -241222,94
senyawa K -23855,56 -241261,67
senyawa L -23670,02 -241076,14
H2O -333,69 -12482,03
+
H 400,81 0,00
Di dalam lambung, senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin tidak mudah
terdekomposisi. Senyawa ini begitu tahan terhadap asam dikarenakan tidak memiliki
gugus –OH yang menginisiasi reaksi dekomposisi (seperti pada eritromisin). Dalam
49
penelitian ini didesain mekanisme reaksi dekomposisinya. Reaksi dekomposisi dapat
dirancang dengan membuat variasi senyawa-senyawa turunannya kemudian dihitung
energi ikatannya untuk menentukan jalur mekanisme yang benar.
Agar didapat data energi, dilakukan optimasi geometri terhadap semua
senyawa turunan Δ6,7 anhidroeritromisin. Setiap tahap dari mekanisme dianalisis
berdasarkan perhitungan energi. Seperti halnya eritromisin, perhitungan juga
dilakukan dengan menggunakan rumusan energi ikat total (ΔEbinding). Dengan
mencari senyawa turunan yang energi ikat totalnya paling rendah, reaksi dekomposisi
dapat disusun.
Senyawa-senyawa turunan Δ6,7 anhidroeritromisin diberi nama “senyawa” dan
diurutkan dengan huruf untuk mempermudah pembahasan. Data energi tiap senyawa
hasil optimasi geometri terlihat pada tabel V.6.
δ−
O δ+ HO
8 8
9 7 + 9 7
H
HO 10 6 HO 10 6
11 5 11 5
HO 12 HO 12
Gambar V.13 Protonasi pada C9 senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin
Reaksi dekomposisi dimulai dengan proses protonasi yang terjadi terhadap
gugus karbonil senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin pada posisi C9. Adanya sumbangan
proton (H+) dari lingkungan yang diserang oleh atom O terpolar mengubah ikatan
karbonil C=O menjadi gugus alkohol C-OH.

50
Perubahan terjadi pada atom C9 yang semula netral menjadi bermuatan
positif. Pasangan elektron yang dimiliki atom O pada suatu gugus –OH dapat
menyerang atom C9 tersebut dengan serangan nukleofilik. Gambar V.13
memperlihatkan posisi karbonil yang mengalami protonasi.
Perbedaan dengan senyawa aslinya, Δ6,7 anhidroeritromisin tidak memiliki
gugus –OH pada posisi C6. Akan tetapi dia masih memiliki dua gugus –OH pada
posisi C11 dan C12. Dua gugus inilah yang akan berperan penting dalam reaksi
dekomposisi.
O HO
O
HO HO
O O
O O
Δ6,7 anhidroeritromisin senyawa A
HO
HO O desosamin
O
O kladinosa
O
senyawa B
Gambar V.14 Senyawa turunan A dan B dari senyawa Δ 6,7

anhidroeritromisin
Seperti terlihat pada tabel V.2 pada pembahasan tentang eritromisin, posisi
gugus –OH pada C6 memberikan energi ikat total paling rendah bila dibandingkan
dengan dua posisi lainnya. Posisi C11 memberikan energi lebih tinggi dan posisi C12
energinya paling tinggi. Dengan hilangnya gugus –OH pada posisi C6 tentu saja
51
sangat mempengaruhi reaksi dekomposisi secara keseluruhan. Hal ini dikarenakan
reaksi memerlukan energi yang lebih tinggi untuk bisa terjadi.
Pada tahap pertama reaksi dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin, diusulkan dua
senyawa turunan yaitu senyawa A dan senyawa B. Penyerangan oleh gugus –OH
pada C11 menghasilkan senyawa A, sedangkan pada C12 akan menghasilkan
senyawa B.
Gambar V.14 menerangkan bahwa tahap pertama mekanisme dekomposisi
senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin dimulai dengan protonasi.
H+
Δ6,7 anhidroeritromisin senyawa A (5.15)
+
H
Δ 6,7
anhidroeritromisin senyawa B (5.16)
Perhitungan dilakukan berdasarkan data energi dari log files. Setiap senyawa turunan
dihitung perubahan energi ikat totalnya. Persamaan yang memiliki energi ikat total
paling rendah merupakan tahapan reaksi yang dianggap paling benar dan paling
mungkin terjadi. Perlu diingat bahwa hasil penelitian skala laboratorium
membuktikan Δ6,7 anhidroeritromisin ini tidak dapat terdekomposisi. Penelitian
dengan metode kimia komputasi ini akan memberikan penjelasan lebih rinci tentang
fenomena tersebut.
Tabel V.7 Perhitungan Energi Ikat total Senyawa A dan B

anhidroeritromisin -343754,59 senyawa A -343637,51 117,08
anhidroeritromisin -343754,59 senyawa B -343826,81 -72,22
52
Perhitungan pada tabel V.7 memberikan gambaran bahwa senyawa B
memiliki energi ikat total lebih rendah. Jadi pada tahap pertama, jalur mekanisme
mengarah pada senyawa B.
Tahap kedua dari mekanisme dekomposisi diusulkan dua senyawa turunan
yaitu senyawa C dan senyawa D. Gambar V.15 secara rinci memperlihatkan
hubungan kedua senyawa tersebut dengan senyawa sebelumnya.
HO
O desosamin O desosamin
O O
HO HO
O O
O O
senyawa A senyawa C
HO
O O
O O
O O
senyawa B senyawa D
Gambar V.15 Senyawa turunan C dan D dari senyawa A dan B
Pada tahap kedua mekanisme dekomposisi yang terjadi adalah lepasnya gugus
H2O. Senyawa baru yang dirancang pada tahap kedua ini hanya ada dua, karena pada
tahap pertama cuma ada dua senyawa turunan. Meskipun satu jalur senyawa turunan
53
sudah dianggap tidak mungkin terjadi karena energinya yang terlalu besar, akan tetapi
tetap dihitung untuk mempelajari fenomena yang akan terjadi.
H+, -H2O
senyawa A senyawa C (5.17)
H+, -H2O
senyawa B senyawa D (5.18)
Perhitungan energi ikat total dilakukan dengan mempergunakan data dalam log files
hasil percobaan komputasi. Perhitungan energi ikat total tersebut disajikan dalam
tabel V.8.
Tabel V.8 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa C dan D

senyawa A -343637,51 senyawa C -331300,23 H2O -12482,03 -144,75
senyawa B -343826,81 senyawa D -331214,43 H2O -12482,03 130,34
Perhitungan pada tabel V.8 menunjukkan bahwa senyawa C memiliki energi
ikat total paling rendah. Akan tetapi pada tahap sebelumnya jalur mekanisme
mengarah pada senyawa B bukan senyawa A. Hal ini dapat dijelaskan bahwa secara
teori senyawa A tidak mungkin ada. Kalaupun senyawa A dapat terjadi, hasilnya
pasti sangat kecil dan sangat sulit terjadi. Jadi pada tahap kedua, jalur mekanisme
mengarah pada senyawa D meskipun energinya lebih besar.
Reaksi selanjutnya tidak akan disinggung senyawa C lagi. Secara teori,
senyawa C tidak dapat terjadi. Tinjauan akan dikhususkan ke senyawa D dan
turunan-turunannya. Kemudian dari senyawa D tersebut diturunkan lagi menjadi
beberapa senyawa yang mungkin dapat terjadi.

54
Tahap ketiga dari mekanisme dekomposisi ini diusulkan tiga senyawa turunan
yaitu senyawa F, senyawa H dan senyawa K.
O O
O O
O O
senyawa D senyawa F
O desosamin
O desosamin OH O
OCH3
O
+ H
O OH O kladinosa
OH O
O
O
O
senyawa K senyawa H
Gambar V.16 Senyawa turunan F, H dan K dari senyawa D
Ketiga senyawa turunan berasal dari senyawa D. Khusus untuk senyawa K,
kladinosa telah lepas dari cincin makrolakton senyawa obat. Lebih jelas terlihat pada
gambar V.16.
Pada tahap ketiga mekanisme dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin terjadi
protonasi sama seperti pada tahap pertama.
H+
senyawa D senyawa F (5.19)
H+
senyawa D senyawa H (5.20)
H+, -H2O
senyawa D senyawa K + senyawa 10 (5.21)
Terdapat tiga persamaan reaksi yang harus dihitung energi ikat totalnya. Perhitungan
dilakukan dan didapatkan data energi ikat totalnya pada tabel V.9. Persamaan yang
55
paling benar dan paling mungkin terjadi.
Tabel V.9 Perhitungan Energi Ikat Total Senyawa F, H, dan K

seny. D -331214,43 seny. F -331253,32 - - -38,89
seny. D -331214,43 seny. H -318617,49 - - 12596,94
seny. D -331214,43 seny. K -241261,67 seny. 10 -89959,04 -6,29
Perhitungan pada tabel V.9 memberikan gambaran bahwa senyawa F
memiliki energi ikat total paling rendah, bahkan lebih rendah dari senyawa K yang
telah lepas kladinosanya. Jadi pada tahap ketiga, jalur mekanisme mengarah pada
senyawa F. Senyawa terakhir ini berupa senyawa spiroketal yang cukup stabil dalam
suasana asam di dalam lambung. Senyawa ini sudah tidak memiliki nukleofil lagi
yang memungkinkan terjadinya reaksi lebih lanjut.
Dengan demikian sudah lengkap jalur mekanisme reaksi dekomposisi
senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin. Pada tahap pertama mekanisme mengarah pada
senyawa B. Selanjutnya pada tahap kedua didapatkan senyawa D sebagai jalur
mekanisme meskipun harga energi ikat totalnya cukup besar. Kemudian pada tahap
terakhir, jalur mekanisme diarahkan pada senyawa F.
Terdapat perbedaan mekanisme dekomposisi senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin
dengan eritromisin. Pada senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin ini tidak diakhiri dengan
pelepasan gula netral kladinosa pada akhir mekanismenya.

56
Dengan melihat tahap-tahap sebelumnya, disusun mekanisme dekomposisi
senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin seperti terlihat pada Gambar V.17.
O HO
HO O desosamin HO O desosamin HO O desosamin
H+ O
H+ O
HO
- H2O
O kladinosa O kladinosa O kladinosa

O O O
O O O
Δ6,7 anhidroeritromisin 9,12-hemiketal-6,7-anhidroeritromisin 9,12-ketal-6,7;8,9-anhidroeritromisin
O desosamin
H+ O
O kladinosa
O
9,11;9,12-spiroketal
Gambar V.17 Mekanisme dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin dalam

suasana asam hasil perhitungan kimia komputasi
Mekanisme reaksi dekomposisi senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin tersebut sulit
terjadi pada suasana asam. Hal ini dibuktikan pada tahap kedua mekanisme tersebut
menghasilkan energi yang cukup besar yaitu 130,34 kkal/mol. Jadi bisa disimpulkan
bahwa senyawa Δ6,7 anhidroeritromisin lebih tahan asam dibandingkan senyawa
eritromisin. Diharapkan produk antibiotik ini bisa lebih manjur untuk dikonsumsi per
oral dari pada eritromisin.

BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
VI.1 Kesimpulan
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan dapat diambil kesimpulan
sebagai berikut :
1. Kajian teoritis tentang reaksi dekomposisi senyawa obat eritromisin dan
Δ6,7 anhidroeritromisin dapat dilakukan dengan metode semiempiris CNDO.
2. Berdasarkan mekanismenya, reaksi dekomposisi eritromisin dapat terjadi
dalam suasana asam, sedangkan dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin sangat
sulit terjadi dalam suasana asam.
VI.2 Saran
Perlu dipelajari kembali reaksi dekomposisi ini dengan memakai metode yang
lebih tinggi tingkatannya dari pada metode semiempiris.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang mekanisme aksi obat, seperti
docking antibiotik terhadap bakteri penyebab penyakit.
57
58
DAFTAR PUSTAKA
Abdelghaffar, H., Vazifeh, D., Labro, M.T., 1997, Erythromycin A-Derived

Macrolides Modify the Functional Activities of Human Neutrophils by
Altering the Phospholipase D-Phosphotidate phosphohydrolase Transduction
Pathway : L-Cladinose is Involved Both in Alterations of Neutrophil
Functions and Modulation of this Transductional Pathway, J. Immunol., 15;
159(8): 3995-4005
Corcoran, J.W., 1981, Biochemical Mechanism in Biosynthesis of Erythromycins, in
J.W. Corcoran (ed) : Antibiotics (Volume IV) : Biosynthesis, Springer Verlag,
Berlin
Corcoran, J.W., 1984, Mode of action and Resistence Mechanism of Macrolide in
Satoshi Omura (ed) : Macrolide Antibiotics : Chemistry, Biology and Practise,
Academic Press, Orlando
Donadio, S., J.S. Michael, B.M. James, J.S. Susan, and K. Leonard, 1991, Modular
Organization of Genes Required for Complex Polyketide Biosynthesis,
Research Articles, 3 May 1991 : 675-679
Donadio, S., J.B. McAplpine, P.J. Sheldon, M. Jackson, and L. Katz, 1993, An
Erythromycin Analog Produced by Reprogrammimg of Polyketide Synthesis,
Pro. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.90, 7119-7123.
Douthwaite, S., Champney, W.S., 2001, Structure-Activity Relationships of Ketolides
vs. Macrolides, Clin. Microbiol. Infect., 7 Suppl., 3:11-7, Review
Fass, R.J., 1993, Erythromycin, Clarithromycin and Azithromycin: Use of Frequency
Distribution Curves, Scattergrams and Regression Analyses to Compare in
vitro Acvtivities and Describe Cross-Resistence, Antimicrob. Agents
Chemother., 37, 10, 2080-2086.
Fessenden, 1997a, Kimia Organik, Edisi Ketiga, Jilid 1, Penerbit Erlangga,
Jakarta
Fessenden, 1997b, Kimia Organik, Edisi Ketiga, Jilid 2, Penerbit Erlangga,
Jakarta
Jenie, U.A., R.S. Sudibyo, and W. Haryadi, 1999, Structural Elucidation of Δ6,7-
Anhydroerythromycin D Using 1H-NMR-Spectrometer, Indonesian Journal of
Biotechnology, December, 317-320.
Jenie, U.A., R.S. Sudibyo, and R. Wulandari, 1998a, Structure Elucidation of Three
Hybrid Antibiotics of New Erythromycin Derivatives: MFE, MME, and
MMFE, Majalah Farmasi Indonesia, Vol. 9, No.3, 103-109.
59
Jenie, U.A., R.S. Sudibyo, and A. Yanuar, 1998b, Development of New Erythromycin
Derivatives using Hybrid Biosynthetic Technique, Majalah Farmasi Indonesia,
Vol. 9, No.2, 50-67.
Jensen, F., 1999, Introduction to Computational Chemistry, John Wiley and Sons
Inc., New york
Kadarwati, U., N. Sukasdiati, R. Gitawati, dan R.Uci, 1989, Pola Resistensi Kuma
Kokus terhadap Enam Jenis Antibiotik di Wilayah Jakarta Timur, Cermin
Dunia Kedokteran, Ed. No. 56, 45-48.
Kader, A.A., Kumar, A., Krishna A., 2005, Induction of Clindamycin Resistance in
Erythromycin-Resistant, Clindamycin Susceptible and Methicillin-Resistant
Clinical Staphylococcal Isolates, J. Saudi Med., 26(12), 1914-7
Leach, A.R., 1996, Molecular Modelling : Principles And Applications, Addison
Wesley Longman Limited, London
Montenez, J.P., Van Bambeke, J., Piret, J., Brasseur, R., Tulkens, P.M., Mingeot-
Leclercq, M.P., 1999, Interactions of Macrolide Antibiotics (Erythromycin A,
Roxithromycin, Erythromycylamine [Dirithromycin], and Azitrhomycin) with
Phospholipid: Computer-Aided Conformational Analysis and Studies on
Acellular and Cell Culture Models, Toxicol Appl. Pharmacol., 15; 156(2):
129-40
Mun’im, A., 1997, Sintesis Turunan baru O-Metileritromisin A dan O-
Metileritromisin A Oksim. Investigasi Reaksi Regioselektif, Elusidasi
Sdtruktur, dan Uji Potensi produk Sintesisnya. Tesis S-2 Ilmu Farmasi,
UGM, 55-94.
Nakayama I., 1984, Macrolide in Clinical Practice in S. Omura (Ed) : Macrolide
Antibiotic : Chemistry, Biology and Practice, Academic Press, Orlando
Omura S., N. Sadanake, Y. Tanaka, and H. Matsubara, 1983, Chimeramycins: New
Macrolide Antibiotics Produced by Hybrid Biosynthesis, J. Antibiot.,36(7),
927-930
Omura S. and Y. Tanaka, 1984, Biochemistry, Regulation and Genetics of Macrolide
Production in Mura S (ed) : Macrolide Antibiotics : Chemistry, Biology and
Practise, Academic Press, Orlando
Randolph, J.T., Waid, P., Nichols, C., Sauer, D., Haviv, F., Diaz, G., Bammert, G.,
Besecke, L.M., Segreti, J.A., Mohning, K.M., Bush, E.N., Wegner, C.D.,
Greer, J., 2004, Nonpeptide Luteinizing Hormone-Releasing Hormone
Antagonists Derived from Erythromycin A : Design, Synthesis, and Biological
Activity of Cladinose Replacement Analogues, J. Med. Chem., 26; 47(5) :
1085-97
60
Rosato, A., Vicarini, H., Bonnefoy, A., Chantot, J.F., Leclercq, R., 1998, A New
Ketolide, HMR 3004, Active Against Streptococci Inducibly Resistant to
Erythromycin, Antimicrob. Agents Chemother., Vol 42, No. 6, 1392-1396
Sakakibara H. and S. Omura, 1984, Chemical Modification and Structure-Activity
Relationship of Macrolides in Satoshi Omura (Ed) : Macrolide Antibiotics :
Chemistry, Biology and Practise, Academic Press, Orlando
Sudibyo, R.S., 1998, Isolation and Structural Elucidation of 5-Deazaflavin Coenzyme
from Saccharopolyspora erythaea; and Its Probable Involvement in the
Erythromycin Biosynthesis, Doctoral Dissertation, UGM, 29-30.
Sudibyo, R.S., and U.A. Jenie, 1997, Biomimetic Experiment of Enoyl-reduction
Process by F420-dependent Enzyme Obtained from Saccharopolyspora
erythraea and the Biosynthetic Implication, Indonesian Journal of
Biotechnology, 133-139
Sudibyo R.S., U.A. Jenie, and W. Haryadi, 1999a, Biosynthesis of Δ6,7-Anhydro-
Erythromycin via Enoyl Reductase Inhibition by Isonicotinic Hydrazide
(INH), Indonesian Journal of Biotechnology, 311-316.
Sudibyo R.S., U.A. Jenie, and W. Haryadi, 1999b, Analysis of Acid Resistance of
Δ6,7-Anhydroerythromycin-D Using FT-IR Spectrometric Approach and
Microbial Test, Indonesian Journal of Biotechnology, 321-325.
Sudibyo, R.S.; U.A. Jenie; and A. Mun’im, 1999c, Methylation of 9-Deoxo-9-Oxime-
Erythromycin A Using Ethereal Solution of Diazomethane, Berkala Ilmiah
MIPA, No.2, Th. IX, 32-40.
Watanabe, Y., T. Adachi, T. Asaka, M. Kashimura, and S. Marimoto, 1990,
“Chemical Modification of Erythromycins, VIII, A New Effective Route to
Clarithromycin (6-O-methylerythromycin A)”, Heterocycles, 1, 12, 2121-
2124.
Watanabe, Y., M. Kashimura, T. Asaka, T. Adachi, and S. Marimoto, 1993a,
Chemical Modification of Erythromycins, XI, Synthesis of Clarithromycin (6-
O-methylerythromycin A) via Erythromycin A Quarternary Ammonium Salt
Derivate, Heterocycles, 36, 2, 243-247.
Watanabe, Y., T. Adachi, T. Asaka, M. Kashimura, T. Matsunaga and S. Marimoto,
1993b, Chemical Modification of Erythromycins, XII, A Facile Synthesis of
Clarithromycin (6-O-methylerythromycin A) via 2’-silylethers of
Erythromycin A Derivate, J. Antibiot., 46, 7, 1163-1167.
61
Lampiran 1. Data perhitungan energi dengan metode semiempiris CNDO beberapa senyawa
Binding Energy Total Energy Total Energy Struktur

Nama Senyawa
(kkal/mol) (kkal/mol) (a.u.)
HO O desosamin
HO
eritromisin -31928,57308 -356380,2244 -567,9166987 HO
O kladinosa
O
HO O desosamin
Δ 6,7
anhidroeritromisin -31451,28448 -343754,5892 -547,7968699 HO
O kladinosa
O
HO
O
HO O desosamin
Senyawa 1 -32033,81285 -356485,4642 -568,0844056 HO
O kladinosa
O
HO
O desosamin
O
HO
Senyawa 2 -32021,69725 -356473,3486 -568,0650985 HO
O kladinosa
O
HO
HO O desosamin
O
HO
Senyawa 3 -32006,79451 -356458,4458 -568,04135
O kladinosa
O
O
62
O
HO O desosamin
Senyawa 4 -31544,66998 -343847,9747 -547,9456862 HO
O kladinosa
O
O desosamin
O
HO
Senyawa 5 -31502,18809 -343805,4928 -547,8779884 HO
O kladinosa
O
HO O desosamin
O
Senyawa 6 -31533,71526 -343837,02 -547,9282291 HO
O kladinosa
O
O
HO O desosamin
O
Senyawa 7 -31821,42478 -344124,7295 -548,3867143
O kladinosa
O
O
O desosamin
O
Senyawa 8 -31667,36028 -343970,665 -548,1412018 HO
O kladinosa
O
O
O desosamin
O
Senyawa 9 -24490,71156 -254045,1709 -404,8386663
OH
O
O
63
OH
OCH3
Senyawa 10 (kladinosa) -7210,198028 -89959,04344 -143,3559986 H

O OH
O
O desosamin
O
Senyawa 11 -24284,69646 -253839,1558 -404,5103669

OH
O
O
HO O desosamin
Senyawa 4 karbokation -31575,60514 -344279,7185 -548,6337002 HO
O kladinosa
O
O desosamin
O
HO
Senyawa 5 karbokation -31548,64304 -344252,7565 -548,5907342 HO
O kladinosa
O
HO O desosamin
O
HO
Senyawa 6 karbokation -31557,56051 -344261,6739 -548,6049448
O kladinosa
O
O
O desosamin
O
OH
O
O
64
O
O desosamin
O

OH
O
HO
O desosamin
O
Senyawa A -31334,2043 -343637,509 -547,6102945 HO
O kladinosa
O
HO
HO O desosamin
O
Senyawa B -31523,50233 -343826,807 -547,9119541

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa C -31145,27008 -331300,2282 -527,9499786 HO
O kladinosa
O
HO O desosamin
O
Senyawa D -31059,4708 -331214,4289 -527,8132515

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa E -31117,46001 -330470,8007 -526,6282281 O
O kladinosa
O
O
65
O desosamin
O
Senyawa F -31098,35931 -331253,3174 -527,875223
O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa G -30570,3525 -318576,964 -507,6745713

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa H -30610,87877 -318617,4902 -507,7391527
O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa I -30654,46756 -318661,079 -507,8086145

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa J -23816,82259 -241222,9353 -384,4055412

OH
O
O desosamin
O
Senyawa K -23855,55988 -241261,6725 -384,4672718
OH
O
O
66
O desosamin
O
Senyawa L -23670,02423 -241076,1369 -384,1716078

OH
O
O O desosamin
Senyawa M -31058,67638 -331213,6345 -527,8119855 HO
O kladinosa
O
HO
O desosamin
O
Senyawa N -30850,35054 -331005,3086 -527,4800038

O kladinosa
O
HO
O desosamin
O
Senyawa O -30870,17123 -331025,1293 -527,5115894

O kladinosa
O
HO O O desosamin
Senyawa P -31031,52901 -331186,4871 -527,7687243

O kladinosa
O
HO
O desosamin
O
Senyawa Q -31032,36417 -331187,3222 -527,7700552
O kladinosa
O
O
67
O O desosamin
Senyawa R -31140,2182356 -331295,1763120 -527,941928128

O kladinosa
O
O O O desosamin
Senyawa S -31216,6378685 -331371,5959450 -528,063708133

O kladinosa
O
O O desosamin
Senyawa T -30917,7508063 -330271,0914576 -526,309977616 O
O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa U -30874,6159981 -330227,9566494 -526,241239296

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa V -31105,5636715 -331260,5217480 -527,886703667

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa W -31248,2876397 -331403,2457162 -528,114144247

O kladinosa
O
O
68
O desosamin
O
Senyawa X -31097,8448450 -331252,8029215 -527,874403180

O kladinosa
O
O
O desosamin
O
Senyawa Y -31206,1787095 -331361,1367860 -528,047040735

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa Z -31023,0831341 -330376,4237855 -526,477832013

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa Z01 -31036,9894876 -330390,3301389 -526,499992756

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa Z02 -31281,6006801 -331436,5587566 -528,167230896

O kladinosa
O
O
O desosamin
O
Senyawa Z03 -31346,9465419 -331501,9046183 -528,271364076

O kladinosa
O
O
69
O desosamin
O
Senyawa Z04 -31146,4728788 -331301,4309553 -527,951895337

O kladinosa
O
O
O desosamin
O
Senyawa Z05 -31249,3982050 -331404,3562815 -528,115914010

O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa Z06 -31161,3246244 -331316,2827009 -527,975562628
O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa Z07 -31187,4864542 -331342,4445307 -528,017253325
O kladinosa
O
O desosamin
O
Senyawa Z08 -31157,1805598 -331312,1386363 -527,968958772
O kladinosa
O
O
O desosamin
O
Senyawa Z09 -31288,6238062 -331443,5818827 -528,178422737
O kladinosa
O
O
70
H2O -333,6880273 -12482,03465 -19,89099121 O

H H
H+ 400,8087126 0 0 H
H
+
H3O -185,3881636 -12734,5434985 -20,29338164
O
H H
71
Lampiran 2, Kiralitas senyawa obat eritromisin
Struktur eritromisin
aglikon
desosamin
R H3C CH3
O
HO R N
S
HO
R R O O
S
R R
HO R
HO S S
S H3CO
R
O
R
R OH
O R
O S S
H
O
kladinosa
Struktur Δ6,7 anhidroeritromisin
aglikon
desosamin
R H3C CH3
O
HO R N
(Z) S
HO R O O
S
R R R
HO S S
H3CO
R S
O R
R OH
O R
O S S
H
O
kladinosa
72
Lampiran 3, Usulan jalur mekanisme reaksi dekomposisi eritromisin
eritromisin
senyawa 1 senyawa 2 senyawa 3
senyawa 4 senyawa 5 senyawa 6
senyawa 7 senyawa 8
senyawa 9 + senyawa 10 senyawa 11 + senyawa 10

73
Lampiran 4, Usulan jalur mekanisme reaksi dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin
Δ6,7 anhidroeritromisin
senyawa A senyawa B
senyawa C senyawa D
senyawa E senyawa G senyawa I
senyawa J + senyawa 10 senyawa L+ senyawa 10
senyawa F senyawa H senyawa K + senyawa 10

74
Δ6,7 anhidroeritromisin
senyawa A senyawa B
senyawa M senyawa N senyawa O
senyawa P senyawa Q
senyawa R senyawa S senyawa T
senyawa U senyawa V senyawa W senyawa X senyawa Y
senyawa Z senyawa Z01 senyawa Z02 senyawa Z03
senyawa Z04 senyawa Z05
senyawa Z06 senyawa Z07 senyawa Z08 senyawa Z09

Skripsi Nur Indriadi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Skripsi Nur Indriadi

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

SKRIPSI

KAJIAN TEORITIS REAKSI DEKOMPOSISI SENYAWA

KAJIAN TEORITIS REAKSI DEKOMPOSISI SENYAWA

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh

A THEORETICAL STUDY ON DECOMPOSITION OF

Submitted to fulfill one of the requirements to obtain

KAJIAN TEORITIS REAKSI DEKOMPOSISI SENYAWA ERITROMISIN A

Dinyatakan lulus ujian skripsi dalam Ujian Skripsi

Dr. Ria Armunanto, M.Si Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si

Drs. Winarto Haryadi, M.Si Dr. Mudasir, M.Eng

Alhamdulillahirrabbil’alamin, puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat

itu penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada :

segala bimbingan yang diberikan selama penyelesaian skripsi ini.

2. Drs. Winarto Haryadi, M.Si selaku Dosen Pembimbing II yang telah

membimbing dan membantu penyelesaian tugas akhir dengan bantuan moral

pemodelan molekul dalam penulisan skripsi ini.

dasar penelitian dalam penulisan skripsi ini.

5. Pimpinan dan karyawan Laboratorium Kimia Komputasi (Pusat Kimia

Komputasi Indonesia – Austria) FMIPA UGM.

maupun perorangan yang telah dengan tulus memberikan bantuan dan

dukungannya kepada penulis.

telah mereka berikan.

Yogyakarta, April 2006

DAFTAR ISI .......................................................................................................... iii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................. vi

DAFTAR TABEL ................................................................................................. viii

DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... ix

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1

I.1 Latar Belakang ................................................................................ 1

I.2 Tujuan Penelitian ............................................................................ 4

I.3 Batasan Masalah ............................................................................. 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 5

II.1 Eritromisin ..................................................................................... 5

II.1.1 Pengertian eritromisin .......................................................... 5

II.1.2 Struktur eritromisin .............................................................. 6

II.1.3 Reaksi dekomposisi eritromisin ........................................... 7

II.1.4 Modifikasi kimia struktur eritromisin .................................. 9

II.2 Δ6,7 Anhidroeritromisin ................................................................. 9

II.3 Perkembangan Kimia Komputasi .................................................. 11

II.4 Mekanika Kuantum ....................................................................... 12

II.6 Metode Semiempiris ....................................................................... 14

II.7 Metode CNDO (Complete Neglect of Differential Overlap) ......... 15

II.8 Pemodelan Molekul ........................................................................ 15

II.9 Optimasi Geometri ......................................................................... 16

BAB III LANDASAN TEORITIK, HIPOTESIS

DAN RANCANGAN PENELITIAN .................................................. 18

III.1 Landasan Teoritik ......................................................................... 18

III.2 Hipotesis ....................................................................................... 21

III.3 Rancangan Penelitian ................................................................... 22

BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................... 23

IV.1 Peralatan Penelitian ...................................................................... 23

IV.1.1 Perangkat keras ................................................................. 23

IV.1.2 Perangkat lunak ................................................................. 23

IV.2 Materi Penelitian .......................................................................... 24

IV.3 Prosedur Kerja ............................................................................. 24

IV.3.1 Pembuatan senyawa awal ................................................. 24

IV.3.2 Optimasi geometri ............................................................. 25

IV.3.3 Analisis struktur senyawa obat ......................................... 25

IV.3.4 Mekanisme dekomposisi eritromisin ................................ 26

IV.3.5 Mekanisme dekomposisi Δ6,7 anhidroeritromisin ............. 26

V.1 Pemodelan Senyawa Eritromisin dan

Δ6,7 Anhidroeritromisin ................................................................. 27

V.2 Optimasi Geometri Senyawa Eritromisin

dan Δ6,7 Anhidroeritromisin ........................................................... 30