PD

PD

F-

XC

h a n g e Vi e

F-

XC

h a n g e Vi e

er

er

O W

bu

to

lic

lic

to

bu

N
.c

O W
w
.d o
c u -tr a c k

.d o

c u -tr a c k

BIOSINTESIS HORMON STEROID (dr.MALIYAH MADIYAN, SU) By : Nunik Semua hormon steroid itu berasal dari kolestrol (merupakan senyawa yang memiliki inti siklopentanoperhidrofenantren), nah kolesterolnya sendiri sebagin besar berasal dari LDL (Low Density Lipoprotein) plasma, dan sebagian kecil berasal dari sintesis in situ dari asetil-KoA melalui mevalonat dan squalen. (kalo mau tau lebih jauh KoA tentang proses sintesis kolesterol bisa baca di harper yg bab bioenergetics & the metabolism of carbohydrates & lipids, sub bab cholesterol synthesis, transport and excretion..^^) Klasifikasi Hormon Steroid : 1. Glukokortikoid: contoh kortisol = (terpenting di sebagian bsr mamalia) 2. Mineralokortikoid: contoh aldosteron = (terpenting) 3. Androgen: contoh testosteron (senyawa intermediat dlm biosintesis Estradiol dan Dihidrotestosteron (DHT)) 4. Estrogen : termasuk estradiol & estron 5. Progestagen (=progestin) contoh progesteron. Pada beberapa kasus, progesteron = prekursor untuk pembentukan Glukokorticoid, Mineralokortikoid, Testosteron, Estrogen Mineralokortikoid Steroidogenesis yaitu Proses pembentukan suatu derivat steroid dari derivat steroid lainnya.. meliputi : I. pembent lainnya.. Steroidogenesis Adrenal II. Steroidogenesis Testikular III. Steroidogenesis Ovarian Steroidogenesis selalu diawali dari perubahan kolestrol jadi pregnenolon, terus jadi progesteron, nah progesteron ini terus yang akan jadi balon(bakal calon)nya semua hormon steroid. Proses perubahan kolesterol jadi pregnenolon jadi progesteron : ACTH (dari hipofisis anterior) menstimulasi adrenal esterase diaktifkan (memecah ik anterior) ikatan ester-kolestero)l terbentuk kolesterol bebas yang kemudian ditransport pake Protein StAR (steroidogenic acute regulatory) ke membran bag dalam mitokondria dimana terdapat enzim sitokrom P450scc P450scc(cytochrome P450 side chain cleavage) yang akan mengubah kolesterol pregnenolon Reaksi diatas kalo di gonad distimulasi oleh LH bukan ACTH

.c

A,B,C = Fenantren ; D= Siklopentana O..ya.. Pelepasan rantai cabang kolesterol oleh cyt P450scc ini melibatkan hidroksilasi pada atom C22 lalu C20 yang kemudian diikuti pelepasan rantai samping (pelepasan fragmen 6 atom carbon = isokaproaldehid) sehingga pelepasan terbentuk steroid dengan jumlah atom C 21 (pregnenolone Nah, setelah pregnenolone terbentuk, lalu dia akan diubah jadi progesteron di RE halus dengan bantuan enzim 3diubah 5,4 hydroxysteroid dehydrogenase (3-OHSD) & -isomerase. Terus progesteron akan mengalami nasib yang (3 berbeda-beda untuk menghasilkan hormon steroid yang lain. beda I. Steroidogenesis Adrenal Kolesterol di adrenal sebagian besar dalam bentuk ester & disimpan dlm tetesan2 lipid di sitoplasma sebag 1. Sintesis Aldosterone Sintesis aldosterone terjadi di zona glomerulosa dari korteks adrenal karena di zona ini terdapat enzim 18 18hydroxylase (aldosteron synthase) Prosesnya : progesterone yang sudah terbentuk tadi dihidroksilasi pada posisi C21 menghasilkan 11 11deoksikortikosterone dihidroksilasi lagi pada posisi C11 dengan bantuan enzim 11 hydroxylase 11- menghasilkan kortikosterone dengan enzim 18-hydroxylase (al hydroxylase (aldosterone synthase) di mitokondria kortikosterone di ubah jadi 18-hydroxycorticosterone yang akan diubah jd aldosterone dengan mengubah 18 18 hydroxycorticosterone 18alkohol jadi aldehid 2. Sintesis Kortisol Terjadi di di zona fasikulata dan retikularis korteks adrenal. Cortisol disintesis melalui 3x hydroksilasi, yaitu pada posisi atom C17 dari progesteron mengahasilkan 17-(OH) (OH) progesterone yang kemudian ditransport ke RE halus, dan disini dihidroksilasi lagi pada C21 membentuk 11 11deoksikortisol dengan bantuan enzim 21-hydroxylase, yang kemudian ditransport kembali ke membran dalam 21 hydroxylase, mitokondria untuk dihidroksilasi lagi pada C11 menghasilkan kortisol dengan bantuan enzim 11 11-hydroxylase. Kolestrolpregnenolon pregnenolon17(OH) pregnenolon enzim (3-OHSD) progesteron17(OH) progesteron11-deoksikortisol progesteron kortisol 3. Sintesis androgen adrenal Sebagian besar 17(OH) pregnenolon mengikuti jalur sintesis glukokortikoid dan sebagin kecilnya akan glukokortikoid, mengalami pelepasan rantai samping 2 atom karbon oleh enzim 17,20 lyase menghasilkan

w
w

w
w

PD

PD

F-

XC

h a n g e Vi e

F-

XC

h a n g e Vi e

er

er

O W

bu

to

lic

lic

to

bu

N
.c

O W
w
.d o
c u -tr a c k

.d o

c u -tr a c k

dehydroepiandrosterone (DHEA) = androgen lemah. Lalu dengan bantuan enzim (3-OHSD) & -isomerase DHEA diubah jadi androstenedione = androgen yang lebih kuat.. Sebagian kecil androstenedion yang ada di adrenal juga dibentuk dari 17-hydroxyprogesterone karena kerja lyase dari P450C17 Steroidogenesis Testikular (Androgen Testikular) Disintesis oleh sel Leydig. Proses perubahan dari pregnenolon menjadi testosteron Ada 2 jalur : 4 Jalur progesteron (atau jalur ) : Progesterone17-(OH)ProgesteronAndrostenediontestosteron 5 Jalur DHEA (atau jalur ) : 5 Pregnenolon17-(OH)pregnenolonDHEA Androstenediol testosteron Testosteron bisa diubah jadi Dihydrotestosteron oleh enzim 5-reductase II. Steroidogenesis Ovarian 17-Estradiol adalah estrogen utama dari ovarium. Pd kehamilan, relatif lebih banyak estriol yg diproduksi (berasal dari plasenta). 1. Estrogen dibentuk dari hasil aromatisasi androgen melalui proses yang kompleks, yang melibatkan : 3 tahap hidroksilasi, yang masing2 perlu O2 & NADPH. complex enzim aromatase dipikirkan melibatkan P450 monooksigenase Estrogen dlm juml yang signifikan diproduksi oleh aromatisasi androgen jaringan perifer. 2. Estradiol dibentuk dari testosterone dengan bantuan enzim aromatase Pd , aromatisasi testosteron perifer bertanggung jawab 80% dari produksi estradiol Pd , androgen adrenal merupakan substrat yg penting, sebab 50% estradiol (E2) diproduksi selama kehamilan berasal dari aromatisasi androgen. 3. Estron merupakan hasil aromatisasi androstenedion Sumber dari testosteron dan androsteron adalah sel techa, yang akan diubah oleh enzim aromatase di sel-sel granulosa menjadi estradiol dan estron. perubahan androstenedion estron sbg sumber utama estrogen pd wanita postmenopause 4. Progesteron seperti yang udah dijelasi di atas merupakan prekursor untuk semua hormon steroid (misal hormon steroid adrenal), tapi kalo diproduksi & disekresi oleh korpus luteum dia merupakan end-product hormone karena korpus luteum tdk mengandung enzim2 untuk mengubah progesteron hormon steroid lain. Aktivitas aromatase juga tdp dlm sel adiposa, hepar, kulit dll. Kenaikan aktivitas aromatase memberikan kontribusi estrogenisasi yg yang merupakan karakteristik penyakit: sirrhosis hepatis, hipertiroidism, penuaan, & obesitas. III. Biosintesis 1,25(OH)2-D3 (Kalsitriol) prekursornya adalah vitamin D (blm aktif) Molekul yang aktif, ditransport ke organ-organ lain kemudian mengaktifkan proses-proses biologis mirip dengan yg dikerjakan oleh hormon steroid. A. KULIT Prekursor utk sintesis 1,25(OH)2-D3 berasal dari : 1. Dlm juml kecil tdpt dlm makanan (minyak hati ikan, kuning telur). 2. Sebagian besar diproduksi dalam lapisan malpighi epidermis dari 7-dehidrokolesterol oleh sinar UV (reaksi fotolisis nonenzimatis) . Perubahan ini berbanding lurus dengan intensitas paparan UV dan berbanding terbalik dengan luasnya pigmentasi kulit. Tdp hub umur terhadap hilangnya 7-dehidrokolesterol di epidermis yg ada hubungannya dengan keseimbangan negatif-Ca yg terkait dg usia tua.. B. HEPAR Vitamin D-binding protein (DBP) mengikat vit D3 & metabolitnya lalu memindahkannya dari kulit/usus ke hepar, terus di REnya sel hepar vit D3 ini mengalami hidroksilasi pada atom C 25 25-Hydroxycholecalciferol yang kemudian ditransport ke ginjal melalui sirkulasi darah oleh DBP. Jadi mayoritas vit D diangkut dalam darah dalam bentuk 25-Hydroxycholecalciferol. ++ 25-Hidroksilasi tadi memerlukan Mg , NADPH, O2 molecular, & faktor sitoplasmik tak spesifik (uncharacterized) dan enzim Sitokrom P450 reduktase tergtg-NADPH & Sitokrome P450 Reaksi ini tidak diregulasi, dan juga terjadi di ren & usus tapi efisiensinya rendah C. GINJAL 25(OH)-D3 yang sudah tiba diginjal merupakan agonist lemah dan perlu dihidroksilasi pada C1 agar aktivitas biologiknya penuh. Terjadi di mitokondria tubulus proksimal ginjal dengan 3-component reaksi monooksigenase yg memerlukan NADPH, Mg2+, oksigen molecular serta minimal 3 enzim yaitu a. ferredoksin reduktase renal (a flavoprotein) b. ferredoksin renal (iron sulfur protein) c. sitokrom P450. Sistem ini menghasilkan 1,25(OH)2-D3, suatu metabolit vit D alami yg paling kuat. Teman-teman maaf ya kalo kurang jelas,, hehe.. kalo mau lebih jelas baca aja harper yang SECTION V : Biochemistry of Extracellular & Intracellular Communication yang Sub bab The Diversity of the Endocrine System. Ok..Ok.. semangat ujian blok 1.5 ^^

5,4

.c

w
w

w
w