Pendarahan Subarakhnoid : Suatu Kedaruratan Neurologis

M.Venti *, M. Acciarresi, dan G. Agnelli Unit Strok dan Bagian Penyakit Dalam dan Vaskular, Universitas Perugia, Italy

Abstrak: Pendarahan subarakhnoid (PSA) menyumbang 5% dari semua tipe strok, tetapi bebannya relevan disebabkan angka kematian yang tinggi, angka kecacatan tinggi dan angka insidens luar biasa ketika umur muda. Pecahnya aneurisma intrakranial bertanggung jawab sekitar 85% dari PSA, 10% diwakili oleh kondisi nonaneurisma, 5% diwakili oleh kondisi medis lain seperti lesi inflamasi atau lesi noninflamasi arteri serebral, koagulopati, neoplasma atau penyalahgunaan obat. Gambaran klinis dari pendarahan subarakhnoid bervariasi mulai dari asimptomatis hingga kematian mendadak. Neuroimaging merupakan tahap pertama dalam investigasi instrumental . Dalam kasus terdiagnosa PSA jika hasil neuroimaging negatif, maka pemeriksaan cairan serebrospinal (CSF) diperlukan. Setelah didiagnosis PSA, maka ditentukan sebab dan lokalisasi perdarahan adalah wajib; kateter angiografi digital adalah gold standard Perdarahan ulang adalah komplikasi yang paling sering pada PSA. Eksklusi aneurisma adalah pengobatan yang paling efektif untuk mencegah perdarahan ulang. Oklusi endovaskular dari aneurisma dengan kumparan telah terbukti memberikan hasil jangka pendek dan jangka panjang yang lebih baik daripada kliping bedah pada pasien-pasien tertentu

Kata Kunci: Pendarahan Subarakhnoid, aneurisma . PENDAHULUAN Pendarahan subarakhnoid (PSA) adalah sebuah keadaan neurologis darurat karena ekstravasasi darah ke dalam ruang sempit dari pia mater ke arakhnoid (Gambar 1). Bahkan itu menyumbang 5% dari semua tipe strok, PSA adalah satu keadaan darurat karena tingginya angka kematian, kadar kecacatan yang tinggi dan kejadian luar biasa pada umur muda. Diagnosis dini dan pengobatan dini sangat penting untuk mencegah disabilitas.

Gambar 1. Pendarahan subarakhnoid (a) dan pendarahan subarakhnoid masif dengan invasi ventrikular (b)

EPIDEMIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI Insiden perdarahan subarakhnoid adalah sekitar 6-7 kasus dari 100.000 kasus per tahun, dan cenderung meningkat dengan usia tapi setengah dari pasien tersebut lebih muda dari 55 tahun, dan angka insidens pada perempuan adalah lebih rendah dengan perbandingan 1:6 dibandingkan dengan laki-laki. Tingkat kematian adalah sekitar 50%, sebagian besar kematian terjadi dalam waktu 2 minggu, 10% pasien meninggal sebelum tiba rumah sakit . Rupturnya aneurisma intrakranial terjadi dalam 85% dari kasus PSA, 10% kondisi non aneurisma, 5% kondisi medis lainnya seperti lesi inflamasi atau non-inflamasi arteri serebral, koagulopati, neoplasma atau penyalahgunaan obat.( Jadwal 1) Aneurisma serebral muncul dalam 2-3% dari total populasi [3]. Sebagian besar lokasi aneurisma terletak di bifurkasi pembuluh poligon Willis atau cabangnya (Gambar 2). Risiko ruptur cukup rendah, diperkirakan sekitar 0,05% per tahun, tetapi dapat meningkat bila diametenya > 10 mm atau jika terletak di sirkulasi serebral posterior [4]. Sebuah studi internasional telah melaporkan bahwa risiko kumulatif ruptur aneurisme dalam jangka waktu 5 tahun adalah nol untuk aneurisma lebih kecil dari 7 mm, 2,6% untuk dimensi antara 7 dan 12 mm, 14,5% untuk dimensi antara 13 dan 24 mm dan 40% untuk aneurisma lebih besar dari 25 mm. Ini meningkatkan tingkat masing-masing sebesar 2,5%, 14,5%, 18,4% dan 50% untuk aneurisma terletak di sirkulasi posterior [5].

Jadwal 1: Faktor Pendarahan Subarakhnoid

Faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk ruptur aneurisma termasuk hipertensi arteri, merokok, penyalahgunaan alkohol dan pengunaan kokain. Faktor genetik merupakan faktor penentu karena terdapat peningkatan risiko ruptur aneurisma pada keluarga terdekat. Penyakit hereditar seperti penyakit ginjal polikistik, sindrom Ehlers Danlos (Tipe IV) , pseudoxantoma elasticum dan displasia fibromuskular adalah kondisi yang berhubungan dengan aneurisma intrakranial dan PSA [6] Perimensephalic non aneurysmal subarachnoid hemorrhage ditandai dengan ekstravasasi darah ke sisterna di sekitar otak tengah, pons atau pada sisterna quadrigemina tanpa mendekati fisura Sylvian atau fisura interhemispheric atau sistem ventrikel. Perimensefalik PSA biasanya bukan karena kelainan aneurisma dan berhubungan dengan hasil yang baik. Normalitas temuan angiografik mendukung perdarahan dari vena yang terjadi akibat rupturnya vena prepontine atau interpedunkular. Pada pasien ini vena-vena perimesencephalic sering mengalir langsung ke dalam sinus dural dan selainnya masuk ke vena Galen, predisposisi pada kongestif vena[7].

Gambar 2: Aneurisma sakular arteri communicans anterior (a) dan aneurisma sakular arteri basilar (b) GEJALA KLINIS. Gambaran klinis dari perdarahan subarakhnoid dapat sangat bervariasi mulai dari hampir asimptomatis hingga menyebabkan kematian mendadak. Hal ini dipercayai menyebabkan 12% terjadinya misdiagnosis dengan konsekuensi pada keterlambatan penanganan [8]. Sakit kepala adalah gejala yang paling biasa dan merupakan satu-satunya gejala pada sepertiga dari pasien. Lokasi utama kesakitan itu terletak di regio nuchal- occipital dan intensitas parahnya, digambarkan sebagai sakit sering yang paling berat dialami, biasanya secara mendadak. Kecepatan dalam mencapai intensitas maksimum dalam waktu beberapa detik, adalah indikasi yang lebih menonjol daripada keparahan intensitas itu sendiri. Mual, muntah dan fotofobia dapat muncul tetapi gejala ini tidak spesifik karena mereka seringkali terkait dengan sakit kepala primer atau sakit kepala sekunder lainnya. Tujuh puluh lima persen pasien dengan sakit kepala berat memiliki perdarahan subarakhnoid [9]. Dua pertiga pasien saat masuk dengan penurunan kesadaran, dan setengah dari mereka dalam keadaan koma.. Konfusi dan agitasi juga muncul[10]. Kaku kuduk,yaitu peningkatan resistensi terhadap fleksi / ekstensi pasif leher, adalah tanda klinis iritasi meningeal akibat ekstravasasi darah di ruang subarachnoidal. Tanda-tanda lain dari iritasi meningeal termasuk tanda Lasegue positif atau tanda-tanda Kernig dan Brudziski. Tanda-tanda meningeal akan muncul dalam 3-12 jam dan kadangkala tanda-tanda ini tidak muncul dalam kasus koma atau ketika ekstravasasi darah minimal. Dengan demikian, tidak adanya gejala kaku kuduk tidak dapat meng-exclude diagnosa pendarahan subarakhnoid [11]. Gejala kejang adalah sekitar 7% dari semua pasien. Usia muda (<40 tahun), entitas pendarahan, adanya hidrosefalus dan rebleeding merupakan faktor resiko utama untuk gejala kejang awal manakala vasospasma dengan iskemia kortikal, perdarahan intraparenkimal dan

pembedahan saraf berbanding pengobatan endovaskular merupakan faktor risiko untuk kejang onset lambat [12]. Sekitar 14% pasien biasanya ada pendarahan intraokular: peningkatan mendadak dalam tekanan intrakranial dapat menyebabkan oklusi vena retina sentral dengan ektravasasi darah preretinal (subhyaloidal). Dalam kasus pendarahan yang parah maka dapat terjadi emovitreous (Sindrom Terson ) [13]. Defisit neurologis fokal bukanlah temuan khas di fase akut perdarahan subaraknhoid tetapi defisit ini mungkin terjadi dalam kasus pendarahan intraparenkimal yang lama, yang menyebabkan kompresi saraf kranial atau lesi iskemik disebabkan vasospasma segera[14]. Perubahan kardiovaskuler, terutama hipertensi dan takikardia karena nada adrenergik, terjadi pada fase akut, cardiac arrest dapat terjadi pada 3% dari total kasus [15]. DIAGNOSIS Brain computed tomography (CT) scan adalah cara mendiagnosis pertama yang berperan jika PSA dicurigai. Pemeriksaan ini dapat menunjukkan lesi hiperdens dari darah yang terekstravasasi di ruang subarakhnoidal dengan sensitivitas yang tergantung pada jumlah perdarahan serta waktu interval setelah munculnya gejala. CT scan dikatakan positif dalam 97% kasus jika dilakukan dalam waktu 12 jam, persentase ini menurun menjadi 93% pada 24 jam dan 50% satu minggu setelah onset gejala [16]. Selain itu, CT scan dapat membuktikan pendarahan intaparenkimal atau pendarahan intraventrikular yang lama, hidrosefalus, edema serebral atau lesi iskemik akibat vasospasma [17]. Magnetic resonance imaging (MRI) dengan densitas proton, FLAIR dan gradien gambar echo, adalah sensitif seperti CT pada fase akut dan menjadi lebih sensitif dibandingkan CT setelah hari-hari fasa awal [18]. MRI dapat memperbolehkan evaluasi pembuluh darah serebral tanpa media kontras dengan menggunakan MRI angiografi (MRA) sedangkan gambar difusi memungkinkan untuk mendeteksi lesi iskemik. Sementara itu MRI membutuhkan waktu lebih lama untuk memperoleh gambar dan membutuhkan kerjasama pasien, ini membatasi suatu aplikasi yang meluas pada fase akut. Dalam kasus tersangka klinis PSA dan jika hasil neuroimaging yang negatif pemeriksaan cairan serebrospinal (CSF) diperlukan. Pada masa lalu, tes tiga tabung dilakukan dengan tujuan membuktikan darah dalam CSF dan mengesampingkan bahwa darah yang sama bisa disebabkan dari trauma pungsi lumbal. Namun tes ini tidak bisa lagi dianggap cukup sensitif dan spesifik. Tes CSF yang paling informatif diperoleh dalam waktu 6-12 jam setelah onset gejala dan harus diperhatikan pada kehadiran bilirubin, katabolit hemoglobin yang menyebabkan CSF dengan karakteristik xanthokromia. Spektrofotometri dapat memungkinkan untuk penetuan yang lebih sensitif [19]. Setelah terdiagnosis PSA, penentuan sebab dan lokalisasi perdarahan adalah wajib. Pola darah yang terekstravasasi dapat menunjukkan lokasi ruptur aneurisma terutama untuk aneurisma pada arteri communicans anterior, yang mengalami perdarahan di fisura interhemispheric atau aneurisma dari pada arteri serebral tengah, yang mengalami pendarahan di fisura Sylvian, sedangkan aneurisma pada sirkulasi posterior tidak memiliki pola umum.

Darah terekstravasasi terbatas di bagian anterior batang otak memungkinkan diagnosis perimesencephalic PSA dengan hasil yang lebih baik bahkan jika dalam 5% dari kasus aneurisma vertebrobasilar dapat muncul. CT angiografi memiliki sensitivitas 95% untuk mendeteksi ruptur aneurisma [20]. Magnetic resonance angiografi (MRA) memberikan hasil yang sama, tetapi, karena cara ini memerlukan kolaborasi pasien , maka tidak cocok untuk pasien kritis [18]. Kateter angiografi digital adalah gold standard. Selain itu, cara ini dapat memberikan informasi tentang fitur morfologi aneurisma dan hubungannya dengan arteri lainnya sehingga memungkinkan rencana pengobatan yang lebih baik. Studi angiografik harus diperluas ke semua arteri serebral seperti dalam 15% kasus lebih dari satu aneurisma intrakranial bisa muncul. Pada 1-2% kasus angiografi dapat menyebabkan komplikasi karena rupturnya aneurisma dan pada 1,8% kasus dengan komplikasi neurologis dengan kemungkinan gejala sekuale permanen [21]. KOMPLIKASI KLINIS Rebleeding adalah paling sering dan menyebabkan komplikasi berat pada PSA. Hal ini dapat terjadi dalam waktu 24 jam pertama pada sekitar 15% dari pasien dengan risiko kumulatif 40% pada bulan pertama dan kejadian 3% per tahun setelah enam bulan. Perdarahan ulang adalah terkait dengan prognosis yang buruk: mortalitas dan kecacatan dapat mencapai 80% [22]. Lesi iskemik serebral dapat terjadi pada fase akut sebagai konsekuensi dari peningkatan tekanan intrakranial yang mendadak dengan penurunan sekunder dalam tekanan perfusi serebral. Komplikasi iskemik lebih sering terjadi kemudian, dengan kemuncak antara 4 dan 14 hari dari onset gejala, akibat vasospasma. Biasanya, defisit neurologis fokal menunjukkan onset akut sehubungan dengan aterotrombotik atau strok iskemik kardioembolik dan lebih sering wilayah arteri yang terlibat [23]. Adanya darah dalam sistem ventrikel dapat menyebabkan perubahan dalam sirkulasi CSF menyebabkan hidrosefalus akut. Presentasi klinis biasanya diwakili oleh penurunan progresif dalam kesadaran dengan kemungkinan defisit neurologis fokal [24]. Komplikasi kardiovaskular yang diwakili oleh resistan obat hiper-atau hipotensi, aritmia atau gagal jantung. Kemungkinan komplikasi lainnya yang bisa berlaku adalah gangguan hidro-elektrolit dengan hipo-atau hipernatremia dan hipomagnesemia; hiperglikemia dan demam [25]. Komplikasi jangka panjang terutama diwakili oleh defisit kognitif dan disfungsi psikososial. Defisit kognitif pasien dengan PSA menunjukkan gangguan termasuk memori, fungsi eksekutif, dan bahasa; prevalensi antara 14% hingga 61%, dan tergantung pada tes standar [26]. 60% dari pasien menunjukkan perubahan kepribadian, paling umumnya cepat marah atau emosional [27].

PENATALAKSANAAN Perdarahan subarakhnoid adalah sebuah keadaan kedaruratan klinis dengan angka mortalitas yang tinggi. Pertama stabilitas saluran pernafasan dan fungsi kardiovaskular perlu diperhatikan dan dievaluasi dan diobati jika diperlukan. Setelah fungsi-fungsi vital stabil langkah kedua adalah untuk mencegah pendarahan ulang dan komplikasi lain yang mungkin yang dapat memperburuk prognosis pasien. Hipertensi haruslah segera diobati dengan obat-obatan anti-hipertensi endovenous seperti labetalol atau urapidil jika diperlukan. Tekanan darah sistolik yang direkomendasi adalah antara 140 dan 90 mmHg [28]; setelah eksklusi aneurisma maka pengobatan tekanan darah bisa kurang intensif. Mempertimbangkan risiko hipoperfusi, hipotensi harus dihindari walaupun jika nilai-nilai target pasti tidak ditetapkan. Sakit kepala biasanya memerlukan perawatan medis. Obat Anti-inflamasi Non Steroid (OAINS) harus dihindari karena dapat meningkatkan risiko pendarahan ulang bukan itu sahaja golongan opioid juga harus dihindari karena opiod dapat mengganggu tingkat kesadaran. Pilihan obat pertama haruslah parasetamol per os atau intravena. Selain itu hiperpireksia juga harus diobati (suhu tubuh optimal adalah 37,2 C) serta hiperglikemia harus dikoreksi (glukosa darah direkomendasikan adalah 80-120 mg/dl) karena keduanya adalah prediktif untuk prognosis yang jelik [28]. Proton pump inhibitor diindikasikan untuk mencegah tukak lambung diakibatkan stress. Profilaksis dengan berat molekul rendah seperti heparin dapat digunakan untuk trombosis vena dalam setelah pengobatan aneurisma. Nimodipine 60 mg diberikan secara oral setiap 4 jam untuk 21 hari bisa mengurangi risiko iskemia serebral tertunda karena vasospasma. Suatu revisi Cochrane telah melaporkan relatif risiko pengurangan 18% dengan pengurangan risiko mutlak 5.1% [29]. Magnesium sulfat telah terbukti dalam pencegahan vasospasma ,mengingat bahwa hipomagnesemia hadir dalam 50% dari total pasien dengan PSA dan secara signifikan berhubungan dengan iskemia otak tertunda. Sebuah studi fasa II telah menghasilkan hasil positif tetapi pada fasa III hasil uji coba tidak mendukung manfaat klinis infus magnesium sulfat intravena dibanding plasebo pada pasien dengan pendarahan aneurisma subarakhnoid akut [30, 31]. Agen antifibrinolitik dapat mengurangi tahap perdarahan ulang walaupun tipe obat ini meningkatkan risiko iskemia serebral atau trombosis sistemik. Asam Tranexanic mengurangi perdarahan ulang dari 11-2,4% tetapi manfaat ini diimbangi dengan komplikasi iskemik [32]. Aneurisma eksklusi adalah pengobatan yang paling efektif untuk mencegah perdarahan ulang. Selama satu dekade terakhir, endovascular coiling telah menjadi pengobatan pilihan pertama sehubungan dengan pembedahan kliping. Endovascular coiling adalah satu cara dimana kateterisasi menggunakan gulungan platinum dengan panjang dan diameter yang memadai dan bisa dilepas untuk mencapai leher aneurisma sehingga ke dalam kantung aneurisma (Gambar 3). Setelah itu, gumpalan darah akan terbentuk sekitar kumparan dan menghalangi aliran darah ke dalam tonjolan dan menjaga pembuluh dari pecah atau bocor.

Uji acak klinis termasuk 2.272 pasien telah dibandingkan antara pengobatan endovaskular dibandingkan pembedahan bedah saraf. Endovascular coiling telah menunjukkan penurunan risiko relatif dengan hasil yang tidak menguntungkan sebanyak 24% dengan pengurangan risiko absolut sebanyak 7% [33,34]. Namun demikian, teknik ini tidak cocok untuk semua jenis aneurisma: aneurisma yang mempunyai leher lebar serta dan berdekatan dengan cabang-cabang pembuluh darah memerlukan pendekatan bedah saraf .Mengenai waktu prosedur, di masa lalu cara itu dipilih untuk menghindari periode dimana vasospasma mememiliki risiko terbesar yaitu dari hari ke 4 sampai hari ke-15 mempertimbangkan juga pengobatan tertunda, ini membuktikan bahwa pengobatan dini mencegah perdarahan ulang [28].

Gambar 3: Embolisasi aneurisma dengan kumparan platinum (a) dan kontrol terakhir (b) Kesimpulannya, pendarahan subarakhnoid harus dianggap sebagai kedaruratan klinis walaupun terdapat gejala yang ringan. Sebuah proses diagnostik yang lengkap sangat dianjurkan walaupun terdapat beberapa gejala klinis yang lemah. Eksekuesi perawatan medis dan intervensi yang cepat dapat mengurangi mortalitas dan disablitas.

REFERENSI 1) Zacharia BE, Hickman ZL, Grobelny BT, et al. Epidemiology of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Clin N Am 2010; 21(2):221-33. 2) Johnston SC, Selvin S, Gress DR. The burden, trends, and demographics of mortality from subarachnoid hemorrhage. Neurology 1998; 50: 1413-18. 3) Brisman JL, Song JK, Newell DW. Cerebral Aneurysms. N Engl J Med 2006; 355: 928-39. 4) Rinkel GJE, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a systematic review. Stroke 1998; 29: 251-56. 5) Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J III, et al. Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 2003; 362: 103-10. 6) Qureshi AI, Suri MF, Yahia AM, et al. Risk factors for subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2001; 49: 607-12. 7) van der Schaaf I, Velthuis BK, Gouw A, Rinkel GJE. Venous drainage in perimesencephalic hemorrhage. Stroke 2004; 35: 1614-18 8) Linn FHH, Rinkel GJE, Algra A, van Gijn J. Headache characteristics in subarachnoid haemorrhage and benign thunderclap headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 791-93. 9) Jan van Gijn, Richard S Kerr, Gabriel J E Rinkel. Subarachnoid haemorrhage. Lancet 2007; 369: 306-18 10) Vermeulen M, van Gijn J. The diagnosis of subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 365-72. 11) Edlow JA, Malek AM, Ogilvy CS. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: update for emergency physicians. J Emerg Med 2008; 34(3): 237-51. 12) Pinto AN, Canhao P, Ferro JM. Seizures at the onset of subarachnoid haemorrhage. J Neurol 1996; 243: 161-64. 13) Stiebel-Kalish H, Turtel LS, Kupersmith MJ. The natural history of nontraumatic subarachnoid hemorrhage-related intraocular hemorrhages. Retina 2004; 24: 36-40. 14) Vermeulen M, van Gijn J. The diagnosis of subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 365-72. 15) Khechinashvili G, Asplund K. Electrocardiographic changes in patients with acute stroke: a systematic review. Cerebrovasc Dis 2002; 14: 67-76. 16) Boesiger BM, Shiber JR. Subarachnoid hemorrhage diagnosis by computed tomography and lumbar puncture: are fi fth generation CT scanners better at identifying subarachnoid hemorrhage? J Emerg Med 2005; 29: 2327. 17) Provenzale JM, Hacein-Bey L. CT evaluation of subarachnoid hemorrhage: a practical review for the radiologist interpreting emergency room studies. Emerg Radiol 2009; 16(6): 441-51. 18) Mitchell P, Wilkinson ID, Hoggard N, et al. Detection of subarachnoid haemorrhage with magnetic resonance imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 205-11. 19) Beetham R. Recommendations for CSF analysis in subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 528. 20) Chappell ET, Moure FC, Good MC. Comparison of computed tomographic angiography with digital subtraction angiography in the diagnosis of cerebral aneurysms: a meta-analysis. Neurosurgery 2003; 52: 624-30. 21) Villablanca JP, Hooshi P, Martin N, et al. Three-dimensional helical computerized tomography angiography in the diagnosis, characterization, and management of

middle cerebral artery aneurysms: comparison with conventional angiography and intraoperative findings. J Neurosurg 2002; 97: 1322-32. 22) Ohkuma H, Tsurutani H, Suzuki S. Incidence and significance of early aneurysmal rebleeding before neurosurgical or neurological management. Stroke 2001; 32: 117680. 23) Rabinstein AA, Weigand S, Atkinson JL, Wijdicks EFM. Patterns of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2005; 36: 992-97. 24) Van Gijn J, Hijdra A, Wijdicks EFM, Vermeulen M, van Crevel H. Acute hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1985; 63: 35562. 25) Jose I. Suarez, Robert W. Tarr, Warren R. Selman. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. N Engl J Med 2006; 354: 387-96. 26) Timour Al-Khindi; R. Loch Macdonald,; Tom A. Schweizer. Cognitive and Functional Outcome After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Stroke 2010; 41: e519-e536. 27) Wermer MJH, Kool H, Albrecht KW, Rinkel GJE. Aneurysm Screening after Treatment for Ruptured Aneurysms Study Group. Subarachnoid hemorrhage treated with clipping: long-term effects on employment, relationships, personality, and mood. Neurosurgery 2007 60: 91-98. 28) Bederson JB, Connolly ES Jr, Batjer HH, et al. Guidelines for the Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals From a Special Writing Group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 2009; 40; 994- 1025. 29) Dorhout Mees S, Rinkel GJE, Feigin VL, et al. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD000277. DOI: 10.1002/14651858.CD000 277.pub3 30) Veyna RS, Seyfried D, Burke DG, et al. Magnesium sulfate therapy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2002; 96: 510- 14. 31) Wong GK, Poon WS, Chan MT, et al. IMASH Investigators. Intravenous Magnesium Sulphate for Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (IMASH): a randomized, double-blinded, placebocontrolled, multicenter phase III trial. Stroke. 2010; 41(5): 921-6. 32) Hillman J, Fridriksson S, Nilsson O, Yu Z, Saveland H, Jakobsson KE. Immediate administration of tranexamic acid and reduced incidence of early rebleeding after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized study. J Neurosurg 2002; 97: 771-78. 33) Molyneux A, Kerr R, Stratton I, et al. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised trial. Lancet 2002; 360: 1267-74. 34) Van der Schaaf I, Algra A, Wermer M, Molyneux A, Clarke MJ, van Gijn J, Rinkel GJE. Endovascular coiling versus neurosurgical clipping for patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 4. Art. No. CD003085. DOI:10.1002/14651858. CD003085.pub2.