Hubungan Kadar C-Reaktif Protein (hs-CRP) Serum Maternal Dengan Tingkat Keparahan Pre-Eklampsia

Oleh : Christin Pembimbing : Dr.John Wantania, Sp.OG-IBCLC

Bagian Obstetrik dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado

ABSTRAK Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki kadar C-Reaktif Protein (hs-CRP) pada pre-eklampsia (PE) dan hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit tersebut. Penelitian cross-sectional ini terdiri oleh 10 wanita dengan pre-eklampsia ringan, 10 wanita dengan pre-eklampsia berat, dan 10 wanita dengan kehamilan normal. Mereka dipilih pada kehamilan berumur 26-34 minggu (early onset) dan lebih dari 34 minggu (late onset) , di RSUP Prof.R.D Kandou Manado dari periode April- Juni 2013. Rerata tekanan sistolik dan diastolik dan level proteinuria digunakan sebagai indikator dari tingkat keparahan penyakit tersebut. Hasilnya dianalisa dengan tes dan koefisien korelasi Spearmans Rank. Dan didapatkan hs-CRP serum lebih tinggi pada wanita dengan pre-eklampsia. Terdapat korelasi bermakna antara kadar hs-CRP serum dan tekanan darah diastolik (r = 0.5, P = 0). Ibu dengan pre-eklampsia memiliki kadar hs-CRP yang lebih tinggi. Tingginya kadar hs-CRP serum pada ibu dengan pre-eklampsia berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit tersebut. Kata Kunci: C-reaktif protein (hs-CRP), tingkat keparahan penyakit, pre-eklampsia

PENDAHULUAN Pre-eklampsia (PE) terdapat dalam 4-5% dari kehamilan pada manusia. Pre-eklampsia memiliki ciri-ciri naiknya tekanan darah dan proteinuria dan mulai berkembang setelah 20 minggu usia kehamilan (1). PE adalah komplikasi pada kehamilan yang merupakan penyebab mayoritas dari mortalitas dan morbiditas pada maternal dan janin. Banyak etiologi yang telah mengimplikasikan perkembangan pre-eklamsia termasuk serangan trofoblas abnormal pada pembuluh darah rahim dan intoleransi immunitas antara fetoplasenta dan jaringan maternal (2). Disfungsi sel endotel dan peradangan dianggap memiliki peranan dalam patofisiologi PE (3,4). Aktivasi umum pada leukosit yang bersirkulasi, gejala peradangan, telah ditemukan selama pre-eklampsia. Terlebih lagi, naiknya konsentrasi hs-CRP dan sitokin peradangan telah ditemukan pada wanita dengan pre-eklampsia (5). hs-CRP diproduksi oleh hati dan produksinya distimulasi oleh sitokin peradangan interleukin-6 dan TNF-alpha. hs-CRP adalah penanda sensitif dari aktivitas peradangan di dalam tubuh. Kadar hs-CRP meningkat selama respon peradangan terhadap kerusakan atau infeksi pada jaringan (6). Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan kadar hs-CRP serum pada pre-eklampsia, dan hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit tersebut dan dengan biokimiawi dan parameter klinis lainnya. METODE DAN PASIEN Penelitian cross-sectional ini dilakukan di Rumah Sakit Umum Prof.dr. R.D.Kandou, Manado dalam periode 3 bulan, dari April- Juni 2013. Penelitian dilakukan pada 2 grup wanita hamil, yang masing masingnya terdiri dari 3 sub grup. Grup pertama terdiri dari wanita usia kehamilan 26-34 minggu (early onset) , dengan sub grup pertama adalah wanita hamil 26 34 minggu dengan tekanan darah normal, sub grup kedua terdiri dari wanita hamil 26 34 minggu dengan pre-eklampsia ringan, dan sub grup ketiga terdiri dari wanita hamil 26 34 minggu dengan pre-eklampsia berat. Grup kedua terdiri dari wanita usia kehamilan 34 minggu, dengan sub grup : sub grup pertama adalah wanita hamil 34 minggu (late onset) dengan tekanan darah normal, sub grup kedua terdiri dari wanita hamil 34 minggu dengan pre-eklampsia ringan, dan

sub grup ketiga terdiri dari wanita hamil 34 minggu dengan pre-eklampsia berat. Kehamilan normal didiagnosa atas dasar penemuan biokimiawi dan klinis. Semua sub grup terdiri dari usia kehamilan 26-34 minggu dan 34 minggu serta bukan saat bersalin dan tunggal. Pasien yang pernah mempunyai diabetes, penyakit ginjal, hipertensi kronis, lupus eritematosus sistemik, infeksi sistemik dan penyakit kardiovaskular tidak diikutkan selama interview rutin, pemeriksaan klinis dan tes laboratorium. PE didiagnosa menurut kriteria berikut: tekanan darah lebih tinggi dari 140/90 mm Hg dan proteinuria lebih dari 300 mg/24h atau tolak ukur protein 1+ pada 2 sampel menengah. Pre-eklampsia berat diklasifikasikan jika tekanan darah diastolik meningkat sampai paling sedikit 110 mgHg, Proteinuria > 2000g/24h atau tolok ukur protein pada 2 sampel

menengah dalam 6 jam, dan adanya sakit kepala, gangguan visual, sakit pada epigastrium. Sampel darah diambil sewaktu saat pertama kali pasien datang di rumah sakit dan setelah pemberian magnesium sulfat. Kadar hs-CRP serum diukur dengan alat sensitivitas hs-CRP tinggi menggunakan metode imunoturbidimetrik dengan batas deteksi 0.03 mg/l. Hasilnya diungkapkan dalam rerata SD dan dianalisa dengan t-tes sampel independen. Analisis korelasi dilakukan dengan tes spearman. Semua analisis statistikal dijalankan menggunakan perangkat lunak SPSS, versi 13. Tingkat signifikan yang diatur adalah P < 0.05.

HASIL PENELITIAN Demografi dan parameter klinis dari semua grup disimpulkan pada Tabel 1. Rerata tekanan darah diastolik dan sistolik lebih tinggi pada grup pre-eklampsia dibandingkan dengan nilai pada ibu dengan kehamilan yang sehat (P = 0.0001, Tabel 1). Usia kehamilan berbeda secara signifikan antara semua grup (P = 0.0001, Tabel 1). Kadar hs-CRP serum pada pre-eklampsia ringan dan berat lebih tinggi daripada wanita hamil dengan tekanan darah normal diatas usia kehamilan 34 minggu (Tabel 2).

Kadar hs-CRP serum pada pre-eklampsia ringan dan berat lebih tinggi daripada wanita hamil dengan tekanan darah normal pada kehamilan 26-34 minggu (Tabel 2).

Table 1. Demografi dan parameter klinis grup Grup Sehat PE Ringan PE Berat Nilai P

Usia Kehamilan Tekanan Darah Sistolik (mmHg) Tekanan Darah Diastolik (mmHg)

35.34

P = 0.0001

162.50

P = 0.001

96.43

P = 0.001

NS: Non Significant

Tabel 2. Parameter kimiawi pada grup penelitian Pre-eklampsia Grup Sehat (n=30) hs-CRP (mg/l) 3.42 5.48 ringan (n=30) 14.28 11.62 Pre-eklampsia berat (n=30) 34 25.27 P = 0.003 Nilai P

Pada grup PE ringan dan berat, tes korelasi menunjukkan korelasi positif antara kadar hsCRP serum dan tekanan darah sistolik (r = 0.6, p = 0), tekanan darah diastolik (r = 0.5, P = 0). Terdapat korelasi negatif antara hs-CRP dan usia kehamilan (r = -0.4, P = 0).

PEMBAHASAN Pre-eklampsia adalah penyakit kehamilan yang berhubungan dengan kerusakan sel endotel. Ada bukti yang meningkat bahwa pre-eklampsia adalah penyakit peradangan sistemik (2). Penelitian menunjukkan bahwa penanda aktifasi atau peradangan endotel mempunyai peran aktif dalam pre-eklampsia (7). hs-CRP, penanda sensitif pada kerusakan jaringan dan peradangan dianggap memiliki peran dalam menimbulkan gejala respon peradangan pada pre-eklampsia (2). Dalam penelitian ini, kami telah menunjukkan secara jelas bahwa kadar hs-CRP lebih tinggi pada wanita dengan pre-eklampsia dibandingkan dengan wanita dengan kehamilan sehat. Sama seperti penelitian yang menemukan bahwa kadar hs-CRP serum meningkat pada wanita dengan pre-eklampsia (1,2). Ada sedikit penelitian mengenai korelasi kadar hs-CRP dengan tingkat keparahan pre-eklampsia. Pengukuran kadar hs-CRP serum pada wanita yang berusia kehamilan trimester ketiga membuktikan bermanfaatnya prognosa/prediksi untuk pre-eklampsia. Proteinuria dan tekanan darah sistolik dan diastolic digunakan sebagai parameter untuk tingkat keparahan pre-eklampsia (8). Kami menemukan korelasi positif antara kadar hs-CRP serum dan tekanan darah sistolik dan diastolik dan ekskresi protein urin pada pre-eklampsia. Disfungsi endotel pada pre-eklampsia dikaitkan dengan gejala peradangan maternal yang parah pada kehamilan. Terdapat dugaan bahwa plasenta hipoksia yang disebabkan oleh ketidakcukupan arteri utero-plasenta, akan melipatgandakan pelepasan stimulus peradangan ke sirkulasi pada ibu (9). Dalam penelitian kami terdapat korelasi positif antara kadar hs-CRP dan keparahan preeklampsia baik pada onset dini (early onset) ataupun onset lambat (late onset). Kumru et al. (2006) (1) menunjukkan pembenaran positif antara kadar hs-CRP serum dan tekanan darah sistolik dan diastolik dan ekskresi protein urin (1). Penelitian yang lain menemukan korelasi bermakna antara rerata tekanan arteri dan hs-CRP (r = 0.515, P = 0.0001)

pada komplikasi kehamilan yang disebabkan oleh pre-eklampsia. Pada penelitian ini, korelasi antara kadar hs-CRP dengan biokimiawi lain dan parameter klinis pada pre-eklampsia berat tidak diuji (2). Erren et al. (1999) menyatakan bahwa kondisi peradangan dapat lebih disadari pada kerusakan endotel yang lebih lanjut. Disfungsi pada ginjal sudah dikenal biasa terjadi pada preeklampsia, terutama pada pre-eklampsia berat. Pada kasus disfungsi ginjal, disfungsi endotel dan meningkatnya penanda peradangan seperti hs-CRP telah ditunjukkan (10-12). Rerata usia kehamilan yang ditemukan pada penelitian kami terdapat lebih sedikit pada grup selain kehamilan normal/sehat (kehamilan sehat = 38.68, pre-eklampsia ringan = 36.86, pre-eklampsia berat = 35.34, P = 0.0001) dan pada grup pre-eklampsia terdapat korelasi negative yang bermakna secara statistik antara usia kehamilan dan konsentrasi hs-CRP ibu (r = -0.4, P = 0). Penemuan kami tentang kadar hs-CRP penanda gejala peradangan meningkat pada wanita dengan kehamilan sehat dibandingan dengan wanita yang tidak hamil. Tetapi faktorfaktor seperti usia, persalinan, infeksi dan penyakit medis dikaitkan dengan konsentrasi dari hsCRP. Pada penelitian ini semua grup disesuaikan pada usia ibu, tidak ada yang mempunyai kelainan medis kronis ataupun dalam persalinan (14). Tetapi, kami menemukan bukti adanya peradangan pada pre-eklampsia. Kadar hs-CRP berkorelasi positif dengan tingkat keparahan penyakit. Kami juga menemukan korelasi positif antara hs-CRP serum dan biokimiawi dan parameter klinis pada pre-eklampsia.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumru S, Godekmerdan A, Kutlu S, Ozcan Z. Correlation of maternal serum high-sensitive C-reactive protein levels with biochemical and clinical parameters in preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 124(2): 164-7. 2. Ustun y, Engin-ustun Y, Kamaci M. Association of fibrino-gen and C-reactive protein with severity of preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121(2): 154-8. 3. Creasy RK, Resnick R, Iams JD, editors. Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2004. 4. James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B, editors. High Risk Pregnancy Management Options. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 2005. 5. Garca RG, Celedn J, Sierra-Laguado J, Alarcn MA , Luengas C, Silva F, et al. Raised C-reactive protein and im-paired flow-mediated vasodilation precede the development of preeclampsia. Am J Hypertens 2007; 20(1): 98-103. 6. Braekke K, Holthe MR, Harsem NK, Fagerhol MK, Staff AC. Calprotectin, a marker of inflammation, is elevated in the maternal but not in the fetal circulation in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(1): 227-33. 7. Teran E, Escudero C, Moya W, Flores M, Vallance P, Lo-pez-Jaramillo P. Elevated C-reactive protein and pro-inflammatory cytokines in Andean women with pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 2001; 75(3): 243-9. 8. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77(1): 67-75. 9. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an exces-sive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180(2 Pt 1): 499-506. 10. Erren M, Reinecke H, Junker R, Fobker M, Schulte H, Schurek JO, et al. Systemic inflammatory parameters in pa-tients with atherosclerosis of the coronary and peripheral arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(10): 2355-63.

11. Stam F, van Guldener C, Schalkwijk CG, ter Wee PM, Donker AJ, Stehouwer CD. Impaired renal function is asso-ciated with markers of endothelial dysfunction and in-creased inflammatory activity. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(5): 892-8. 12. Stuveling EM, Hillege HL, Bakker SJ, Gans RO, De Jong PE, De Zeeuw D. C-reactive protein is associated with renal function abnormalities in a non-diabetic population. Kidney Int 2003; 63(2): 654-61. 13. Naicker T, Khedun SM, Moodley J, Pijnenborg R. Quanti-tative analysis of trophoblast invasion in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82(8): 722-9. 14. Hwang HS, Kwon JY, Kim MA, Park YW, Kim YH. Ma-ternal serum highly sensitive C-reactive protein in normal pregnancy and pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 2007; 98(2): 105-9.