Journal Reading

INVERSE CORRELATION BETWEEN VARICELLA SEVERITY AND LEVEL OF ANTI-VARICELLA ZOSTER VIRUS MATERNAL ANTIBODIES IN INFANTS BELOW ONE YEAR OF AGE

Oleh : Hanna Khairat 0810312047 Rizkianti Anggraini 0810312050

Preseptor : Dr. Rina Gustia, Sp.KK

BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT KELAMIN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS RSUP.DR.M.DJAMIL PADANG 2012

Hubungan Terbalik Antara Keparahan Varisela Dan Tingkat Antibodi Anti Varicella Zoster Virus Ibu Pada Bayi Di Bawah Satu Tahun
Varisela, penyakit yang banyak pada anak, biasanya ringan walau dalam beberapa kasus dapat mengakibatkan komplikasi dan berakhir dengan kematian. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai apakah keparahan varisela pada bayi di bawah satu tahun berkaitan dengan tingkat antibodi anti-varicella zoster virus (VZV) ibu. Dua set data yang berbeda digunakan. Data varisela dengan komplikasi dikumpulkan melalui jaringan surveilans nasional yang melibatkan 175 rumah sakit melalui bangsal anak. Data tingkat antibodi ibu menurut umur bayi didapatkan secara kohort dari 345 bayi cukup bulan yang terdaftar dalam studi multisenter prospektif di tujuh bangsal anak dan/atau unit darurat anak. Di antara bayi yang dirawat di rumah sakit untuk komplikasi varisela, prevalensi keseluruhan komplikasi meningkat secara teratur dari 10,4% pada bayi usia di bawah 1 bulan ke lebih dari 72,4% pada usia 5 bulan. Sebaliknya, rata-rata titer antibodi menurun dari 536 mIU/mL pada usia 01 bulan hingga di bawah 150 mIU/mL pada usia 3-4 bulan [Koefisien Pearson = -0,956 (p <0,001)]. Berdasarkan sejumlah besar bayi, hasil penelitian kami menunjukkan untuk pertama kalinya, hubungan terbalik yang kuat antara tingkat sirkulasi antibodi anti-VZV ibu pada bayi cukup bulan dan terjadinya komplikasi varisela pada bayi di bawah satu tahun. Perlindungan terhadap bayi dapat dioptimalkan dengan meningkatkan imunitas populasi, mengurangi kerentanan perempuan usia subur, dan menurunkan usia vaksinasi rutin menjadi 9 bulan. Vaksinasi tambahan untuk orang tidak terlindungi yang kontak dekat dengan bayi usia di bawah 12 bulan dapat dipromosikan. Pendahuluan Varisela, penyakit yang banyak pada anak, merupakan hasil dari infeksi primer oleh Varicella Zoster Virus (VZV) yang biasanya ringan walau dalam beberapa kasus dapat mengakibatkan komplikasi dan berakhir dengan kematian. Data yang diambil dari Sistem Informasi Kesehatan Perancis(PMSI-MCO = Program de Medikalisasi des Systmes d'Informasi Medecine Chirurgie Obsttrique) yang mencakup semua rumah sakit umum dan swasta di negara itu menunjukkan bahwa sekitar 3500 rumah sakit setahun berkaitan dengan varisela. Pasien yang dirawat di rumah sakit antara tahun 1997 dan 2002, 33% dicatat mengalami komplikasi dan 0,8% meninggal akibat penyakit ini, beberapa dari mereka (0,4%) meninggal sebelum usia satu tahun. Di Perancis, varisela vaksin tidak termasuk dalam program rutin vaksinasi pada anak dan dapat dianjurkan untuk orang berusia 12 sampai 18 tahun dan bagi wanita usia subur tanpa bukti kekebalan terhadap VZV. Angka komplikasi dalam tahun pertama kehidupan tinggi dan meningkat antara usia 3 bulan dan satu tahun. Selama kehamilan ibu dengan riwayat infeksi atau vaksinasi VZV, antibodi anti-VZV ditransfer ke janin. Diketahui bahwa tingkat antibodi pada bayi baru lahir sebanding dengan ibu. Dalam penelitian terbaru pada bayi cukup bulan di Perancis,

didapatkan bahwa tingkat antibodi anti-VZV menurun drastis selama beberapa bulan pertama kehidupan dengan antibodi anti-VZV ibu tidak lagi terdeteksi pada usia sekitar 4-6 bulan. Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai apakah keparahan varisela pada bayi di bawah satu tahun berkaitan dengan tingkat antibodi anti-VZV ibu. Tabel 1. Jenis komplikasi pada 745 bayi di bawah 1 tahun yang dirawat karena varisela dan/atau komplikasi varisela.

*superinfeksi (total): bisa tidak spesifik atau seorang anak dapat memperlihatkan infeksi di jaringan kulit dan mukosa serta superinfeksi lainnya. Hasil Tujuh ratus empat puluh lima bayi di bawah satu tahun dan dirawat akibat varisela dan/atau komplikasi varisela diidentifikasi dari jaringan surveilans. Secara keseluruhan, 65% bayi mengalami komplikasi, kebanyakan dari mereka ditandai dengan superinfeksi bakteri (46%) terutama yang melibatkan jaringan kulit dan mukosa (32%; Tabel 1). Komplikasi umum lainnya adalah gangguan gastrointestinal pada 14% kasus. Tiga bayi yang dirawat meninggal akibat kegagalan pernafasan pada usia masing-masing 3, 4 dan 8 bulan. Meskipun interval kepercayaan cukup besar untuk kategori usia yang lebih rendah, Gambar 1 menunjukkan bahwa angka keseluruhan komplikasi meningkat secara teratur dari 10,4% pada bayi usia di bawah 1 bulan ke lebih dari 72,4% setelah usia 5 bulan. Hal yang sama pada tiap jenis komplikasi spesifik. Di antara 345 bayi yang terdaftar untuk penilaian antibodi anti-VZV ibu, 52% adalah lakilaki. Usia rata-rata saat pendataan adalah 8,7 bulan, usia kehamilan rata-rata adalah 39 minggu, dan berat lahir rata-rata adalah 3.330 g. Prevalensi serum antibodi anti-VZV ibu

menurut umur bayi diperlihatkan pada Gambar 1. Kinetika dari rata-rata titer antibodi diperlihatkan sebelumnya pada referensi 7. Jika angka komplikasi dan titer antibodi anti-VZV dibandingkan, tampak bahwa pada usia di bawah 1 bulan, tingkat serum antibodi anti-VZV adalah yang tertinggi dan angka komplikasi terkait varisela adalah yang terendah(10,4%). Sekitar 3 bulan, titer antibodi turun di bawah 150 mIU/mL dengan prevalensi komplikasi mencapai sekitar 52,3%. Setelah 6 bulan, titer antibodi anti-VZV sangat rendah (di bawah 30 mIU/mL) dan dikaitkan dengan angka komplikasi yang sangat tinggi (67,8-83,9%). Sebuah analisis korelasi antara titer antibodi anti-VZV dan terjadinya komplikasi memberikan koefisien Pearson -0,956 (p <0,001). Diskusi Berdasarkan sejumlah besar bayi, hasil penelitian kami menunjukkan untuk pertama kali, hubungan terbalik yang kuat antara tingkat sirkulasi antibodi anti-VZV ibu pada bayi cukup bulan dan munculnya komplikasi varisela. Tingginya kadar antibodi ibu yang diamati selama periode neonatal dikaitkan dengan rendahnya tingkat komplikasi varisela diikuti dengan penurunan yang cepat dari antibodi yang dikaitkan dengan peningkatan komplikasi (Gambar 1). Bayi usia di bawah 2 bulan tampaknya kurang rentan komplikasi varisela karena tingginya tingkat serum anti-VZV IgG yang ditransfer. Ketiga kematian terjadi setelah usia 3 bulan.

Gambar 1. Angka komplikasi varisela berdasarkan titer antibodi anti-VZV pada bayi dibawah satu tahun di Perancis. Tingkat antibodi yang diberikan Geometric Mean Titres (GMT). Garis putus-putus merupakan kurva interpolasi untuk prevalensi komplikasi. Batang kesalahan mewakili 95% interval kepercayaan.

Salah satu keterbatasan dari penelitian kami adalah penggunaan dua kelompok bayi yang berbeda, satu untuk prevalensi antibodi anti-VZV dan lainnya untuk frekuensi komplikasi terkait varisela. Pada penelitian sebelumnya, kami menunjukkan bahwa proporsi bayi dengan titer antibodi anti-VZV di bawah ambang batas dianggap sebagai pelindung pada usia 0-1 bulan adalah sekitar 5%, menunjukkan bahwa sebagian kecil dari ibu di Perancis pada usia suburnya mungkin tidak diimunisasi varisela. Hal ini sejalan dengan data prevalensi varisela dari Perancis lainnya yang menunjukkan bahwa sebagian kecil wanita hamil memiliki antiVZV seronegative. Oleh karena itu, salah satu hal yang tidak bisa dihilangkan dari hasil kami adalah bayi yang terkena komplikasi mengalami kekurangan antibodi anti-VZV sebagai akibat dari tidak adanya imunitas dari ibu atau kegagalan membentuk respon imunitas yang cukup seperti yang diamati oleh Junker dan lainnya. Namun, laporan sebelumnya telah menunjukkan bahwa infeksi varisela bisa terjadi selama beberapa minggu/bulan pertama kehidupan walau antibodi IgG ibu telah ada. Mengingat banyaknya subjek dalam setiap kelompok, maka wajar untuk mempercayai hasil kami memberikan ide yang benar dari korelasi terbalik yang mungkin ada antara kekebalan pasif dan keparahan komplikasi varisela pada bayi di bawah satu tahun. Konsep tentang transfer kekebalan ibu pertama kali dijelaskan lebih dari 2 abad yang lalu. Anak sapi yang lahir dari induk yang mengalami rinderpes jauh lebih tahan dan bisa mudah pulih dari penyakit ini dibandingkan dengan anak sapi lahir dari induk sapi yang tidak pernah tertular penyakit itu. Pada awal abad kedua puluh, Fothergill menunjukkan korelasi yang berbanding terbalik antara usia kejadian penyakit invasif karena Haemophilus influenzae tipe B dan daya bakterisida dari darah. Hasil serupa telah dilaporkan tidak lama kemudian, pada meningitis karena meningokokus dan sejumlah anak yang terinfeksi bakteri patogen termasuk polio, campak dan baru-baru ini streptokokus grup B, yang mengarah pada kesimpulan bahwa untuk sejumlah penyakit menular, perlindungan oleh antibodi ibu meluruh secara eksponensial dengan durasi rata-rata perlindungan sekitar 3 sampai 12 bulan tergantung pada mikroorganisme yang dipertimbangkan dan konteks epidemiologi penyakit tersebut. Barubaru ini dan sangat relevan sehubungan dengan infeksi VZV, yaitu tulisan yang diterbitkan oleh Yeager dkk. pada virus herpes simpleks (HSV) yang sering berperilaku sama. Para penulis menunjukkan bahwa titer antibodi HSV yang rendah pada serum ibu atau bayi berhubungan dengan risiko yang lebih besar memperoleh HSV oleh bayi baru lahir. Dengan demikian, VZV berperilaku mirip dengan HSV, dengan melihat tingkat keparahan penyakit pada neonatus. Sampai sekarang, data mengenai cacar air kurang didokumentasikan. Beberapa model yang didasarkan data terakhir menunjukkan bahwa 50% anak kehilangan perlindungan terhadap varisela melalui antibodi ibu pada usia 2,4 bulan, ketika asumsi 100 mIU/ml sebagai ambang batas. Hasil ini sesuai dengan penelitian saat ini yang membawa lebih lanjut bukti peran khusus antibodi ibu dalam melindungi keturunan dari infeksi atau pelemahan dari penyakit klinis selama beberapa bulan pertama setelah lahir. Peran pelindung pada antibodi VZV dibentuk dengan baik dengan hilangnya lebih awal perlindungan pasif ibu meninggalkan sebagian besar anak-anak tidak dilindungi setelah 6 bulan.

Di Perancis, vaksin varisela tersedia untuk anak dari usia 12 bulan atau lebih dan untuk orang-orang tanpa bukti kekebalan yang kontak dekat dengan pasien imunokompromis atau seseorang dengan varisela, termasuk orang dewasa, dalam rangka untuk mencegah atau memodifikasi penyakit. Untuk menerapkan pencegahan yang efektif pada anak muda melalui vaksinasi, waktu pemberian dosis pertama vaksin varisela harus mempertimbangkan awal hilangnya perlindungan dari ibu. Penelitian kami menunjukkan suatu jendela kerentanan kritis antara usia 6 dan 12 bulan, sebelum bayi mencapai usia untuk vaksinasi. Menurunkan usia 12 sampai 6 bulan bisa dipertimbangkan dalam kejelasan data kami yang menunjukkan bahwa risiko varisela yang parah meningkat setelah usia 6 bulan karena bayi tidak lagi dilindungi oleh antibodi ibu. Memang, data menunjukkan bahwa saat ini vaksin varisela bersifat imunogenik dan ditoleransi dengan baik sejak usia 9 bulan. Untuk perlindungan pada bayi yang lebih muda dari 9 bulan, vaksinasi harus dipertimbangkan untuk seluruh anggota keluarga yang tidak terlindungi dan orang yang kontak dekat dengan seorang wanita hamil atau bayi yang sangat muda. Selain itu vaksinasi susulan setelah melahirkan pada orang yang rentan merupakan ukuran pelengkap lain yang layak untuk meningkatkan perlindungan pada anak-anak muda. Kesimpulannya, tampaknya jelas, dari penelitian kami, bahwa antibodi antiVZV ibu umumnya melindungi neonatus terhadap infeksi VZV selama bulan-bulan pertama kehidupan dengan durasi perlindungan terkait dengan tingkat antibodi yang diperoleh dari ibu. Perlindungan bayi dapat dioptimalkan oleh peningkatan kekebalan kelompok dan dengan menurunkan usia vaksinasi. Penelitian diperlukan untuk mengeksplorasi kekebalan vaksin varisela pada bayi usia 6-9 bulan. Bahan dan metode Penelitian ini berdasarkan dua kelompok data. Data pada komplikasi terkait varisela pada bayi dikumpulkan secara prospektif melalui sebuah jaringan surveilans nasional yang melibatkan 175 rumah sakit berbasis anak yang berlokasi di sekitar Perancis. Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya, setiap pasien dirawat antara bulan Januari 2003 dan Juni 2007 selama menderita varisela dan/atau komplikasi terkait varisela dicatat. Sebanyak 2.675 anak-anak yang dirawat inap karena cacar telah terdaftar. Untuk setiap kasus, data mengenai umur, jenis kelamin, kondisi yang mendasari penyakit, dan tipe varisela yang berkaitan dengan komplikasi dikumpulkan oleh seorang peneliti klinis menggunakan formulir laporan klinis standar. Data ke 745 dari 2.675 anak-anak usia di bawah 1 tahun diambil dari database yang merupakan studi kohort . Rasio L/P adalah 1,3 dan rata-rata usia adalah 6 bulan (mulai 1 hari11 bulan). Distribusi usia menunjukkan puncaknya antara 5 dan 11 bulan dan 15% (112/745) dari bayi-bayi itu lebih muda tiga bulan. Data mengenai tingkat antibodi yang ditransfer secara pasif berdasarkan usia bayi diambil pada satu kelompok dari 345 bayi yang terdaftar dalam suatu studi multisenter prospektif yang dilakukan antara bulan Oktober 2005 dan Januari 2007 di bangsal anak dan/atau unit darurat anak dari tujuh rumah sakit di Perancis yang tersebar di seluruh negeri. Masingmasing dari tujuh rumah sakit pusat yang berpartisipasi tersebut harus melibatkan enam orang bayi secara berurutan disetiap kategori umur berikut: baru lahir sampai 3 bulan; 4 sampai 6 bulan; 7 sampai 12 bulan. Bayi harus lahir setelah usia kehamilan setidaknya 37 minggu dengan berat lahir minimal 2.600 g. Bayi dengan riwayat varisela atau riwayat imunisasi anti-

VZV dikeluarkan begitu juga dengan bayi terinfeksi varisela 3 minggu sebelum pendataan. Bayi yang diketahui atau diduga imunodefisiensi, riwayat transfusi imunoglobulin atau transfusi darah, atau yang ibunya ditransfusi selama kehamilan juga dikeluarkan. Sampel darah diambil selama kunjungan klinis bayi atau rawat inap. Sampel serum dipusatkan di Virus Reference Department at the Health Protection Agency, London, Inggris, untuk penilaian titer antibodi anti-VZV. Tingkat IgG antibodi anti-VZV dalam serum diukur dengan teknik Time-Resolved Fluorescence Immunoassay (TRFIA) tdan dinyatakan sebagai Geometric Mean Titres, GMT. Tingkat IgG VZV diinterpretasikan sebagai IgG VZV negatif (VZV IgG tingkat, <100 mIU/ml), IgG VZV samar-samar (100 mIU/ml <150 mIU/ml) dan IgG VZV positif (150 mIU/ml atau lebih besar). Detail lebih lanjut tentang tingkat pengukuran antibodi diberikan sebelumnya dalam referensi 7. Korelasi antara titer antibodi anti-VZV dan tingkat komplikasi dipelajari dengan menggunakan uji korelasi Pearson. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS V11.5 software.