Pengaruh Pemberian Cairan Resusitasi Koloid Dibandingkan

Dengan Kristaloid terhadap Mortalitas Pasien Sakit Kritis Dengan

Syok Hipovolemik
Percobaan Acak Cristal

Arti penting : Bukti yang mendukung dalam pemilihan cairan intravena berupa
koloid atau kristaloid dalam manajemen syok hipovolemik masih belum jelas.
Tujuan :Untuk menguji apakah penggunaan koloid dibandingkan dengan kristaloid
dalam resusitasi cairan dapat berpengaruh terhadap angka kematian pasien yang
dirawat di ICU dengan syok hipovolemik
Tujuan, latar belakang, partisipan : penelitian multisenter, acak terkontrol
dikelompokkan berdasarkan kasus (sepsis, trauma atau syok hipovolemik tanpa sepsis
maupun trauma) penelitian terapi koloid dibandingkan dengan kristaloid untuk
resusitasi pada penyakit kritis (Cristal) merupakan penelitian terbuka pada februari
2003 dan berakhir pada agustus 2012 dengan 2851 pasien sequential ICU yang terapi
pada 51 ICU di Perancis, Belgia, Afrika Utara, dan Kanada. Pemantauan terakhir
pada November 2012.
Intervensi : Koloid (n=1414, gelatin, dextran, hidroksietil starches, atau albumin 4%
atau 20%) atau kristaloid (n=1443, larutan salin isotonis atau hipertonis atau ringer
laktat). Untuk semua intervensi cairan selain cairan rumatan selama menjalani
perawatan di ICU.
Keluaran Utama dan Pengukuran : Keluaran primer adalah kematian dalam kurun
waktu 20 hari, keluaran sekunder termasuk kematian dalam 90 hari dan masa hiduo

dan tidak menjalani terapi penggantian ginjal, ventilasi mekanik ataupun terapi
vasopressin.
Hasil : Dalam waktu 28 hari terdapat 359 kematian (25,4%) dari kelompok koloid
dan 390 kematian (27%) dari kelompok kristaloid (resiko relative [RR] 0,96 [9,5% Cl
0,88 sampai 1,04]; P: 26). Dalam waktu 90 hari terdapat 434 kematian (30,7%) pada
kelompok koloid dan 492 kematian pada kelompok kristaloid (RR, 0,92 [95% Cl,
0,86 sampai 0,99); P : 0,3). Terapi pengganti ginjal digunakan pada 156 orang
(11,0%) dari kelompok koloid dan 181 orang (12,5%) pada kelompok kristaloid (RR,
0,93[95% Cl, 0,83 sampai 1,03] P: 1,9).
Terdapat pertahanan kehidupan tanpa adanya ventilasi mekanik dalam kelompok
yang menggunakan koloid dibandingkan dengan yang menggunakan kristaloid dalam
7 hari ( rata-rata 2,1 vs 1,8 hari, respektif raeat-rata perbedaan 1,10 [95% Vl, 0,14
sampai 2,06] hari;P :01). Dalam 28 hari (rata-rata 14,6 vs 13,5 hari; rata-rata
perbedaan 1,10 [95 Cl, 0,14 to 2,06]P : 01) dan hidup tanpa terapi vasopressor dalam
7 hari ( rata-rata 5,0 vs 4,5 hari, rata-rata pebedaan 0,30 [95% Cl,-0,03 sampai 0,05]
hari; P : 04) dan dlam 28 hari (rata-rata 16,2 vs 15,2 hari. Perbedaan rata-rata 1,04 %
[95% Cl,-0,04 samoai 2,10 ] hari; P : 03)
Kesimpulan : Diantara pasien-pasien ICU dengan Hipovolemik penggunaan koloid
dibandingkan dengan kristaloid tidak memperlihatkan perbedaan yang signifikan
dalam angka kematian selama 28 hari. Meskipun angka kematian 90 hari lebih rendah
diantara pasien yang menerima koloid, temuan ini perlu dipertimbangkan untuk
dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan kesimpulan yang signifikan

Ribuan pasien dalam unit perawatan intensif ( ICU ) di seluruh dunia diobati
dengan terapi cairan untuk mengembalikan volume darah yang efektif dan
memastikan perfusi organ yang optimal.1,2 Terapi cairan meliputi berbagai macam
produk yang biasanya dikategorikan sebagai kristaloid dan koloid. Meskipun tujuan
penggunaan cairan intravena untuk memperluas ruang intravaskular, cairan juga
berpindah ke ruang ekstravaskuler. Kristaloid dianggap melawan perpindahan itu
melalui tekanan osmotik yang didorong oleh kelarutannya, sedangkan koloid
dirancang untuk memanfaatkan gradien tekanan onkotik untuk efek yang sama.2
Dengan demikian, secara teori, ekspansi volume darah mungkin sebanding dengan
tonisitas zat terlarut atau kekuatan onkotik .
Golongan kristaloid meliputi larutan isotonik hipertonik yang juga
dikategorikan ke dalam nonbuffer (misalnya, saline isotonik) dan larutan berbuffer
(misalnya, Ringer laktat, asetat, maleat ). Golongan koloid meliputi hipoonkotik (
misalnya, gelatin, albumin 4 % atau 5 %) dan larutan hiperonkotik ( misalnya,
dekstran, hydroxyethyl starches, dan albumin 20 % atau 25 %). Pada umumnya,
larutan koloid diperkirakan lebih efisien daripada kristaloid dalam hal jumlah cairan
yang tersisa dalam ruang intravaskular, 2 dan dengan begitu cairan yang dibutuhkan
sedikit ketika menggunakan koloid dibandingkan kristaloid untuk mencapai tujuan
hemodinamik yang sama3,4 Namun, ada efek lain dari cairan tersebut, termasuk
perubahan respon imun untuk penyakit kritis.1,2 Sebagai tambahan, ada kekhawatiran
bahwa hydroxyethyl starches dapat meningkatkan risiko kematian pada acute kidney
injury , 5,6 kebanyakan larutan koloid juga lebih mahal daripada kristaloid .
Dalam studi terbaru dari populasi pasien ICU, pergantian cairan dengan
albumin 5%7 atau dengan hidroksietil starch 6%4 menunjukkan efek yang sama pada
kematian dibandingkan dengan larutan saline isotonik. Meskipun ada saran bahwa
kelompok pasien dengan sepsis berat mungkin bermanfaat memulai resusitasi

dengan albumin,8 Pedoman Surviving Sepsis Campaign terbaru merekomendasikan

kristaloid sebagai terapi cairan pilihan dan menentang penggunaan hidroksietil
starches.9
Percobaan Koloid dibandingkan Kristaloid untuk Resusitasi Kritis Ill
(CRISTAL) dirancang untuk menguji apakah koloid mengubah mortalitas
dibandingkan dengan kristaloid untuk cairan resusitasi pada pasien dengan sakit
kritis.
Metode
Desain studi
CRISTAL adalah percobaan yang praktis, internasional, acak dilakukan pada
2 kelompok yang sama. Protokol studi disetujui oleh Komite untuk Perlindungan
Manusia dari Saint-Germain-en-Laye untuk daerah Prancis dan institusional refiew
lainnya dimanapun. Surat penyataan izin telah diperoleh dari semua komite etik dan
informed consent penangguhan diperoleh dari peserta atau wali yang berhak secara
hukum. Komite investigasi percobaan tercantum dalam lampiran. Pasien pertama
direkrut untuk studi pada februari 2003 dan pasien terakhir pada Agustus 2012.
Evaluasi terakhir terjadi pada November.

Peserta studi
Pasien yang memenuhi syarat adalah dewasa yang dirawat di salah satu dari
57 peserta ICU di Perancis, Belgia, Kanada, Aljazair, dan Tunisia (informasi
tambahan dalam lampiran ), diperoleh

lebih dari 5000 pasien yang berpotensi

memenuhi syarat. Agar memenuhi syarat, peserta penelitian harus belum menerima
cairan sebelumnya untuk resusitasi selama mereka tinggal ICU dan sekarang
membutuhkan resusitasi cairan untuk hipovolemia akut sebagaimana didefinisikan

oleh kombinasi dari ( 1 ) hipotensi : tekanan sistolik arteri kurang dari 90 mmHg,
tekanan rata-rata arteri kurang dari 60 mmHg, hipotensi ortostatik (yaitu, penurunan
tekanan sistolik arteri paling sedikit 20 mmHg dari posisi telentang ke berbaring
setengah), atau delta tekanan nadi dari 13 % atau lebih tinggi, (2) bukti bahwa
rendahnya tekanan pengisian dan rendahnya indeks jantung dinilai baik secara
invasif atau noninvasif, dan (3) tanda-tanda hipoperfusi jaringan atau hipoksia,
termasuk setidaknya 2 gejala klinis berikut : skor Glasgow Coma Scale kurang dari
12, kulit yang berbintik-bintik, urin yang keluar kurang dari 25 mL / jam, atau
capillary refillin time 3 detik atau lebih, dan tingkat laktat arteri lebih tinggi dari 2
mmol / L, nitrogen urea darah lebih tinggi dari 56 mg / dL, atau fraksi ekskresi
natrium kurang dari 1 %. Alasan untuk eksklusi tedapat pada Gambar 1 dan Tabel 1
pada lampiran.

Pengacakan
Data yang dihasilkan oleh komputer dengan blok permutasi tetap ( n = 4 )
digunakan untuk mengacak pasien pada rasio 1 ke 1. Pengacakan dikelompokkan
oleh pusat dan oleh 3 diagnosis masuk: sepsis10, multipel trauma, atau penyebab lain
dari syok hipovolemik. Alokasi penyembunyian menggunakan penutup menutupi sisi
tempat tidur untuk pengacakan pasien yang memenuhi syarat tanpa penundaan dan
dilakukan tanpa melihat ukuran batas.
Studi Perawatan
Pasien yang memenuhi syarat secara acak dialokasikan untuk resusitasi cairan
dengan kristaloid (kelompok kontrol) atau dengan koloid (kelompok percobaan).
Pada kelompok kristaloid, perawatan yang diperbolehkan termasuk saline isotonik
atau hipertonik dan larutan berbufer yang lainnya. Pada kelompok koloid,
hipoonkotik (misalnya, gelatin, albumin 4 % atau 5 %) dan larutan hiperonkotik

(misalnya, dekstran, hydroxyethyl starches, dan albumin 20 % atau 25 %) diizinkan.

Dalam setiap kelompok perlakuan, peneliti bisa menggunakan cairan yang tersedia di
institusi mereka. Jumlah cairan dan durasi pengobatan disesuaikan pada
kebijaksanaan para peneliti dengan batasan sebagai berikut: (1) total dosis harian
hydroxyethyl starches tidak boleh lebih dari 30 mL/kgBB dan (2) peneliti diharuskan
untuk mengikuti setiap rekomendasi badan pengawas lokal yang mengatur
penggunaan. Kepatuhan terhadap rekomendasi ini secara ketat dikontrol oleh
apoteker lokal dan secara teratur diperiksa selama audit kualitas yang acak.
Pasien dikelola secara eksklusif dengan kategori cairan mana mereka di acak
dari waktu pengacakan sampai dikeluarkan dari ICU kecuali untuk ( 1 ) cairan
mentenens, dimana kristaloid isotonik, terlepas dari kelompok perlakuan, dan ( 2 )
dalam kasus di mana dokter ingin mengelola albumin dalam menanggapi
hipoalbuminemia (level serum albumin < 20 g / dL) .

Gambar 1. Daftar pasien dalam Koloid Dibandingkan Dengan Kristaloid untuk

Resusitasi dari percobaan Kritis III (CRISTAL)
6498 pasien yang sakit kritis
ditaksir memenuhi syarat

3641 Diekslusi
2305 menerima terapi cairan di unit perawatan intensif
602 memiliki
265 memiliki penyakit liver kronik yang parah
188 memiliki gagal ginjal kronik
93 memiliki reaksi anafilaktik akut
19 memiliki gangguan koagulasi bawaan
18 tidak diresusitasi
15 Hamil
11 memiliki alergi terhadap berbagai obat studi
11 menolak setuju
8 dehidrasi
2 mati otak atau donor organ
89 alasan lain

2857 Diacak

1414 Teracak untuk menerima koloid

1414 menerima intervensi sebagai
acakan

1443 Teracak untuk menerima kristaloid

1443 menerima intervensi sebagai
acakan

0 hilang sampai intervensi ditindaklanjuti

atau tidak diteruskan

0 hilang sampai intervensi ditindaklanjuti

atau tidak diteruskan

1414 Termasuk dalam analisis primer

1443 Termasuk dalam analisis primer

Pengaburan
Pengaburan klinisi untuk intervensi cairan disadari oleh penasehat studi
menjadi tidak sesuai atau tidak layak karena perawatan studi harus tersedia segera
pada resusitasi untuk memastikan penghindaran cairan non studi dalam situasi yang
muncul. Juga, karena interfensi akan diteruskan hingga keluar dari ICU, dan bisa
sangat berubah, tidak ada cara praktik untuk memenuhi tempat dengan suplay
adekuat dari andcouldthus sangat bervariasi ,
Tidak ada cara praktis untuk memenuhi tempat dengan suplay adekuat cairan
yang ditutupi. Bagaimanapun angka kematian akhir dikumpulkan dan dinilai oleh
anggota studi yang tidak tahu terhadap tugas perawatan. Demikian pula, peneliti
utama, sponsor studi, dan anggota data dan dewan pengawas keamanan tetap tidak
tahu dengan intervensi studi sampai semua pasien ditindaklanjuti dan analisis akhir
dilakukan.
Pendataan di Baseline dan Tindak Lanjut
Kami secara sistematis mencatat data demografi dan antropometri, waktu
masuk rumah sakit dan ICU, lokasi pasien sebelum masuk ICU , skor skala disabilitas
11

dan komorbiditas (yang diukur dengan McCabe Class12) , tanda-tanda vital,

Simplified Acute Physiology Score II,

14

(SOFA),

Injury Severity Score

15

13

skor Sequential Organ Failure Assessment

untuk pasien trauma, intervensi apapun, tes

laboratorium standar, dan skor x - ray dada.16 Pasien ditindaklanjuti selama 90 hari.
Hasil studi
Hasil utama adalah kematian pada 28 hari . hasil sekunder termasuk angka
kematian pada 90 hari dan di waktu keluar ICU dan rumah sakit , jumlah hari hidup
dan tidak menerima terapi pengganti ginjal, ventilasi mekanis , atau terapi
vasopressor; hari tanpa kegagalan sitem organ ( misalnya , skor SOFA < 6 ) ; dan hari
tidak di ICU atau rumah sakit .
8

Penilaian Kualitas data

Sesuai peraturan Perancis, semua data individu yang diperiksa secara
independen keakuratannya oleh the Delegation laRecherche Clinique d' Ile de
France. Kualitas audit termasuk kontrol dari validitas informed consent, kepatuhan
terhadap praktek klinis yang baik dan protokol, validitas data yang tercatat dalam
bentuk laporan kasus elektronik dibandingkan dengan grafik medis pasien yang asli,
dan ketepatan pelaporan kejadian serius yang tidak diinginkan.
Analisis Statistik
Kami mengantisipasi tingkat kematian 20 % pada 28 hari antara pasien
dengan hipovolemia akut dan diobati dengan kristaloid.17 Menggunakan tes 2 2-sisi ,
dengan asumsi .05 tipe I kesalahan dan tingkat daya statistik 90 % , kami menghitung
bahwa 1.505 pasien per kelompok ( yaitu , total 3010 pasien ) diperlukan untuk
mendeteksi perbedaan absolut dari 5 % mortalitas dalam 28 hari dengan koloid .
Analisis Sementara dan Aturan Penghentian
Untuk alasan keamanan, uji segitiga direncanakan untuk memeriksa secara
berurutan perbedaan dalam mortalitas 28 hari antara 2 groups yang diacak.18 Tes
segitiga adalah analisis sekuensial yang memungkinkan analisis statistik berulang
dilakukan sepanjang masa percobaan perekrutan sambil mempertahankan kekuatan
yang sudah ditentukan dan error tipe I. Dengan demikian , percobaan bisa berhenti
segera setelah informasi yang terkumpul dirasakan cukup untuk mencapai
kesimpulan. Karena itu, data yang terkumpul diperiksa pada setiap 100 kematian
dengan cara buta oleh badan monitoring data dan keamanan. Batasan-batasan rencana
yang berurutan digambarkan untuk menunjukkan suatu perbedaan absolut dari 5%
dalam angka kematian 28 hari antara antara 2 kelompok perlakuan, dengan asumsi
20% tingkat mortalitas pada kelompok kristaloid dengan level dan dari tingkat .05
dan .10, berturut-turut. Pada setiap inspeksi, 2 statistik dihitung, yaitu, Z dan V

(Gambar1 pada lampiran). Secara singkat, Z merupakan perbedaan dalam ukuran

hasil utama antara 2 kelompok secara acak dan V berhubungan dengan jumlah pasien
yang telah disertakan. Ketika suatu batas dilalui, pendaftaran pada studi tersebut
dihentikan, tetapi kesimpulan tergantung dimana batas telah dilewati.
Analisis akhir
Analisis akhir dilakukan sesuai dengan prinsip tujuan untuk mengobati setelah
masa pendaftaran berakhir untuk studi . Variabel kategori dinyatakan sebagai jumlah
dan persentase dan median dan kisaran interkuartil ( IQR ) diberikan untuk variabel
kontinyu kecuali dinyatakan lain. kurva kelangsungan hidup telah dibangun sesuai
dengan metode Kaplan - Meier. Untuk nilai akhir kematian , analisis dilakukan
menggunakan uji Mantel - Haenszel dikelompokkan berdasarkan diagnosis masuk (
misalnya , sepsis , trauma , atau penyebab lain dari syok hipovolemik) dan
menggunakan uji Breslow-Day untuk hegemonitas rasio selisih.
Risiko relatif ( RR) dengan interval kepercayaan 95 % ( berasal dari
menggabungkan perkiraan strata tertentu ) digunakan sebagai langkah-langkah
ringkas dari efek pengobatan . Untuk nilai akhir sekunder, variabel kategori yang
sama dibandingkan . jumlah hari hidup dan tidak menerima ventilasi mekanik , terapi
vasopressor, dan terapi penggantian ginjal dan tanpa kegagalan sistem organ dihitung
dalam 7 hari dan 28 hari dari masuk ICU , dan jumlah hari hidup dan tidak di ICU
atau rumah sakit dihitung untuk 28 hari berikut masuk ICU dan dibandingkan antara
kelompok acak yang menggunakan tes jumlah nonparametric Wilcoxon.
Perbandingan di seluruh kelompok acak kemudian disesuaikan untuk faktor
prognostik (berdasarkan skor SOFA, McCabe, dan Knaus) dan diagnosis masuk
menggunakan logistik atau model regresi linear umum ketika tepat ,sedangkan efek
utama diuji menggunakan model efek campuran. Ada beberapa data yang hilang
untuk faktor-faktor prognostik (kisaran dari 0 hingga 3,1% seluruh variabel) sehingga

10

hanya metode imputasi sederhana bisa digunakan (pengodean ulang nilai-nilai

olehmodus sampel).
Untuk lebih menguji interaksi potensial dari efek pengobatan pada rasio
resiko kematian dengan strata diagnosis atau pusat, secara terpisah dan uji Gail dan
Simon digunakan . sebagai tambahan , subset analisis yang dieksplorasi dari efek
pengobatan keseluruhan yang bertahan dalam 28 atau 90 hari pertama sesuai dengan
cairan yang diatur untuk diterima pada pengacakan hari dilakukan, hanya pasien yang
diaturkan 1 jenis cairan diperiksa.
Analisis statistikal dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.3 (SAS
Institute Inc). Semua tests statistikal 2 - sisi. Nilai P dari .05 dianggap signifikan
secara statistik.
Hasil
Pasien
Batas bawah dari tes segitiga dilewati pada analisis sementara keenam (dilakukan
pada Juli 2012) setelah pengamatan dari 706 kematian pada 2612 pasien berturutturut terdaftar sampai dengan 16 Maret 2012 ( tanggal masuknya nonsurvivor 706 )
(Gambar 1 pada lampiran). Karena tidak ada perbedaan statistikal dalam mortalitas
28 hari antara 2 kelompok, keiukutsertaan ke dalam percobaan dihentikan pada
Agustus 2012 sebelum ukuran sampel tetap dari 3010 pasien tercapai. Antara Maret
dan Agustus 2012, kami merekrut tambahan 245 pasien .
Total dari 2.857 pasien (1.414 dalam kelompok koloid dan 1443 dalam
kelompok kristaloid) yang terdaftar dalam penelitian (Gambar 1). Ciri-ciri dasar
sebanding antara 2 kelompok (Tabel 1 dan Tabel 2 pada Lampiran). Sepsis berat
adalah diagnosis utama saat masuk pada kedua kelompok. Sebelum masuk ICU,
kristaloid diberikan kepada 526 pasien pada kelompok koloid untuk volume rata-rata
1.000 mL (IQR, 500-1000 mL) dan untuk 402 pasien pada kelompok kristaloid untuk
11

volume rata-rata 650 ml (IQR, 500-1000 mL). Kolloid diberikan kepada 585 pasien
pada kelompok koloid untuk volume rata-rata 1000 mL (IQR , 500-2000 ml) dan
untuk 685 pasien dalam kelompok kristaloid untuk volume rata-rata 1.000 mL (IQR,
500-2000 mL). Waktu rata-rata dari masuk ICU hingga pengacakan adalah 0 hari (
IQR, 0-1 hari ) pada kedua kelompok .
Terapi Cairan dan Efek Pengobatan
Volume kumulatif rata-rata cairan ( kecuali untuk terapi mentenens) diberikan
selama 7 hari pertama di ICU 2000 mL ( IQR , 1000-3502 mL ) pada kelompok
koloid vs 3000 mL ( IQR , 500 - 5200mL ) pada kelompok kristaloid ( P < .001 ).
Durasi rata-rata perawatan adalah 2 hari ( IQR , 1 - 3days ) pada kedua kelompok
koloid dan kristaloid ( P = .93 ) . Dosis total dan durasi dari setiap jenis cairan yang
diberikan untuk kedua kelompok tampak pada (Table 3 di Lampiran). Sebanyak 237
pasien pada kelompok kristaloid juga menerima tambahan albumin (Tabel 3 pada
Lampiran). Pada kelompok koloid , pelanggaran protokol termasuk pemberian saline
normal pada 252 pasien ( 17,8 % ) , larutan Ringer laktat pada 88 ( 6,2 % ) , dan
saline hipertonik pada19 ( 1,3 % ). Pada kelompok kristaloid , gelatins secara salah
diberikan pada 24 pasien ( 1,7 % ) dan hydroxyethyl starches pada 69 ( 4,8 % ).
Selama 24 jam pertama mengikuti pengacakan, tekanan darah rata-rata, output
urin, berat, dan nilai x-ray dada tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok
(Tabel 4 pada Lampiran). Terdapat 377 pasien (26.7%) pada kelompok koloid yang
menerima produk darah setidaknya satu kali selama 7 hari pertama vs 358 (24,8%)
pada kelompok kristaloid (P = .25). Tidak ada bukti dari berbagai perbedaan antara
kelompok untuk jumlah total transfusi produk darah (rata-rata [SD], 223.5 [495]mL
pada kelompok koloid dibandingkan dengan 217.4 [517] mL pada kelompok
kristaloid; P = .75).

12

Outcome
Pada 28 hari, terdapat 359 kematian (25,4%) pada kelompok koloid
dibandingkan 390 kematian (27,0%) pada kelompok kristaloid (RR, 0.96 [95% CI,
0.88-1.04];P=.26)(Gambar 2 dan Tabel 2). Pada 90 hari, terdapat 434 kematian
(30.7%) pada kelompok koloid dibandingkan 493 kematian (34,2%) pada kelompok
kristaloid (RR, 0.92 [95% CI, 0.86-0.99];P=.03)(Gambar 2A pada Lampiran). Tidak
ada bukti melawan proporsionalitas dari efek perawatan dari waktu ke waktu (P=.70;
Gambar 3) atau pada 90 hari (P=.84; Gambar 2B pada Lampiran).

Kelompok kolod

kelompok

kristaloid
(n=14141)
(n=1443)
Usia, rata-rata (IQR)

63 (50-76)

63 (50-75)

Laki-laki, No. (%)

880 (62.2)

902 (62.5)

Berat, rata-rata (IQR), kg

70 (60-81)

70 (61-81)

Tinggi, rata-rata (IQR), cm

170 (161-175)

169 (162-175)

Sumber masuk ke ICU, No (%)

Komunitas

674 (48.2)

745 (52.0)

Bangsal rumah sakit

617 (44.1)

575 (40.1)

ICU yang lain

57 (4.1)

65 (4.5)

Fasilitas perawatan dalam waktu lama

50 (3.6)

48 (3.3)

(n = 1399)

(n = 1432)

Medis

991 (70.8)

1040 (72.6)

Bedah emergensi

276 (19.7)

267 (18.6)

Jenis masukan Icu

Bedah terjadwal

109 (7.8)

Trauma

89 (6.2)
23 (1.6)

36 (2.5)

Kelompok McCabe, No. (%)

Tidak ada penyakit dasar atau tidak ada penyakit fatal

903 (63.9)

913 (63.3)

Penyakit dasar yang akhirnya fatal (>5y)

429 (30.3)

469 (32.5)

Penyakit dasar yang fatal secara cepat (<1y)

82 (5.8)

61 (4.2)

Skala disabilitas Klaus, No. (%)

13

Kesehatan yang baik sebelumnya, tidak ada

keterbatasan fungsional

342 (24.5)

375 (26.3)

439 (31.5)

446 (31.3)

323 (23.2)

325 (22.8)

Keterbatasan aktifitas ringan hingga sedang karena

masalah medis kronik
Penyakit kronik mengakibatkan keterbatasan aktivitas
yang serius tetapi bukan tidak mampu
Keterbatasan berat pada aktivitas karena penyakit,
termasuk orang yang terbaring di tempat tidur karena sakit

289 (20.8)

278 (19.5)

Skor Fisiologi, rata-rata (IQR)

SAPS IIa

48 (35-64)

SOFA

Keparahan cedera

50 (36-65)

8 (5-11)
c

8 (5-11)

(n = 79)

(n = 88)

21 (14-27)

Skor Glasgow Coma Scale, rata-rata (IQR)

22 (14-34)

(n = 1326)

(n = 1353)

11 (3-15)

Tekanan darah sistolik, rata-rata (IQR) mmHg

11 (3-15)

(n = 1337)

(n = 1372)

92 (80-112)

Nadi, rata-rata (IQR) kali/menit

94 (80-113)

(n = 1335)

(n = 1366)

105 (86-123)

105 (88-21)

Output urin, rata-rata (IQR) ml/jam

(n = 1245)

(n =

1259)
40 (20-70)

Tingkat laktat, rata-rata (IQR) mmol/L

40 (20-60)

(n = 1151)

(n =

1176)
2.3 (1.3-3.8)

2.4 (1.4-4.5)

Pemberian cairan sebelum masuk ICU (dalam 12 jam sebelumnya

Kristaloid, No. (%)

526 (37.2)

402

(27.9)

Dosis, rata-rata (IQR), mL

1000 (500-1000)

650

(500-1000)

14

Colloids, No. (%)

585 (41.4)

685

(47.5)

Dose, median (IQR), mL

1000 (500-2000)

1000

(500-2000)

Ventilasi mekanik, No. (%)

1007 (71.2)

1061

(73.5)

Terapi penggantian ginjal, No. (%)

67 (4.7)

73

774 (54.7)

779

85 (6.0)

92

555 (39.3)

572

(5.1)

Tingkat yang telah ditetapkan, No. (%)

Sepsis
(54.0)

Trauma
(6.4)

Syok hipovolemik (tanpa sepsis atau trauma)

(39.6)

Abreviasi : ICU, Intensive Care Unit; IQR, rentang interkuartil; SAPS II, Simplified
Acute Physiology Score II; SOFA, Sequential Organ Failure Assessemnt.
a

Rentang nilai dari 0 sampai 163 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan disfungsi
organ berat.

Rentang nilai dari 0 sampai 24 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan disfungsi
organ berat.

Rentang nilai dari 0 sampai 75 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan lebih
banyak luka yang berat.

Terdapat heterogenitas yang signifikan pada tingkat mortalitas di senter-senter

(P<0.001; lihat Gambar 3A pada bagian Tambahan), tetapi tidak terdapat bukti
adanya interaksi dengan efek pengobatan (lihat Gambar 3B pada bagian Tambahan).
Sebagai tambahan, efek pengobatan yang telah diperkirakan tidak tampak berubah
jika mempertimbangkan besarnya cairan (Tabel 3 dan Tabel 4).
Terdapat 156 pasien (11.0%; 9.5%-12.8%) pada kelompok yang diterapi
dengan koloid yang memerlukan terapi pengganti ginjal dibandingkan dengan 181
15

pasien (12.5%; 10.9-14.4%) pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid (RR,
0.93 [95% Cl, 0.83-1.03]; P=19). Pada pasien ini, jumlah hari hidup dan tidak
menerima terapi pengganti ginjal tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok dalam 7 hari pertama (rata-rata [SD], 4.8 [2.9] hari pada kelompok yang
diterapi dengan koloid vs 4.6 [2.0] hari pada kelompok yang diterapi dengan
kristaloid; P=0.99) atau dalam 28 hari (rata-rata [SD], 13.9 [11.3] hari vs 13.1 [11.4]
hari, secara terpisah; P=0.90). Tidak terdapat perbedaan juga pada skor SOFA antara
kedua kelompok selama 28 hari (lihat Gambar 4 pada bagian Tambahan) atau pada
jumlah hari hidup tanpa kegagalan organ dalam 7 hari (rata-rata [SD], 6.2 [1.8] hari
pada kelompok yang diterapi dengan koloid vs 6.1 [1.8] hari pada kelompok yang
diterapi dengan kristaloid; P=0.31) atau dalam 28 hari (21.4 [10.3] hari vs 20.9
[10.6], secara terpisah; P=0.16).
Tidak terdapat bukti adanya perbedaan antarkelompok untuk jumlah hari
keluar / bebas dari ICU dan rumah sakit (Tabel 2). Terdapat lebih banyak hari hidup
tanpa ventilasi mekanik secara signifikan dalam 7 hari pada kelompok yang diterapi
koloid vs pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid (rata-rata [SD], 2.1
[2.4] hari vs1.8 [2.3] hari; P=0.01) dan dalam 28 hari (rata-rata [SD], 14.6 [11.4] hari
vs 13.5 [11.5] hari, secara terpisah; P=0.01). Terdapat juga lebih banyak hari tanpa
terapi vasopresor dalam 7 hari pada pasien dalam kelompok yang diterapi dengan
koloid dibandingkan dengan pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid
(rata-rata [SD], 5.0 [3.0] hari vs 4.7 [3.1] hari; P=0.04) dan dalam 28 hari (rata-rata
[SD], 16.2 [11.5] hari vs 15.2 [11.7] hari, secara terpisah; P=0.03).

16

Gambar 2. Insidens Kumulatif Kematian Dalam 28 Hari Pertama Setelah Proses

Randomisasi

Tabel 2. Hasil Penelitian berdasarkan Kelompok Terapi

Jumlah (%) Pasien
RR (95% Cl)

Nilai Pa

390 (27.0)

0.96 (0.88 1.04)

0.26

434 (30.7)

493 (34.2)

0.92 (0.86 0.99)

0.03

Di ICU

355 (25.1)

405 (28.1)

0.92 (0.85 1.00)

0.06

Di Rumah Sakit

426 (30.1)

471 (32.6)

0.94 (0.87 1.02)

0.07

Koloid

Kristaloid

(n=1414)

(n=1443)

Dalam 28 h

359 (25.4)

Dalam 90 h

Kematian

Jumlah hari hidup dan tanpa

kondisi atau penanganan

Rata-rata (SD)

setelahnya
Ventilasi mekanik dalam 7 h pertama
Ventilasi mekanik dalam 28 h

Perbedaan Ratarata (95% Cl)

2.1 (2.4)

1.8 (2.3)

0.30 (0.09 0.48)

0.01

14.6 (11.4)

13.5 (11.5)

1.10 (0.14 2.06)

0.01

pertama

17

Terapi pengganti ginjal dalam 7 h

4.8 (2.9)

4.6 (2.9)

0.2 (-0.4 0.8)

0.99

13.9 (11.3)

13.1 (11.4)

0.8 (-1.6 3.3)

0.90

6.2 (1.8)

6.1 (1.8)

0.06 (-0.10

0.31

pertama
Terapi pengganti ginjal dalam 28 h
pertama
Kegagalan organ (skor SOFA<6)
dalam 7 h pertama

0.20)

Kegagalan organ (skor SOFA<6)

21.4 (10.3)

20.9 (10.6)

0.6 (-0.4-1.5)

0.16

5.0 (3.0)

4.7 (3.1)

0.30 (-0.03

0.04

dalam 28 h pertama
Terapi vasopresor dalam 7 h pertama

0.50)
Terapi vasopresor dalam 28 h

16.2 (11.5)

1.04 (-0.04

15.2 (11.7)

pertama

0.03

2.10)

Perawatan ICU dalam 28 h pertama

8.3 (9.0)

8.1 (9.2)

0.2 (-0.5 0.9)

0.69

Perawatan di rumah sakit dalam 28 h

11.9 (11.1)

11.6 (11.4)

0.3 (-0.5 1.1)

0.37

pertama
Singkatan: ICU, intensive care unit; RR, risiko relative; SOFA, Sequential Organ Failure
Assessment.
a

untuk poin akhir mortalitas, analisis dilakukan menggunakan tes Mantel-Haenszel yang

terstratifikasi berdasarkan diagnosis masuk (misalnya, sepsis, trauma, atau penyebab lain dari syok
hipovolemik). Jumlah hari hidup dan tanpa menerima ventilasi mekanik, terapi vasopresor, dan
terapi pengganti ginjal dan jumlah hari hidup tanpa kegagalan system organ dibandingkan antara
kelompok acak menggunakan nonparametric Wilcoxon rank sum test.

Tabel 3. Mortalitas pada Pasien yangMenerima Hanya 1 Jenis Cairan

Kelompok Koloid,

Kelompok

Jumlah

Kristaloid, Jumlah

HR (95% Cl)

Pasien

Kematian

Pasien

Kematian

Populasi keseluruhan

1414

359

1443

390

0.92 (0.80-1.07)

HES vs saline isotonis

645

149

1035

275

0.83 (0.68-1.01)

Gelatin vs saline

281

69

1035

275

0.90(0.69-1.17)

Mortalitas 28 h

isotonis

18

HES vs larutan Ringer

645

149

72

22

0.71(0.45-1.11)

Gelatine vs larutan

281

69

72

22

0.78(0.48-1.26)

80

24

1035

275

1.10(0.72-1.68)

Populasi keseluruhan

1414

434

1443

493

0.88(0.77-0.99)

HES vs saline isotonis

645

181

1035

346

0.79(0.66-0.95)

Gelatin vs saline

281

84

1035

346

0.87(0.68-1.10)

HES vs larutan Ringer

645

181

72

26

0.72(0.48-1.09)

Gelatine vs larutan

281

84

72

26

0.80(0.51-1.24)

80

28

1035

346

1.02(0.69-1.50)

Ringer
Albumin vs saline
isotonis
Mortalitas 90 h

isotonis

Ringer
Albumin vs saline
isotonis

Singkatan: HES, hydroxyethyl starch; HR, hazard ratio.

Gambar 3. Penilaian Interaksi Penatalaksanaan x Diagnosis dan Kematian Dalam 28

Hari Pertama
Kelompo

Kelompok

k Koloid

Kristaloid

(n=1414)

(n=1443)

Alasan masuk

Jumlah

Jumlah

Jumlah

Jumlah

HR

ICU

Pasien

Kematia

Pasien

Kemati

(95% Cl)

an

555

131

572

152

0.87 (0.69 1.10)

Sepsis

774

215

779

226

0.95 (0.78 1.10)

Trauma

85

13

92

12

1.19 (0.54 2.60)

1414

359

1443

390

0.93 (0.80 1.10)

Penyebab lain
syok hipovolemik

Semua pasien

19

HR menunjukkan hazard ratio; ICU, intensive care unit.

P=0.70 untuk interaksi homogenitas HR sepanjang 3
strata, yang dihitung menggunakan tes statistic Gail dan
Simon.

Tabel 4. Mortalitas pada Pasien Dengan Sepsis

Kelompok Koloid,

Kelompok

Jumlah

Kristaloid, Jumlah

HR (95% Cl)

Pasien

Kematian

Pasien

Kematian

Populasi keseluruhan

774

215

779

226

0.95(0.78-1.14)

HES vs saline isotonis

375

105

557

157

0.97(0.76-1.25)

Gelatin vs saline

152

40

557

157

0.90(0.63-1.27)

HES vs larutan Ringer

375

105

37

12

0.84(0.46-1.53)

Gelatine vs larutan

152

40

37

12

0.77(0.40-1.47)

59

19

557

157

1.16(0.72-1.87)

Populasi keseluruhan

774

252

779

286

0.87(0.73-1.03)

HES vs saline isotonis

375

120

557

197

0.89(0.71-1.11)

Gelatin vs saline

152

47

557

197

0.84(0.61-1.16)

HES vs larutan Ringer

375

120

37

16

0.71(0.42-1.20)

Gelatine vs larutan

152

47

37

16

0.67(0.38-1.18)

59

22

557

197

1.07(0.69-1.67)

Mortalitas 28 h

isotonis

Ringer
Albumin vs saline
isotonis
Mortalitas 90 h

isotonis

Ringer
Albumin vs saline
isotonis
Singkatan: HES, hydroxyethyl starches; HR, hazard ratio

20

DISKUSI
Pada suatu populasi pasien yang bersifat heterogen yang dirawat di ICU, tidak
terdapat bukti adanya perbedaan dalam mortalitas selama 28 hari antara pasien yang
diresusitasi dengan kristaloid dan pasien yang diresusitasi dengan koloid. Namun,
terdapat lebih sedikit kasus kematian pada hari ke-90 pada pasien yang diberikan
koloid daripada pada pasien yang diberikan kristaloid.
Keikutsertaan sampel ukuran besar yang berasal dari tiga benua (Eropa,
Kanada, dan Afrika Utara), dan dari universitas dan komunitas rumah sakit
memperkuat generalitas dari penelitian CRISTAL ini. Kami memilih untuk
menstratifikasi proses randomisasi berdasarkan diagnosis saat masuk karena baik
risiko kematian dan penanganan klinis dan respon terhadap terapi cairan dapat
berbeda pada pasien dengan sepsis, trauma multiple, atau syok hipovolemik (tanpa
sepsis dan non-hemoragik).19
Proses randomisasi dari daftar dengan menggunakan computer yang
menggunakan blok permutasi dengan alokasi kerahasiaan (allocation concealment)
meminimalisir risiko bias dalam pemilihan. Tidak adanya kehilangan pemantauan
tanda vital hingga 90 hari setelah proses randomisasi dan proporsi pergantian antara
kelompok kontrol dan subjek penelitian yang terbatas meminimalkan risiko bias
dalam penurunan jumlah partisipan selama penelitian.
Ketersediaan surat persetujuan untuk informed consent dan penanganan pada
saat rawat inap meminimalkan penundaan dimulainya penelitian dan mencegah
pemberian terapi cairan yang tidak termasuk dalam penelitian. Sebenarnya, selain
cairan pemeliharaan, tidak ada cairan yang diberikan di ICU sebelum dilakukan
proses randomisasi.
Oleh karena itu, populasi pada penelitian ini berbeda dari populasi pada
penelitian-penelitian sebelumnya3,4,20 berkaitan dengan pemberian cairannya pada
pasien ICU dimana pada penelitian tersebut hanya berfokus pada pasien yang
memberikan gejala hipotensi dan asidosis laktat. Perbedaan pada status hemodinamik
pasien ini pada saat proses randomisasi setidaknya akan ikut berpengaruh terhadap
21

ketidaksesuaian dalam efek koloid yang diobservasi terhadap mortalitas antara

penelitian CRISTAL dan penelitian sebelumnya.3,4,20
Penelitian ini memiliki kemampuan untuk mendeteksi perbedaan sebesar 5%
berkaitan dengan risiko kematian pada hari ke-28 dengan penggunaan koloid
dibandingkan dengan risiko dasar kematian yang sebesar 20% pada kelompok yang
diberikan kristaloid, berdasarkan informasi yang didapatkan dari suatu meta-analisis17
pada saat menetapkan desain penelitian. Perlu diingat bahwa stratifikasi tes pada saat
mendiagnosis diabaikan ketika memasukkan data ukuran sampel ke computer.
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan berkaitan dengan tingkat mortalitas
pada hari ke-28 setelah proses randomisasi. Secara tidak terduga, terdapat lebih
sedikit kematian pada hari ke-90 pada pasien yang diterapi dengan koloid
dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan kristaloid. Peningkatan besarnya
efek terapi yang diobservasi antara hari ke-28 dan hari ke-90 sebelumnya telah
dilaporkan pada dua penelitian yang meneliti terapi cairan.3,20 Pada penelitianpenelitian tersebut, sama seperti pada penelitian kami, pemisahan kurva ketahanan
hidup yang terjadi setelah tiga minggu, menyebabkan suatu penundaan RR kondisi
sekarat yang signifikan secara statistic tanpa penjelasan yang jelas.
Secara khusus, tidak terdapat bukti pelanggaran akan kecurigaan kandungan
berbahaya yang proporsional. Pada dua penelitian terbesar yang membandingkan
koloid dengan kristaloid (misalnya, larutan garam isotonis), bukti adanya peningkatan
risiko kematian tidak diperlihatkan dengan baik albumin 5%7 atau dengan
hydroxyethyl starch 6% dengan berat molekul 130 kD dan rasio substitusi molar
sebesar 0.4.4 Dua penelitian kecil menyebutkan adanya risiko kematian yang
berlebihan dengan hydroxyethyl starch dibandingkan dengan kristaloid yang telah
mengalami reaksi asam-basa konjugasi atau buffer (misalnya, larutan Ringer).3,20
Oleh karena itu, penemuan pada hari ke-90 ini bersifat konsisten sesuai dengan
penelitian lainnya yang menyatakan bahwa tidak adanya bahaya dari koloid. Namun,
hasil nihil yang didapatkan pada hari ke-28 dan fakta bahwa tingkat kepercayaan
mencapai 1, penemuan akan meningkatnya mortalitas dengan koloid sebaiknya
22

dianggap masih dalam tahap penelitian hingga adanya penelitian yang berfokus pada
masalah ini lagi.
Pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid, sekitar 86% pasien
diresusitasi dengan larutan garam isotonis dan sekitar 17% dengan larutan yang telah
mengalami reaksi asam-basa konjugasi (buffer). Pada kelompok yang diterapi dengan
koloid, sekitar 70% pasien menerima hydroxyethyl starch dan sekitar 35% menerima
gelatine. Hal ini sesuai dengan praktis rutin pada Negara-negara yang ikut
berpartisipasi.21 Pasien dalam kelompok yang diterapi dengan kristaloid menerima
jumlah cairan yang lebih banyak secara signifikan untuk mencapai target
hemodinamik yang sama dibandingkan dengan pasien pada kelompok yang
mendapatkan koloid, yang merupakan hal yang dudah dapat diprediksi.2,3,9
Resusitasi dengan koloid dikaitkan dengan penghentian penggunaan alat
bantu hidup yang lebih cepat seperti yang ditunjukkan dengan lebih banyak hari
pasien hidup tanpa ventilasi mekanik atau terapi vasopresor. Pada penelitian ini, tidak
terdapat bukti bahwa koloid berkaitan dengan peningkatan risiko untuk terapi
pengganti ginjal. Penemuan ini berlawanan dengan penelitian-penelitian sebelumnya
yang menunjukkan peningkatan insidens akan gangguan ginjal akut yang terjadi
setelah pemberian hydroxyethyl starch.3-6,20
Terdapat tiga penjelasan yang potensial terhadap ketidaksesuaian ini. Pertama,
dosis keseluruhan larutan starch pada penelitian yang sekarang ini tidak pernah
melebihi dosis yang direkomendasikan oleh badan pengatur, dan kami mengeksklusi
pasien dengan gagal ginjal krinik yang berat. Kedua, penggunaan koloid berkaitan
dengan penurunan yang signifikan dari kegagalan kardiovaskular dan pernafasan,
seperti yang ditunjukkan dengan penurunan kebutuhan akan terapi vasopresor dan
ventilasi mekanik yang kemungkinan mempengaruhi proteksi ginjal. Ketiga,
kebanyakan pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid mendapatkan
larutan yang kaya akan klorida (misalnya, normal saline) yang dapat meningkatkan
risiko gangguan ginjal dibandingkan dengan terapi cairan dengan klorida yang
terbatas.22
23

Keterbatasan Penelitian
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, meliputi penggunaan cairan
yang diketahui jenisnya oleh peneliti (open-labeled) dan waktu pengambilan sampel
selama sembilan tahun. Kami sengaja memilih untuk membandingkan dua strategi
penanganan (misalnya, terapi cairan dengan kristaloid dibandingkan koloid)
dibandingkan dengan membandingkan dua molekul karena terapi cairan merupakan
pencerminan yang lebih tepat dalam praktis rutin pada kebanyakan Negara. Oleh
karena itu, pada penelitian acak pragmatis ini, peneliti menggunakan larutan cairan
yang tersedia di bagian rawat inap di institusi mereka. Luasnya jenis obat dalam tiap
kelas, dan jumlah cairan keseluruhan yang tidak dapat diprediksi yang akan diberikan
selama keseluruhan rawat inap di ICU, menyebabkan persiapan penanganan secara
buta (blinded treatment) untuk penelitian menjadi tidak realistis. Sebagai tambahan,
kesesuaian hasil primer (misalnya, mortalitas) dan pencatatannya oleh pengawas
dengan metode blinded meminimalkan risiko bias dalam proses pengolahan data.
Kebutuhan akan terapi pengganti ginjal kemungkinan dipengaruhi oleh pengetahuan
mengenai pemberian obat penelitian oleh tenaga medis. Namun. Hal ini cenderung
akan menyebabkan peningkatan penggunaan terapi pengganti ginjal pada pasien yang
diterapi dengan koloid. Sebagai tambahan, penyesuaian efek terapi berdasarkan
tanggal masuk tidak mengubah perkiraan.

Kesimpulan
Diantara pasien ICU dengan hipovolemia, penggunaan koloid dibandingkan
dengan kristaloid tidak memberikan perbedaan yang signifikan pada mortalitas hari
ke-28. Walaupun mortalitas pada hari ke-90 lebih rendah pada pasien yang diberikan
koloid, penemuan ini sebaiknya dianggap masih dalam tahap penelitian dan
memerlukan penelitian lebih lanjut sebelum mendapatkan kesimpulan mengenai
efektivitasnya.

24

25