Immune Recovery Uveitis: Patogenesis, Gejala Klinis,

dan Pengobatan
IRU adalah bentuk paling umum dari sindrom pemulihan imun pada pasien terinfeksi
HIV dengan cytomegalovirus retinitis yang menerima terapi antiretroviral (ART). Di
antara pasien dengan CMV di era ART, pemulihan imun dapat berhubungan dengan
lebih banyak komplikasi radang, termasuk edema makula dan pembentukan membran
epiretinal. Mengingat terdapat berbagai manifestasi okular HIV, pemeriksaan mata
rutin dan skrining untuk kehilangan penglihatan direkomendasikan pada pasien
dengan jumlah CD4 <50 sel / UL. Dengan meningkatnya pasien ini karena
penggunaan ART, pengobatan IRU dapat menjadi masalah di masa depan. Tujuan dari
tulisan ini adalah untuk meninjau literatur mengenai Immune Recovery Uveitis.
Definisi, epidemiologi, patofisiologi, temuan klinis, komplikasi, diagnosis, dan
pengobatan disajikan dalam penelitian ini.
Pengantar
Human immunodeficiency virus (HIV) ditandai dengan aktivasi poliklonal dari kedua
T limfosit dan B-limfosit dengan pelepasan sitokin. Pasien menunjukkan peningkatan
produksi baik CD4+ dan CD8+ limfosit T. Jumlah limfosit T dipromosikan oleh
interleukin-6, interleukin-1, interleukin-2, dan tumor necrosis factor (TNF) -*, yang
semuanya mempromosikan replikasi HIV [1]. Cascade ini semakin mempercepat
kehancuran sistem kekebalan tubuh. Kemajuan infeksi disertai dengan semakin
banyaknya penurunan CD4+ limfosit T dan memburuknya system imun. Sebagai
infeksi HIV yang berlanjut, hilangnya sel memori CD4 + disertai dengan
ketidakmampuan untuk mengaktifkan dan kemampuan replikasai CD4+ pada sel baru
diamati. Hilangnya progresif klon CD4+ menempatkan pasien pada peningkatan
risiko infeksi oportunistik [2, 3].
Infeksi HIV dan akibatnya pada sel sistem kekebalan tubuh tetap penyebab paling
umum dari kerusakan mata. Lingkungan mikro okular secara alami dapat bersifat baik
imunosupresif dan anti-inflamasi. Retina dilindungi oleh sawar darah-retina (BRB)
yang terdiri dari sel-sel retina mikrovaskuler endotel (HRMECs) dan epitel pigmen
retina (RPE). RPE bertindak sebagai penghalang paling penting untuk mencegah
gerakan mikroorganisme patogen (termasuk HIV-1) dari darah ke mata. Komplikasi
okular infeksi HIV telah terbukti berkaitan erat dengan kerusakan sawar darah-retina
(BRB); Namun, mekanisme yang mendasari tidak jelas. Baru-baru ini peran Tat,
protein transaktivator HIV-1, yang memainkan peran penting dan kompleks baik di
siklus replikasi HIV-1 dan patogenesis infeksi HIV-1, dijadikan sebagai objek
penelitian. Protein HIV-1 Tat dilepaskan dari sel yang terinfeksi HIV dan ditemukan
beredar dalam darah pasien yang terinfeksi HIV-1 [4]. Temuan dari Chatterjee et al.
menunjukkan bahwa paparan neurosensorik retina dan sel glial untuk HIV Tat
mengakibatkan peningkatan aktivasi dan pelepasan mediator proinflamasi, terutama
yang bersifat kemokin dan faktor neurotoksik CXCL10 dan sitokin TNF*[5]. Selain
mediator pro-inflamasi, mereka mengamati bahwa sel-sel retina juga menunjukkan
peningkatan aktivasi sel yang dibuktikan dengan ekspresi augmented dari GFAP, yang
disebabkan oleh aktivasi sel glial Muller. Penelitian baru-baru ini oleh Che et al.juga
menekankan peran HIV-1 Tat protein dalam pengembangan komplikasi okular selama

infeksi HIV [6]. Protein HIV-1 Tat menginduksi apoptosis sel retina pada endotel
mikrovaskuler dan sel epitel pigmen retina. Selain itu, mereka menemukan bahwa
aktivasi reseptor N-methyl-D-aspartat (NMDARs) terlibat dalam apoptosis sel RPE,
tetapi tidak menyebabkan perubahan HRMECs. Selain itu, kedua jenis sel
mengekspresikan Bak, Bax, dan sitokrom C. Penghambatan aktivitas Tat melindungi
apoptosis yang disebabkan oleh aktivasi NMDAR dan mencegah disregulasi Bak,
Bax, dan sitokrom C, mengungkapkan peran penting bagi jalur mitokondria di HIV-1
Tat yang menginduksi apoptosis.
Sindrom inflamasi pemulihan system imun (IRIS), sebelumnya dikenal sebagai
penyakit pemulihan imun (IRD) atau sindrom pemulihan imun (IRS), ditandai dengan
memburuknya infeksi oportunistik yang diobati atau diterapi subklinis sebelumnya,
infeksi yang tidak diobati pada pasien dengan HIV setelah memulai ART [7-11].
Beberapa orang yang terinfeksi HIV dengan cepat memburuk setelah memulai ART,
meskipun penekanan virus yang efektif. Reaksi ini, disebut sebagai IRIS, ditandai
dengan peradangan jaringan-destruktif. Definisi IRIS meliputi lima kriteria dasar: (1)
kasus HIV terkonfrimasi, (2) hubungan temporal antara pengembangan IRIS dan awal
memulai ART (terapi antiretroviral), (3) respon host khusus untuk ART, seperti
penurunan viral load HIV (tingkat plasma HIV RNA) dan peningkatan jumlah sel
CD4+, (4) kerusakan klinis yang ditandai oleh proses inflamasi, dan (5)
mengesampingkan penyebab lain yang dapat menyebabkan presentasi klinis yang
serupa [7]. Ada berbagai manifestasi dari IRIS. Di antara ciri-ciri klinis, patogen
sering dilaporkan terkait dengan IRIS adalah Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium atipikal, cytomegalovirus, virus varicella zoster, dan Cryptococcus
neoformans. Namun, ada beberapa patogen yang kurang umum termasuk pneumonia
jirovecii, toksoplasmosis, hepatitis B dan virus C, MC dan kutil kelamin, sinusitis, dan
terkait limfoma AIDS [7, 10]. Telah diusulkan bahwa IRIS disebabkan oleh
disregulasi populasi sel CD4+ T spesifik untuk koinfeksi oportunistik patogen [10].
Interval antara memulai ART dan awal IRIS sangat bervariasi (dari 1 minggu sampai
lebih dari 1 tahun), namun, dalam sebagian besar kasus, terjadi selama dua bulan
pertama ART [8]. Peningkatan IL-8, tingkat sitokin Th1, dan Th17 pada pasien IRIS
mendahului inisiasi ART dan bisa membantu mengidentifikasi populasi pasien pada
risiko tinggi untuk IRIS [11]. Ocular IRIS disebut Immune Recovery Uveitis (IRU).
Hal ini tetap menjadi penyebab utama morbiditas okular.
Etiologi IRU
Dengan infeksi HIV awal aktivasi T-limfosit dan produksi limfokin proinflamasi
(misalnya, IL-2, TNF*, dan IL-6) dapat diamati. T-limfosit, khususnya fraksi CD4 +,
adalah target utama untuk infeksi HIV. Mereka hancur oleh infeksi HIV [2]. Sebagai
penyakit HIV berlanjut dan jumlah CD4 + T-limfosit terus menurun, pasien yang
berisiko tinggi untuk pengembangan infeksi oportunistik, seperti retinitis CMV.
Dengan terjadinya acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) jumlah retinitides
cytomegalovirus (CMV retinitis) meningkat secara signifikan [2, 12]. CMV retinitis
merupakan komplikasi akhir tahap human immunodeficiency virus (HIV) dan
berhubungan dengan CD4+ T jumlah sel kurang dari 50 /*L [13, 14]. CMV retinitis
adalah hasil dari penyebaran hematogen virus ke retina melalui pembuluh darah retina
setelah reaktivasi sistemik dari infeksi CMV laten. Pasien dengan AIDS dan CMV
retinitis biasanya memiliki sedikit atau tidak ada vitritis klinis atau peradangan ruang
anterior karena keadaan imunosupresi yang mendasari [15]. Meskipun ruang anterior

secara klinis tenang, pola respon inflamasi sitokin secara aktif hadir dalam aqueous
humor. Analisis sitokin humor aqueous pada pasien HIV dengan retinitis CMV
meningkatkan IP-10, fractalkine, PDGF-AA, G-CSF, Flt-3L, dan MCP-1 [16].Tingkat
rata-rata yang lebih tinggi sitokin ini menunjukkan tanda imunologi yang unik yang
konsisten dengan Th-1 dan respon-dimediasi gabungan monosit makrofag. Infeksi
awalnya mungkin asimtomatik, tetapi nekrosis retina dapat menghasilkan penurunan
ketajaman visual. Sebuah lesi retina kuning-putih perivaskular sering dikaitkan
dengan perdarahan retina atau butiran fokal yang menyusup bewarna putih, sering
tanpa perdarahan. Kedua lesi memperbesar dalam semakin berkembangnya pola
"BrushFire" [17].
Di era sebelum terapi antiretroviral, pasien dengan retinitis CMV peradangan
intraokular minimal, dan edema makula jarang dilaporkan, namun mereka
membutuhkan terapi penekan anticytomegalovirus kronis untuk mencegah
kekambuhan penyakit. Jika tidak diobati, retinitis CMV tersebar di seluruh retina,
menyebabkan kerusakan retina total dan kebutaan. Terapi antiretroviral (ART)
diperkenalkan pada tahun 1996 untuk mengobati pasien yang terinfeksi HIV. Ini
terdiri dari kombinasi terapi antiretroviral.ART mencakup satu atau dua sebaliknya
transcriptase inhibitor dan satu atau dua inhibitor protease, baru-baru ini diperluas
dengan inhibitor integrase inhibitor atau entri (Tabel 1).
Kombinasi yang paling umum digunakan terdiri dari satu protease inhibitor dan dua
inhibitor reverse transcriptase. Terapi ini dapat menurunkan kadar plasma HIV mRNA
dan peningkatan jumlah CD4 T-limfosit, mengakibatkan peningkatan kelangsungan
hidup pasien dan penurunan kejadian tiga infeksi oportunistik utama: pneumonia
Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium penyakit kompleks, dan cytomegalovirus
retinitis [18, 19]. Tahap pertama pemulihan kekebalan setelah memulai ART ditandai
dengan redistribusi dan memori sel CD4+ T dari jaringan limfatik, sedangkan
bertahap CD4+ T pemulihan sel lembur berikutnya terutama CD4+ [20]. Dengan
terapi ART kejadian retinitis CMV mengalami penurunan sebesar 80% sampai 90%,
tetapi belum turun ke nol [21]. Sebelum ketersediaan ART, diagnosis retinitis CMV
diperlukan terapi anti CMV, yang dikaitkan dengan morbiditas berat dan biaya sangat
mahal; biaya tahunan gansiklovir oral untuk satu pasien adalah 17.000 $ pada tahun
1998 [18]. ART didefinisikan sebagai peningkatan jumlah CD4 + T minimal 50 sel
/*L ke level 100 sel /*L atau lebih. Sayangnya, ART gagal pada hingga 50% pasien
AIDS akibat ketidakpatuhan, efek samping dari obat, interaksi obat yang merugikan,
atau resistensi HIV.
Patogenesis IRU
Meskipun patogenesis IRU tidak sepenuhnya diyakini, tampaknya merupakan reaksi
inflamasi baik antigen cytomegalovirus dalam mata atau tingkat rendah atau subklinis
replikasi cytomegalovirus dan reaksi inflamasi ini terjadi karena sistem kekebalan
tubuh pulih secara berkompetensi [13, 15, 27] .
Sejak IRU non-CMV retinitis mata tidak umum terjadi, peradangan mata ini terjadi
karena infeksi CMV itu sendiri, yang menyebabkan gangguan pada sawar darah mata.
Hal ini memungkinkan antigen CMV bocor keluar dari mata dan memberikan akses
ke organ limfoid antigen dan merangsang respon imun antigen spesifik [19, 28].

Pemeriksaan Immunohistological membran epiretinal terkait dengan IRU

menunjukkan bukti peradangan kronis dengan dominan T-limfosit. Data ini, dalam
hubungannya dengan ditemukannya korelasi positif antara IRU dan luas permukaan
aktif CMV retinitis, menunjukkan bahwa IRU mungkin terjadi karena reaksi T cellmediated ke antigen CMV aktif dalam retinitis CMV [29].
Menurut Nussenblatt dan Lane, sebagai fungsi kekebalan setelah ART meningkat,
pada ambang di mana tubuh dapat merespon inflamasi intraokular terhadap antigen
cytomegalovirus hadir dalam mata [2]. Dengan berlanjutnya pemulihan fungsi
kekebalan tubuh, batas yang lebih tinggi dicapai di mana sistem kekebalan tubuh
menginaktivasi cytomegalovirus, produksi antigen berhenti, dan reaksi inflamasi
mereda.
Spekulasi tentang patofisiologi IRU termasuk fakta bahwa peradangan intraokular
adalah reaksi terhadap sel-sel retina atau glial antigen berdekatan dengan lesi CMV
utama atau sekunder untuk replikasi virus subklinis kronis di sepanjang perbatasan
CMV [30].
Meskipun reaksi imun patologis di IRU terjadi pada mata, beberapa jenis disregulasi
imun yang memungkinkan untuk pengembangan respon patologis kemungkinan
disebabkan oleh kesalahan sistemik pemulihan sel imun [31]. IRU, seperti IRS, bisa
menjadi hasil dari pemulihan tidak seimbang dari efektor dan sel T regulator, yang
menyebabkan respon inflamasi pada pasien yang menerima HART. Biomarker,
termasuk interferon*(INF- *); tumor necrosis factor (TNF *); Protein C-reaktif
(CRP);cdan interleukin- (IL-) 2, -6, dan -7, tunduk penyelidikan intensif saat ini [32].
Schrier et al.memeriksa cairan berair dan vitreous dari pasien dengan IRU dan aktif
CMV retinitis keberadaan sitokin, menggunakan teknik uji enzyme-linked
immunosorbent, dan CMV DNA dengan polymerase chain reaction [28]. Mereka
mengamati bahwa mata IRU memiliki tingkat IL-12 tertinggi (median 48 pg / mL),
tingkat IL-6 moderat (median 146 pg / mL), dan gamma interferon rendah (median 15
pg / mL) dibandingkan dengan kontrol. Selain itu semua mata uveitis adalah CMV
DNA negatif; di mata kontras dengan retinitis CMV aktif adalah CMV DNA positif.
Mereka menyimpulkan bahwa inflamasi IRU dapat dibedakan dari aktif retinitis CMV
dengan kehadiran IL-12 dan IL-6 kurang dan tidak adanya terdeteksi replikasi CMR.
Hartigan-O'Connor et al.dalam studi observasional multicenter mempelajari kontrol
sel T atas respon sel T dalam sel mononuklear darah perifer dari 25 pasien dengan
retinitis CMV dan IRU dan 49 immunorestored oleh subjek kontrol ART dengan
retinitis CMV yang tidak mengembangkan IRU [31].Mereka mengamati respon sel
CD4 + T antivirus lemah pada pasien dengan IRU, dibandingkan dengan subyek
kontrol, sedangkan respon sel CD8 + T sebanding. Mereka juga menemukan bahwa
pasien dengan IRU yang ditandai dengan sejumlah kecil sel Th17 (diidentifikasi
dengan mengukur produksi IL-17) dibandingkan subyek kontrol. Mereka berspekulasi
bahwa angka yang lebih rendah dari sel Th17 antara pasien dengan IRU mungkin
mencerminkan kerugian yang lebih besar sepanjang perjalanan penyakit HIV dan
tingkat yang lebih besar disfungsi kekebalan tubuh.Menurut pendapat mereka jumlah
sel CD4 dan jumlah sel Th17 mungkin berdua akan langkah-langkah dari tingkat
keparahan penyakit HIV sebelum memulai ART.

Schrier et al.setelah memeriksa cairan berair dan vitreous dari pasien dengan IRU dan
aktif CMV retinitis mengamati bahwa IRU dapat dibedakan dari aktif retinitis CMV
dengan kehadiran IL-12 dan IL-6 yang kurang dan tidak adanya terdeteksi replikasi
CMV [28]. Peningkatan kadar sitokin proinflamasi juga telah didokumentasikan
dalam jaringan pasien yang telah sembuh dari retinitis CMV. Meningkatnya makula
dan disc edema tampaknya terkait dengan produksi interleukin-4 dan tumor necrosis
factor alpha, sedangkan vitritis dikaitkan dengan produksi interleukin-2 dan interferon
gamma [33].
Sebuah laporan dari Modorati et al.menyarankan bahwa semua pasien dengan
karakteristik klinis dan oftalmologi IRU menunjukkan adanya HLA B 8-18 [34].
Terjadinya IRU
Waktu rata-rata dari ART untuk mengembangkan IRU telah bervariasi 20-43 minggu
[4].Waktu rata-rata untuk mengembangkan IRU dalam sebuah studi oleh Karavellas et
al.adalah 45 minggu [27].Hartigan-O'Connor et al.diamati interval median antara
diagnosis retinitis CMV dan IRU diagnosis adalah 47,5 bulan (kisaran 3-128 bulan)
[31].Penelitian oleh Sudharshan et al.mencatat bahwa interval antara awal ART dan
onset IRU adalah dari 4 bulan sampai 2,5 tahun [35].
Kempen et al. mengevaluasi prevalensi uveitis pemulihan kekebalan (IRU) dalam
mata 374 pasien dengan AIDS dan CMV retinitis [26].36 pasien (9,6%) didiagnosis
dengan IRU dalam penelitian kohort 19-klinik-pusat ini. Dalam studi oleh Karavellas
et al.prevalensi IRU bervariasi dari 38% menjadi 63% pada pasien dengan retinitis
CMV [27]. Di India CMV retinitis masih tetap manifestasi okular umum dalam kasuskasus AIDS. Dalam studi oleh Sudharshan et al.yang meneliti 1.000 pasien HIV,
kejadian retinitis CMV tetap tinggi (36,2%) bahkan di era ART [35].
Terjadinya IRU tampaknya bervariasi antara studi, dan alasan untuk variabilitas ini
tidak jelas [13, 26, 27, 35-45].Prevalensi IRU disajikan pada Tabel 2.
Tingkat pemulihan kekebalan dapat menjelaskan beberapa variabilitas ini [19].Segera
setelah pengenalan ART, kejadian IRU berdasarkan studi satu pusat kelompok besar
berbeda secara substansial, mulai dari 0,11 per orang-tahun (PY) ke 0.83 / PY [13, 27,
37]. Salah satu alasan perbedaan ini dapat menjadi peran sidofovir intravitreal, yang
merupakan faktor risiko utama untuk IRU, dan itu digunakan dalam pengobatan untuk
retinitis CMV dalam studi yang lebih lanjut [27]. Alasan berikutnya adalah saat
memulai terapi ART pada pasien dengan retinitis CMV aktif . Ortega-Larrocea et
al.mencatat bahwa pengenalan awal ART pada pasien dengan retinitis CMV sebelum
menyelesaikan terapi induksi untuk hasil CMV dalam insiden yang lebih tinggi dari
IRU (71%) dibandingkan mereka yang ditekan CMV retinitis sebelum memulai ART
(31%) [38]. Data ini menunjukkan bahwa semua pasien dengan retinitis CMV harus
dirawat untuk CMV dan terapi ART harus ditunda sampai pengobatan retinitis CMV
selesai. Insiden lain yang lebih rendah dari IRU dalam beberapa studi mungkin terkait
dengan terapi anticytomegalovirus ysng lebih agresif sebelum dan segera setelah
mulai ART, sehingga meminimalkan paparan antigen CMV selama fase kritis
pemulihan imun pada mata [30]. Jabs et al. mencoba menggambarkan dalam studi
observasional prospektif multicenter hasil lima tahun pasien dengan retinitis CMV
dan AIDS di era ART [21]. Mereka mengamati bahwa tingkat IRU adalah 1,7 / 100

PY dan bervariasi dari 1,3 / 100 PY bagi mereka dengan sebelumnya didiagnosis
retinitis dan pemulihan kekebalan pada saat pendaftaran menjadi 3,6 / 100 PY bagi
mereka yang baru didiagnosis retinitis yang kemudian mengalami pemulihan
kekebalan. Meskipun ketersediaan ART, pasien dengan retinitis CMV AIDS dan
berada pada peningkatan risiko untuk kematian, perkembangan retinitis, komplikasi
retinitis, dan kehilangan penglihatan selama periode 5 tahun.
Penjelasan lain untuk variabilitas IRU terjadinya mungkin ada beberapa perbedaan
genetik atau lingkungan, yang dapat mempengaruhi kerentanan terhadap CMV
retinitis dan kemudian IRU. Hal ini belum memungkinkan untuk mengidentifikasi
pasien yang berisiko berdasarkan tes laboratorium fungsi imun tubuh.
Tanda dan Gejala IRU
Immune Recovery Uveitis dapat secara dramatis mengubah situasi klinis pada
beberapa pasien. Banyak peneliti mengamati bahwa, bukan CMV retinitis nekrosis,
keterlibatan inflamasi dapat menyebabkan gangguan intraokular. Gambaran klinis
IRU masih berkembang. Tingkat keparahan peradangan tergantung pada tingkat
pemulihan kekebalan, tingkat CMV retinitis, jumlah intraokular CMV antigen, dan
pengobatan sebelumnya.
Gejala biasanya meliputi floaters dan / atau kehilangan penglihatan, yang terakhir
biasanya dari tingkat moderat, dengan acuities visual yang lebih buruk daripada 20/40
tetapi lebih baik daripada 20/200 [12, 14, 19, 26, 46].
IRU memanifestasikan gejalanya dengan visi dan / atau floaters yang berkurang.
Dalam beberapa minggu setelah mulai ART dan meningkatnya jumlah CD4 + Tlimfosit, eksudat di ruang anterior dan kabut vitreous muncul. Karena sifatnya yang
sementara, tahap ini bisa dilewatkan oleh dokter. Reaksi peradangan dapat meningkat,
tetapi pada beberapa pasien uveitis akan lebih berkembang dan mungkin rumit,
misalnya, papillitis dan perubahan makula [3, 13].
6.1.Ringan sampai Vitritis berat Canzano et al..mengamati bahwa, setelah resolusi
vitritis, sindrom traksi vitreomacular (VMT) dapat berkembang[47].Mereka
berspekulasi bahwa perubahan status imunitas dapat mengizinkan respons peradangan
yang dapat menyebabkan VMT.Henderson dan Mitchell Ulasan grafik dari 80 pasien
dengan retinitis CMV aktif, yang menerima pengobatan ART [14]. Pada sebagian
besar pasien yang vitritis sementara ringan diamati, yang tidak memerlukan
pengobatan. Irv dikembangkan hanya 7 pasien cukup signifikan (berdasarkan
memburuk ketajaman visual) untuk membutuhkan terapi. Sembilan mata yang terlibat
dengan Irv signifikan mengalami kerugian dengan ketajaman visual rata-rata 2,8 baris
Snellen.
6.2.Cystoid Macular Edema (CME).CME merupakan komplikasi yang dapat terjadi
akibat peradangan ini dan muncul sebagai penyebab utama kehilangan penglihatan di
human immunodeficiency virus (HIV) yang menginfeksi pasien. Gejala utama
penurunan penglihatan, metamorphopsia, dan floaters [48, 49]. Dalam studi oleh
Kempen et al.mata dengan IRU memiliki risiko 20 kali lipat lebih tinggi dengan CME
[26].

6.3.Susunan membrane epiretinal.Kempenetal meneliti bahwa mata dengan IRU

memiliki risiko 5 sampai 6 kali lipat lebih tinggi dari membran epiretinal
dibandingkan mata tanpa IRU [26]. Pemeriksaan Immunohistological membran
epiretinal terkait dengan IRU menunjukkan bukti peradangan kronis dengan dominan
T-limfosit [46].
6.4.Kesuraman Cabang angiitis. Kesuraman cabang angiitis pada dasarnya adalah
sebuah bentuk parah dari vaskulitis yang mempengaruhi seluruh retina.Hal ini
umumnya terkait dengan infeksi cytomegalovirus dan pemberian terapi
anticytomegalovirus tanpa perlu kortikosteroid [50].Pada pasien dengan IRU,
kesuraman cabang angiitis dapat terjadi pada mata dengan retinitis CMV aktif dan
dapat unilateral atau bilateral. Leeamornsiri et al. menjelaskan seorang wanita 40
tahun dengan AIDS dan CMV retinitis, yang dirawat dengan injeksi intravitreal dari 2
mg / mL 0,04 gansiklovir, dan retinitis meningkat [23]. Satu minggu setelah mulai
ART, sementara cytomegalovirus tidak sepenuhnya terselesaikan, luas angiitis cabang
buram tercatat, 0.25mg / hari prednisolon oral diberikan dengan kelanjutan ART dan
gansiklovir intravitreal dan pengobatan tersebut menyebabkan peningkatan yang
signifikan infiltrasi perivaskular dalam waktu satu minggu dan hal ini telah dilaporkan
awal awal IRU setelah mulai ART. Baru-baru ini Alp et al. menjelaskan kesuraman
angiitis cabang terkait dengan ART pada pasien dengan uveitis pemulihan kekebalan
meskipun jumlah rendah CD4 + T cell (20 sel / mm 3) [51].
6.5.Papillitis.Lihat [12,17,27].
6.6.Neovaskularisasi dari Retina atau Disc Optic [13, 52, 53].Wright et
al.melaporkan neovaskularisasi retina perifer yang luas sebagai temuan akhir IRU
pada 3 pasien terinfeksi HIV dengan CMV retinitis aktif, 1 di antaranya
mengembangkan perdarahan vitreous berulang yang diperlukan vitrectomy [53].
Patogenesis pembentukan membran fibrovascular pada pasien dengan IRU mungkin
sulit untuk dijelaskan, karena relatif jarang dan karena pembedahan memperoleh
spesimen jaringan tidak dibenarkan jika membran jinak. Terapi khusus untuk
membran fibrovascular tidak diperlukan kecuali mereka menyebabkan perdarahan
vitreous berulang dan kehilangan penglihatan.
6.7.Proliferative vitreoretinopathy dengan retina Detasemen.
Dalam studi oleh Karavellas et al. 29 mata dari 21 pasien dengan IRU dan aktif CMV
retinitis ditindaklanjuti untuk nilai median dari 43 minggu setelah diagnosis IRU [12].
Empat mata mengalami komplikasi segmen posterior yang penting secara klinis. Dua
mata ini memiliki vitreoretinopathy proliferatif yang luas yang dikembangkan dalam
waktu 2 sampai 3 hari setelah ablasi retina rhegmatogenous. Immunostaining
membran vitreoretinopathy proliferasi dari mata dengan IRU menggambarkan banyak
limfosit, sebagian besar yang positif bagi penanda sel T-limfosit, menunjukkan bahwa
proliferasi epiretinal mata ini adalah hasil dari suatu proses inflamasi yang T-limfosit
berperan. Semua mata dengan komplikasi ini memiliki hasil visual akhir yang buruk.
Satu mata berkembang perdarahan vitreous dari avulsi dari pembuluh darah sekunder
untuk kontraksi vitreous yang meradang dan parsial posterior vitreous detachment.
Selain itu satu mata berkembang epiretinal luas dan proliferasi subretinal.

6.8.Anterior Peradangan Segmen, Iris sinekia, dan Katarak. Dari pengalaman

Holland, pasien dengan katarak IRU terkait sangat rentan terhadap masalah pascaoperasi seperti sinekia posterior, membran papiler, dan deposit inflamasi pada implan
lensa [3]. Dalam studi oleh Karavellas et al.komplikasi segmen anterior
dikembangkan dalam tujuh mata dan dua puluh sembilan mata dengan IRU.
Komplikasi ini termasuk katarak subskapular posterior progresif, anterior subkapsular
katarak, dan terus- peradangan ruang anterior pasca operasi dengan perkembangan
sinekia posterior dan deposit inflamasi visual penting besar pada permukaan lensa
intraokular [12]. Para penulis berasumsi bahwa kekeruhan subkapsular lensa di
beberapa mata dengan IRU adalah proses multifaktorial, melibatkan faktor-faktor
seperti terapi kortikosteroid dan operasi sebelumnya. Hal ini juga mungkin bahwa
pasien dengan IRU dapat mengembangkan peradangan yang lebih parah dan / atau
lama setelah operasi intraokular.
6.9.Panuveitis dengan hypopyon.Lihat [25, 54].
6.10.Lubang makula.Lihat [37].
6.11.Cytomegalovirus Immune Pemulihan Retinitis (CMV-IRR).
Baru-baru ini, Ruiz-Cruz et al.grafik Ulasan dari 75 pasien dengan retinitis CMV pada
ART atau selama 6 bulan berikutnya [55].20 pasien mengalami perbaikan retinitis
CMV.Sisa 55 pasien mengalami CMV-IRR;35 dari yang dikembangkan CMV-IRR
setelah mulai ART (unmasking CMV-IRR);dan 20 mengalami paradoks klinis
memburuknya retinitis (paradoks CMV-IRR).Sembilan belas pasien dengan CMVIRR memiliki 50 sel CD4 T / mm 3.Enam pasien dengan CMV-IRR kemudian
dikembangkan uveitis pemulihan kekebalan (IRU).Para penulis mengusulkan definisi
CMV-IRR sebagai kondisi yang mungkin terjadi setelah inisiasi berhasil ART, bahkan
pada pasien dengan jumlah CD4 T yang tinggi.
Faktor Risiko
Pertama faktor risiko terkenal untuk IRU adalah pemulihan kekebalan dengan cepat
dalam jumlah CD4+ T-limfosit sebagai konsekuensi dari ART [23]. Risiko IRU
meningkat berlipat ganda dengan meningkatnya jumlah sel CD4 + T ke level 100 sel
per mikroliter atau menurunkan beban HIV [3, 22, 24, 26, 32].
Lagu et al.mengamati bahwa penggunaan sidofovir intravena merupakan faktor risiko
utama dalam perkembangan selanjutnya kekebalan pemulihan uveitis [56].Mereka
menganggap bahwa pengobatan berkelanjutan sembuh CMV retinitis setelah
pemulihan imun tidak muncul untuk melindungi terhadap IRU. Kempen et
al.melaporkan bahwa penggunaan suntikan intravitreous dari sidofovir dikaitkan
dengan risiko 19 kali lipat lebih tinggi dari IRU [26].Pengamatan serupa dilakukan
oleh Kempen et al.[26].
Faktor risiko lain untuk IRU meliputi luas permukaan keterlibatan retina karena
retinitis CMV [26].Karavellas et al.menyarankan bahwa beban antigen yang lebih
tinggi pada lesi yang lebih besar akan meningkatkan kemungkinan bahwa IRU akan
menjadi klinis nyata [46].Pada pasien studi mereka dengan> 30% dari daerah retina
yang terkena memiliki 4,5 kali lipat lebih berisiko mengembangkan IRU bila

dibandingkan dengan mata dengan CMV daerah retina dari <18%.Pengaruh ukuran
lesi pada sejauh mana kerusakan sawar darah-retina juga menjelaskan hubungan ini.
Sebaliknya, Arevalo et al.mengamati bahwa mata dengan IRU memiliki luas
permukaan CMV rata-rata 31,7% dan mata tanpa IRU (kelompok kontrol) memiliki
luas permukaan CMV rata-rata 35%, sehingga di daerah permukaan CMV pendapat
mereka tampaknya tidak menjadi faktor risiko untuk pengembangan IRU [37].Inisiasi
ART harus ditunda sampai setelah fase induksi terapi anti-CMV, seperti pengurangan
beban antigen dengan agen anti-CMV dapat mengurangi potensi risiko IRU [3].
Di sisi lain, kehadiran lesi posterior dan jenis kelamin laki-laki ditemukan terkait
dengan penurunan risiko IRU [26].
Beberapa faktor teridentifikasi lainnya dapat mempengaruhi kerentanan dan
keparahan IRU, sehingga penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi faktor-faktor
seperti yang diinginkan.
Pengobatan IRU
Pengobatan IRU tergantung pada lokasi inflamasi intraokular, tingkat keparahan
peradangan, dan adanya komplikasi okular, khususnya CME.
8.1.Pengobatan farmakologis. Peradangan di ruang anterior diobati dengan
kortikosteroid topikal dalam frekuensi khas mengobati bentuk lain dari anterior
uveitis [14]. Jika IRU adalah vitritis ringan terisolasi tanpa CME, mata ini dapat
diamati, seperti peradangan vitreous dapat bersifat sementara.Recovery uveitis
kekebalan dengan peradangan vitreous lebih parah dan / atau CME biasanya diobati
dengan kortikosteroid periokular (triamcinolone acetonide 40 mg), atau pemberian
jangka pendek kortikosteroid oral, tanpa kekambuhan dari retinitis CMV [46].
Keuntungan utama kortikosteroid periokular adalah produksi tingkat obat lokal terapi
untuk menghindari potensi masalah kortikosteroid sistemik pada pasien imunosupresi
[3, 21, 24].
Kortikosteroid intravitreal telah berhasil merawat mata dengan IRU, refrakter
terhadap perlakuan yang kurang agresif;Namun, di samping komplikasi biasa katarak
dan glaukoma, reaktivasi retinitis dapat terjadi [57].Untuk mencegah CMV reaktivasi
setelah perawatan kortikosteroid, beberapa penulis menyarankan restart terapi antiCMV [3].Terapi Anti-CMV penting selama pemulihan kekebalan karena telah terbukti
menjadi pelindung terhadap perkembangan IRU dengan mengurangi jumlah CMV
antigen dalam retina, meskipun belum menunjukkan rasio efektivitas biaya yang
menguntungkan di mana tidak ada tanda-tanda retinitis CMV [3].Kuppermann dan
Belanda menyarankan bahwa terus, terapi anticytomegalovirus agresif untuk waktu
yang lama setelah memulai ART dapat mengurangi tingkat atau keparahan IRU
[30].Ada banyak obat anti-CMV, yang tersedia dalam intravena, lisan, dan
intravitreous terapi [13, 15, 19, 25, 26, 51].Gansiklovir adalah obat anti-MCV
pertama, tersedia sejak 1984. Untuk mencapai konsentrasi jaringan tinggi selama
induksi, gansiklovir diberikan secara intravena (Cytovene) dua kali sehari dengan
dosis 5 mg / kg.Foscarnet (Foscavir) umumnya dianggap sebagai terapi intravena
baris kedua yang sering diberikan kepada pasien dengan strain virus gansiklovir tahan
atau dosis yang membatasi neutropenia.Sidofovir (Vistide), obat intravena ketiga,

karena hubungannya dengan uveitis pemulihan kekebalan, tidak boleh digunakan jika
pemulihan kekebalan diharapkan.Gansiklovir Oral diperkenalkan pada tahun 1994
dalam upaya untuk menurunkan biaya, untuk menghilangkan ketidaknyamanan
suntikan obat setiap hari intravena, dan untuk meningkatkan kualitas hidup
pasien.Indikasi utama untuk gansiklovir oral pencegahan retinitis kontralateral dan
penyakit CMV nonocular pada pasien yang menerima terapi intraokular [30].Ketika
valgansiklovir oral (Valcyte) dengan bioavailabilitas tinggi dan nyaman dosis sekali
sehari diperkenalkan, produksi gansiklovir oral dihentikan.Suntikan gansiklovir
intravitreal diberikan kepada pasien yang tidak toleran atau menolak terapi
sistemik.Setelah suntikan sidofovir intravitreal uveitis sering terjadi, sehingga jenis
administrasi tidak lagi dianjurkan.Yang paling populer di dunia industri adalah implan
intraokular gansiklovir (Vitrasert), yang menghasilkan tingkat intraokular gansiklovir
lima kali lipat dari sistemik diberikan gansiklovir dan memungkinkan untuk
menghindari toksisitas sistemik [58].
Figueiredo et al. dijelaskan IRU bertopeng sebagai endophthalmitis endogen dan
hypopyon, diperlakukan dengan valgansiklovir oral dan topikal deksametason [25].
Para penulis berasumsi bahwa pengobatan pemeliharaan harus dilanjutkan sampai
pemulihan kekebalan tercapai, karena tidak ada obat anti-CMV tersedia okular
membasmi dan antigen CMV sistemik pada pasien immunocompromised.
Kehilangan penglihatan pada pasien dengan IRU biasanya disebabkan oleh patologi
makula, terutama cystoid edema makula. Beberapa pilihan pengobatan untuk pasien
dengan IRU dan edema makula telah diusulkan. Dokter sebelumnya menyarankan
penggunaan kortikosteroid oral [17, 24]. Namun, Karavellas et al. melaporkan
penggunaan repositori sub-Tenon suntikan steroid untuk pengobatan komplikasi
makula di IRU dan mereka hanya menemukan efek sederhana [46]. Demikian pula,
dalam studi oleh Nguyen et al. 4 mata dilaporkan memiliki IRU terkait dengan CME,
dan CME ditingkatkan 2 dari mereka (50%) [13]. Dalam dua pasien lain, CME
bertahan meskipun terapi agresif dengan topikal, periokular, dan kortikosteroid
sistemik. Hasil ini juga sesuai dengan studi klinis lainnya [14, 37]. Dalam studi
Kosobucki et al. 5 pasien dengan edema makula kronis sebagai akibat dari IRU
diperiksa [29]. Angiografi fluorescein, ketajaman visual, dan CMV limfoproliferatif T
fungsi sel tes diperoleh setelah menerima valgansiklovir 900 mg setiap hari selama
tiga bulan dan lagi tiga bulan setelah penarikan terapi. Visi mereka ditingkatkan
dengan rata-rata 11 huruf, angiogram menunjukkan pengurangan edema makula, dan
hematologi dan data jumlah CD4 tetap stabil. Para penulis berasumsi bahwa
kurangnya penurunan yang signifikan dalam respon limfoproliferatif CMV
menunjukkan bahwa jika valgansiklovir adalah menekan replikasi CMV sisa, tidak
mengurangi respon imun seluler untuk CMV. Morrison et al. digunakan injeksi
intravitreal dari 20 mg tertuang triamsinolon asetat (ivta) untuk pengobatan edema
makula sekunder untuk IRU dan ketajaman visual membaik pada semua pasien [59].
Secara total, 8 mata 7 pasien menerima 13 suntikan. Ketajaman visual dan volume
retina Oktober dan ketebalan meningkat pada semua pasien, tetapi lebih lama tindak
lanjut diperlukan untuk menilai daya tahan efek dan untuk memantau komplikasi
jangka panjang (risiko pembentukan katarak, glaukoma, dan endophthalmitis). Para
penulis mengamati ada kasus sitomegalovirus reaktivasi selama tindak lanjut minimal
9 bulan. Jenis terapi memungkinkan untuk menghindari efek samping dari pengobatan
kortikosteroid oral sistemik. Inflamasi ringan dengan edema makula kadang-kadang
dapat diobati secara efektif dengan kortikosteroid topikal dan periokular, tapi mata

lain yang refrakter terhadap pengobatan [14, 46, 57]. El-Bradey et al. setelah
memeriksa hasil jangka panjang pengobatan komplikasi makula mata dengan IRU
mencatat bahwa kasus-kasus ringan uveitis pemulihan kekebalan dan edema makula
dapat diamati [57]. Mereka mengamati bahwa, di mata dengan pengurangan
penglihatan karena cystoids edema makula, hanya ada efek pengobatan sederhana
menggunakan kortikosteroid repositori. Pasien-pasien ini dengan perubahan inflamasi
yang lebih berat dengan VA dari 20/30 atau lebih buruk karena sebagian besar untuk
CME diobati dengan serangkaian posterior sub-Tenon suntikan kortikosteroid
repositori. Dalam penelitian ini, kortikosteroid repositori tampaknya meningkatkan
vitritis dengan penurunan sel inflamasi pada 60% dari mata diobati, tetapi pengobatan
ini memiliki efek yang lebih rendah pada ketajaman visual, yang meningkatkan hanya
40% dari mata diobati. Selain itu, edema makula adalah tahan terhadap suntikan
kortikosteroid. Henderson dan Mitchell melaporkan keberhasilan pengobatan
sembilan mata tujuh pasien dari vitritis pemulihan kekebalan dengan suntikan lantai
orbit methylprednisolone acetate 40 mg atau triamcinolone 20mg [14]. Empat dari
sembilan mata ini memiliki CME, yang menunjukkan peningkatan atau penghilangan
setelah perawatan ini, dan tidak ada komplikasi yang dilaporkan.
Penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa suntikan imunosupresan intravitreal
methotrexate atau anti-VEGF agen mungkin tidak hanya menimbulkan efek samping
yang lebih sedikit intraokular tetapi juga memiliki aktivitas terapeutik yang lebih
rendah untuk mengurangi edema makula di uveitis, karena penyumbatan VEGF
belum terbukti memiliki efek anti-inflamasi [60].
Baru-baru ini, fluocinolone asetonid (Retisert) digunakan untuk mengobati edema
makula cystoid akibat IRU [61]. Peningkatan diamati pada dua dari tiga mata dan
tidak ada CMV reaktivasi terdeteksi selama periode follow-up beberapa bulan.
Penelitian terbaru oleh Krishnan dan Chatterjee menunjukkan bahwa
endocannabinoid (N-arachidonoylethanolamide dan 2-arachidonoylglycerol) dapat
digunakan untuk meringankan Tat-induced sitotoksisitas selama infeksi HIV dan
menyelamatkan sel-sel retina [62]. Mekanisme saraf yang terlibat penekanan dalam
produksi proinflamasi dan peningkatan sitokin anti-inflamasi, terutama melalui jalur
MAPK. Kedua endocannabinoid diatur produksi sitokin dengan mempengaruhi pada
tingkat transkripsi yang NF * B kompleks, termasuk IRAK1BP1 dan TAB2. Temuan
ini memiliki relevansi langsung dalam uveitis pemulihan kekebalan mana ART telah
membantu pemulihan kekebalan. Dalam endocannabinoid pendapat mereka dan
agonis mereka dapat dianggap sebagai neurotherapeutic selama kondisi tertentu
peradangan HIV-1 yang diinduksi. Juga temuan terbaru dari Che et al. terkait dengan
peran HIV-1 Tat protein dalam memecahkan penghalang darah-retina menunjukkan
bahwa penghambatan aktivitas HIV-1 Tat bisa menjadi penting dalam terapi masa
depan CME sekunder untuk IRU [6].
8.2.Pengobatan bedah IRU. Pengobatan dengan kortikosteroid (subtenon atau
sistemik atau intravitreal) efektif dalam mengendalikan peradangan dan meningkatkan
visi dalam beberapa kasus. Namun, operasi mungkin diperlukan pada pasien dengan
sindrom vitreomacular traksi, pembentukan membran epiretinal, katarak, dan
vitreoretinopathy proliferatif. El-Bradey et al. mengamati bahwa, di mata dengan
makula struktural perubahan sekunder untuk IRU, seperti membran padat epiretinal
(ERM), trans- pars plana vitrectomy dengan mengupas ERM menghasilkan perbaikan

visi dalam tiga dari empat mata, tetapi edema makula cystoid bertahan meskipun
operasi [ 57]. Pengaruh vitrectomy pada inflamasi edema makula cystoid belum jelas
dan mungkin menjadi lebih penting di masa [63].
Ringkasan
Di antara pasien dengan CMV di era ART, pemulihan system imun dapat
berhubungan dengan lebih banyak komplikasi peradangan, termasuk edema makula
dan pembentukan membran epiretinal. Mengingat berbagai manifestasi okular HIV,
pemeriksaan mata rutin dan skrining untuk kehilangan penglihatan direkomendasikan
pada pasien dengan jumlah CD4 <50 sel / * L. Sebagai studi tentang penyakit HIV
setelah ART terus tersedia, gambaran yang lebih menyeluruh pasien yang diobati
dengan infeksi oportunistik mata akan mencakup efek samping dan toksisitas terapi.
Sebagai peningkatan jumlah orang yang terinfeksi HIV hadir dengan kegagalan
pengobatan di negara berkembang, risiko komplikasi mata dapat meningkat. Dengan
umur panjang meningkatnya pasien ini karena penggunaan ART, pengobatan IRU
dapat menjadi masalah di masa depan.