Mutasi penyebab Kanker

Setiap kanker yang timbul- berasal dari Mutasi atau perubahan

gen. Jarang sekali kanker diwariskan dari orang tua kepada anak.
Sebagian besar dari penyakit kanker- muncul seiring perjalanan hidup
seseorang. Satu dari 100 trilyun sel-sel yang ada dalam tubuh kita suatu
saat bisa saja mengalami kemunduran, yakni perubahan dari sel-sel sehat
yang berfungsi normal menjadi sel-sel tumor. Proses transformasi sel
normal menjadi sel ganas melalui displasi terjadi melalui mekanisme yang
sangat rumit, tetapi secara umum mekanisme karninogenesis ini terjadi
melalui tiga tahap, salah satunya yaitu Inisiasi adalah proses yang
melibatkan mutasi genetik yang menjadi permanen dalam DNA sel. Dipicu
oleh insiator (bahan yg mampu menyebabkan mutasi gen) initiated
cells. Sel-sel masih mirip dengan sel normal.
Perubahan yang terjadi pada sel, terutama disebabkan oleh sinar
UV, sinar X dan bahan-bahan kimia penyebab kanker. Yang termasuk
bahan-bahan kimia penyebab kanker adalah Benzopyrene (salah satunya),
yakni

zat

berbahaya

yang

terjadi

akibat

adanya

pembakaran.

Benzopyrene biasa ditemukan pada produk-produk yang dimasak dengan

api atau pengasapan. Benzopyrene mengakibatkan timbulnya sebuah zat
tertentu yang secara kimia bisa mengikat DNA dan ikatan inilah yang
kemudian mengakibatkan terjadinya perubahan struktur DNA.
Perubahan ini merugikan proses pembelahan sel dan sebaliknya
menguntungkan

proses

Mutasi.

Semakin

lama

seseorang

mengkonsumsi tembakau, maka semakin besar pula zat-zat penyebab

kanker yang dihisap oleh si perokok, sehingga semakin tinggi pula resikobahwa zat-zat penyebab kanker yang telah ia hisap tersebut, akan
menjadi pemicu terjadinya perubahan struktur dalam gen. Resiko
terjadinya

Mutasi

akan

semakin

bertambah

seiring

dengan

pertambahan usia, hal ini dikarenakan tubuh seseorang yang semakin

berumur bekerja tak seoptimal dulu. Inilah yang dengan mudah bisa
memicu terjadinya kesalahan pada pembelahan sel.
Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu
pertumbuhan sel. Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi

onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-onkogen. Mutasi mampu

mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan antara
onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari
mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam
amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan
tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen
mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau
delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan
sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.
Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.
Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen Menjadi Onkogen
Terdapat

tiga

kategori

perubahan

genetik

proto-onkogen

menjadi

onkogen:
1) Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru,
dibawah kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan
produksi protein penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2) Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom.
Hasilnya serupa dengan translokasi.
3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi
pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
Mekanisme Polimorfisme
Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan
genetik dan tumbuh tanpaterkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses
pembentukan kanker (karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan
sejak lama diduga disebabkan karena akumulasi perubahan genetic dan
epigenetik yang menyebabkan perubahan pengaturan normal kontrol
molekuler perkembangbiakan sel. Perubahan genetik tersebut dapat
berupa aktivasi proto-onkogen dan atau inaktivasi gen penekan tumor
yang dapat memicu tumorigenesis dan memperbesar progresinya.
Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan
lingkungan dan membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal
dalam memperoleh bahan makanan dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat

menggantikan jaringan sehat dan terkadang menyebar ke bagian lain dari

tubuh yakni suatu proses pemendekan umur yang lazim disebut
metastasis. Potensi metastasis ini diperbesar oleh perubahan genetik
yang lain. Jika tidak diobati, kebanyakan kanker mengarah ke pesakitan
dan

bahkan

kematian.

Kanker

muncul

melalui

perubahan

genetik

rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian perubahan

yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan
bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi
genetik, faktor lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup
adalah factor-faktor yang penting. Beberapa orang lahir dengan mutasi
tertentu dalam DNA-nya yang dapat mengarah ke kanker. Sebagai contoh,
seorang wanita lahir dengan mutasi pada gen yang disebut BRCA1 akan
membentuk kanker payudara atau rahim jauh lebih banyak daripada
wanita yang tidak mempunyai mutasi demikian. Karsinogen eksogen (dari
luar) dan proses biologik endogen dapat menyebabkan mutasi delesi,
insersi atau substitusi basa baik transisi maupun transversi. Mekanisme
endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah
fenomena deaminasi 5-metilsitosin.
Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme epigenetik yang
melibatkan pengaturan ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5metilsitosin masing-masing dapat secara spontan dideaminasi menjadi
urasil dan timin yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi
transisi G:CA:T. Mutasi ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG
(sitosin diikuti oleh guanin) yang seringkali mengalami metilasi. Studi
spektrum mutasi menyatakan adanya corak khas perubahan DNA yang
diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen tertentu dalam gen yang
berhubungan dengan kanker.
Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan
berbagai tekanan (stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah
karakter normalnya yang melibatkan perubahan genetik. Perubahan
genetik yang dapat menyebabkan mutasi sangat membahayakan sel
karena akan dapat diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke
pembentukan neoplasia

Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan

pada kanker manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik
oleh eksklusi inti, interaksi dengan protein virus seperti pada kanker
serviks, ataupun melalui interaksinya dengan overekspresi protein mdm2.
Gen p53 berperan dalam pengaturan siklus sel dengan mengontrol
sejumlah gen termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya berat.

Agen Karsinogen
1. Definisi
2. Penyebab kanker :
a. Fisik ( sinar / radiasi)
b. Virus
c. Senyawa kimia
1. Definisi
Karsinogen
memicu

(cancer-causing

ataupun

mendorong

agents)adalah

terjadinya

kanker.

bahan

yang

Beberapa

dapat
peneliti

memperkirakan 99,99% karsinogen yang kita cerna adalah alamiah. Di

antaranya adalah bahan kimia, tetapi hanya 30 senyawa yang
diidentifikasi sebagai karsinogen (zat penyebab kanker) manusia. Sekitar
300 senyawa lainnya menyebabkan kanker pada binatang secara
laboratorium.
Karsinogen Alamiah
Tidak semua karsinogen berupa bahan kimia sintetik. Safrole dalam
sassafras dan aflatoksin diproduksi oleh jamur pada makanan, merupakan
senyawa alam. Beberapa peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen

yang

kita

cerna

adalah

alamiah.

Tumbuh-tumbuhan

memproduksi

senyawa tertentu untuk melindungi mereka terhadap jamur, serangga,

dan binatang termasuk manusia. Beberapa senyawa yang diproduksi ini
adalah karsinogen yang ditemukan pada jamur, basil, seledri, kurma,
bumbu, lada, adas, parsnips, dan minyak sitrus. Karsinogen juga
dihasilkan selama pemasakan dan sebagai produk dari metabolisme
normal.
Jenis Karsinogen
Senyawa kimia karsinogen bervariasi, yang akan diuraikan di sini
hanya beberapa karsinogen utama. Beberapa karsinogen yang sangat
berbahaya adalah hidrokarbon aromatik, yang paling dikenal adalah 3,4benzpirena. Hidrokarbon karsinogenik terbentuk selama pembakaran
tidak sempurna dari hampir setiap senyawa organik. Mereka ditemukan
dalam batubara, asap rokok, pembakaran kendaraan bermotor, kopi, gula
gosong dan sebagainya. Tidak semua hidrokarbon aromatik polisiklik
merupakan karsinogen. Terdapat korelasi yang erat kekarsinogenan
dengan ukuran dan bentuk tertentu dari molekul. Nampaknya sifat
karsinogen tidak hanya disebabkan oleh hidrokarbon semata tetapi dapat
terbentuk karena produk oksidanya dalam hati.
Jenis karsinogen yang lain adalah amina aromatik. Dua di antaranya
adalah b-naftilamina dan benzidina. Kedua senyawa ini pernah digunakan
di industri zat warna. Senyawa ini bertanggung jawab untuk kanker
kandung kemih pada pekerja yang kontak lama dengan senyawa tersebut.
Beberapa

pewarna

aminoazo

juga

menunjukkan

karsinogen,

misalnya 4-dimetilaminobenzena. Senyawa ini dikenal sebagai pewarna

kuning mentega. Senyawa ini digunakan untuk pewarna mentega
sebelum diketahui sifat karsinogennya.
Tidak semua karsinogen merupakan senyawa aromatik, beberapa di
antaranya

adalah

nitrosamin

dan

vinil

klorida.

Senyawa

lainnya

merupakan cincin heterosiklik tiga- dan empat-anggota yang mengandung

oksigen atau nitrogen, misalnya etilenaimina, epoksida dan turunannya,
ester siklik yang juga disebut lakton.

2. Penyebab kanker :
Penyebab kanker sangat bergantung dari jenis penyakit kanker yang
diderita.

Namun,

pada

umumnya

penyebab

kanker

adalah

tidak

normalnya sel sehingga terjadi pertumbuhan yang di luar batas, dan

sampai menyerang jaringan di sekitarnya.
Faktor lingkungan: 80% kanker yang menerpa manusia diakibatkan
oleh pengaruh lingkungan, yaitu pengaruh dari zat karsinogen dari luar
(eksogen). Sisanya, yang bertanggung jawab adalah virus dan radiasi.
Faktor keturunan: Sejumlah kanker ternyata dapat diturunkan, a.l:
10-20%

dr

tumor

buah

dada

(mamma),

40%

dr

tumor

mata

(retinoblastoma).
a.Virus penyebab Kanker
Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya.
Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi
malignat, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan
transformasi masih belum diketahui secara pasti.

Umumnya jenis

retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah

proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan
gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang
disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan
kanker serviks. Seperti infeksi akibat virus (Hepatitis B Virus dan Kanker
Hati, Human Papilloma Virus (HPV) dan Kanker Serviks/Mulut Rahim) dan
Bakteri

(Helicobater

Pylori

dan

Kanker

Lambung)

dan

Parasit

(Schistosomiasis dan Kanker Kandung Kemih).

Beberapa kanker bisa disebabkan infeksi. Ini bukan saja berlaku
pada binatang-binatang seperti burung, tetapi juga pada manusia. Virusvirus ini berperan hingga 20% terhadap terjangkitnya kanker pada
manusia di seluruh dunia. Virus-virus ini termasuk papillomavirus pada
manusia (kanker serviks), poliomavirus pada manusia (mesothelioma,
tumor otak), virus Epstein-Barr (penyakit limfoproliferatif sel-B dan kanker
nasofaring), virus herpes penyebab sarcoma Kaposi (Sarcoma Kaposi dan

efusi limfoma primer), virus-virus hepatitis B dan hepatitis C (kanker hati),

virus-1 leukemia sel T pada manusis (leukemia sel T), dan helicobacter
pylori (kanker lambung).[36]
Jenis tumor yang ditimbulkan virus dapat dibagi menjadi dua, jenis
yang bertransformasi secara akut dan bertransformasi secara perlahan.
Pada virus yang bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa
onkogen yang terlalu aktif yang disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus
yang

terinfeksi

bertransformasi

segera

setelah

v-onc

terlihat.

Kebalikannya, pada virus yang bertransformasi secara perlahan, genome

virus dimasukkan di dekat onkogen-proto di dalam genom induk.
b. Sinar Radiasi penyebab Kanker
Terdapat 2 macam radiasi yaitu radiasi ionisasi (misalnya sinar X)
dan non-ionisasi (sinar ultraviolet). Keduanya adalah bagian dari spektrum
gelombang elektromagnetik. Sinar X berasal dari tambang uranium,
kosmik, alat diagnostik penyakit, alat terapi radiasi, kecelakaan nuklir,
bom atom dan sampah radioaktif. Sinar ultraviolet berasal dari matahari.
Risiko terkena kanker meningkat pada anak yang waktu masa fetusnya
terkena radiasi sinar X dari pelvimetri ibunya atau pada anak yang sel
benih

ibunya

sebelum

kehamilan

mengalami

mutasi.

Peningkatan

penggunaan enersi nuklir dan percobaan senjata nuklir mempunyai efek

jangka panjang dan pendek radiasi sinar X. Efek jangka pendek
menginduksi kanker, sedangkan jangka panjang menyebabkan kerusakan
gen yang diteruskan kepada generasi mendatang. Dosis kecilpun dapat
menimbulkan kerusakan jaringan, tetapi berapa besar dosis belum dapat
dipastikan. Risiko menderita lekemia akut adalah yang pertama diketahui
dan sumsum tulang dulu dianggap organ yang paling sensitif tetapi
sekarang diketahui risiko untuk menderita tumor ganas padat lebih besar
yaitu kanker kelenjar tiroid, payu dara, paru, kulit, tulang dan lambung
serta organ pencernaan lainnya. Periode laten untuk lekemia adalah
beberapa tahun (2-5 tahun) sedangkan untuk tumor ganas padat pada
umumnya 5-10 tahun dapat sampai lebih dari 30 tahun. Zat radioaktif lain
misalnya radium, phosphorus (P32), mesothorium dan thorotrast dapat

menimbulkan lekemia, osteosarkoma, kanker sinus dan angiosarkoma

hati.

Radon

dari

elemen

tanah

menimbulkan

kanker

paru

pada

penambang. Batu-batuan rumah banyak yang mengandung materi

radioaktif antara lain radon, bila kadar gas ini dalam rumah meningkat
100 kali melebihi batas aman, kemungkinan menyebabkan kanker paru
pada yang bukan asap rokok sebagai penyebabnya. Radon merupakan 1020% penyebab kanker paru. Sinar ultraviolet menyebabkan tumor pada
paparan berulang dan dosis tertentu. Jaringan yang terkena adalah kulit,
biasanya kulit pelaut dan petani, dapat timbul karsinoma sel basal,
karsinoma sel skwamosa atau melanoma malignum. Lebih dari 75%
kanker kulit adalah karsinoma sel basal muka dan leher. Pada bibir
terutama karsinoma sel skuamosa dan paling jarang melanoma malignum
tetapi

merupakan

penyebab

kematian

utama

kanker

kulit.

CFC

(chlorofluorocarbon) menyebabkan berkurang tebalnya lapisan ozon di

stratosfer sehingga radiasi ultraviolet matahari lebih banyak sampai ke
permukaan bumi. Orang yang genetik melaninnya lebih sedikit lebih tinggi
risiko terkena kanker kulit.
Radikal bebas
Radikal bebas adalah suatu atom, gugus atom, atau molekul yang
mempunyai electron bebas yang tidak berpasangan dilingkaran luarnya.
Sumber - sumber radikal bebas yaitu :
1.

Radikal bebas terbentuk sebagai produk sampingan dari proses

metabolisme.
2. Radikal bebas masuk kedalam tubuh dalam bentuk racun-racun kimiawi
dari makanan ,minuman, udara yang terpolusi, dan sinar ultraviolet dari
matahari.
3.

Radikal bebas diproduksi secara berlebihan pada waktu kita makan

berlebihan (berdampak pada proses metabolisme) atau bila kita dalam

keadaan stres berlebihan,
baik stress secara fisik, psikologis, maupunbiologis.
c. Senyawa Kimia penyebab Kanker

Polycyclic aromatic hydrocarbon. Contoh: benzopyrene terdapat

dalam asap rokok, asap mobil dan sebagai produk pembakaran tumbuhtumbuhan yang menyebabkan kanker paru; dalam jelaga cerobong asap
dan

ter

batu

bara

menyebabkan

kanker

kulit.

Asap

rokok

juga

menyebabkan kanker orofarings, esofagus, larings, kandung kemih, ginjal

dan pankreas. Tembakau yang dikunyah menimbulkan kanker orofarings.
Benzopyrene juga terbentuk bila daging dan ikan dipanggang dengan
arang, diasap atau digoreng dengan minyak yang sudah dipakai berkalikali.

Benzopyrene

juga

terdapat

dalam

macam-macam

makanan.

Beberapa
jenis kerang dan ikan dari air yang terpolusi dapat mengandung
benzopyrene, tetapi dari penelitian epidemiologis dan percobaan binatang
belum

ditemukan

hubungannya

dengan

kanker.

Golongan

ini

di-

hidroksilasi oleh enzim arylhydrocarbon hydroxylase (dalam limfosit)

menjadi karsinogen yang reaktif.
Aromatic amine. Contoh: butter yellow (dulu dipakai sebagai
pewarna

mentega

diketahui),

sebelum

insektisida

efek

karsinogeniknya

naphthylamine,

pada

binatang

benzidine

dan

3-

acetylaminofluorene. Naphthylamine menyebabkan kanker hati pada

rodentia dan kanker kandung kemih pada anjing, juga karsinogenik untuk
manusia. Benzidine menyebabkan kanker kandung kemih pada pekerja
industri zat warna. Golongan ini diaktifkan dulu oleh enzim dalam sel hati
atau ginjal atau sel tubuh lainnya menjadi karsinogen yang reaktif.
Alkylating.
derivatnya.

Contoh:

Nitrogen

epoxide,

mustard

lactone,

untuk

nitrogen

pengobatan

mustard

penyakit

dan

Hodgkin

menimbulkan kanker lain pada penderita tersebut misalnya lekemia,

kanker kandung kemih dan limfoma. Termasuk dalam golongan ini
chlorambucil

dan

busulphan

menimbulkan

leukemia

sedangkan

cyclophosphamide menimbulkan kanker kandung kemih. Untuk lekemia

periode latennya singkat sedangkan kanker solid lebih lama. Telah lama
diketahui golongan ini bersifat mutagenik berikatan dengan bagian-bagian
molekul DNA menyebabkan kesalahan pada replikasi DNA.

Nitrosamine. Terbentuk dari nitrit dengan sejumlah amin. Garam

nitrit dan nitrat alamiah terdapat dalam sayur-sayuran, ikan dan daging.
Nitrit digunakan sebagai aditif makanan (pengawet daging) sejak abad ke
19 dan peptisida, juga terdapat dalam makanan sebagai residu obatobatan. Sumber amin adalah obat tertentu dan nikotin. Nitrosamine juga
terbentuk pada proses memanggang dan terdapat dalam asap rokok.
Nitrosamine menyebabkan macam-macam kanker pada spesies binatang
percobaan yang berbeda yaitu kanker hati, ginjal, paru, esofagus, vesika
urinaria, pankreas, trakea, sinus dan saraf tepi. Di beberapa bagian dunia
misalnya India, mengunyah buah pinang dapat menyebabkan kanker
mulut, farings atau esofagus, kemungkinan karena nitrosamine dalam
buah pinang. Penyelidikan epidemiologis membuktikan tidak konsistennya
hubungan nitrosamine dengan kanker lambung. Golongan ini diaktifkan
dulu oleh enzim sel hati atau ginjal atau sel tubuh lainnya menjadi
karsinogen yang reaktif. Berdasar pengetahuan saat ini nitrosamine pada
manusia belum pasti menimbulkan kanker.
Aflatoxin B1. Pada permulaan tahun 1960 diisolasi dari jamur
Aspergillus flavus yang tumbuh pada makanan yang disimpan yaitu
kacang tanah, jagung, gandum, kacang polong, beras, kacang kedelai,
buah, daging tertentu, susu dan keju. Aflatoxin adalah karsinogen hati
pada beberapa spesies binatang. Pada manusia menyebabkan kanker hati
(hepatoma primer), terdapat bukti bahwa aflatoxin mempunyai peranan
utama

untuk

terbentuknya

kanker hati,

di negara

tropis

sebagai

kontaminan dari makanan karbohidrat, terutama biji-bijian dan kacangkacangan. Aflatoxin juga ditransformasikan dulu oleh enzim sel hati atau
ginjal menjadi karsinogen yang reaktif.
Logam berat. Senyawa kromium (Cr), Nikel (Ni) dan uranium (Ur)
diduga menyebabkan kanker paru dan sinus sedangkan kadmium (Cd)
diduga menyebabkan kanker prostat. Vinylchloride, pada pekerja pabrik
bahan dasar plastik, polyvinylchloride (PVC) dapat menyebabkan kanker
hati (angiosarkoma), kanker paru, otak, darah dan limfa. Bungkus plastik
dan

tempat

vinylchloride

makanan

plastik

menguatirkan

yang

menggunakan

konsumen.

bahan

dasar

Chloromethylmethylether

digunakan secara luas pada industri kimia sebagai perantara sintesa

organik dapat menyebabkan kanker paru. Carbontetrachloride pada
pekerja plastik dan pekerja cuci kering menyebabkan kanker hati, thiourea
(zat

aditif

makanan)

pernah

digunakan

sebelum

diketahui

sifat

karsinogeniknya pada binatang dan urethane (zat aditif makanan) diduga

karsinogenik. Hidrocarbonchloride sebagai peptisida misalnya DDT, eldrin,
dieldrin menyebabkan kanker hati pada tikus dan lain spesies, pada
manusia belum jelas menyebabkan kanker, mungkin karena periode
latennya belum diketahui berapa tahun. Penggunaan pewarna rambut
meningkatkan risiko terkena limfoma non-Hodgkin, penyakit Hodgkin dan
multiple myeloma. Beberapa jenis kanker diduga disebabkan beberapa
produk seperti deterjen, kosmetik, plastik padat atau busa, cat, pewarna,
semir, pelarut, kertas dan tinta cetak. Mungkin setelah paparan lama
risiko ini dapat dideteksi di masa yang akan datang. Phenacetin diduga
penyebab kanker pelvis renis dan kandung kemih, methoxypsoralen
penyebab kanker kulit, arsen penyebab kanker kulit dan chlornaphazine
penyebab kanker kandung kemih.