Tugas Kimia Klinik Jenjang 2

Verdiansah/130921110503

INFLAMASI PADA GAGAL GINJAL AKUT

Abstrak
Ischemia-reperfusion injury ( IRI ) merupakan salah satu penyebab utama acute kidney injury
(AKI) dan beberapa bukti yang mendukung keterlibatan imunitas alami dan adaptif dalam IRI
ginjal telah diteliti beberapa tahun terakhir . Selain leukosit, sel endotel ginjal juga menginduksi
peradangan setelah terjadinya IRI dengan meningkatkan ekspresi molekul adhesi dan
permeabilitas pembuluh darah . Sel epitel tubular ginjal meningkatkan ikatan komplemen dan
mengaktifkan toll like receptor , yang keduanya menginduksi produksi sitokin dan kemokin di
IRI. Aktivasi sel dendritik ginjal, interferon penghasil neutrofil , infiltrasi makrofag, sel T CD4,
sel B dan sel natural killer terlibat dalam patogenesis AKI. Interaksi yang kompleks antara
imunitas alami dan adaptif pada IRI masih belum sepenuhnya dipahami. Ulasan dibawah ini
merangkum penemuan terakhir untuk lebih memberikan pemahaman kita tentang mekanisme
imunitas yang terjadi pada AKI .
Pendahuluan
Acute kidney injury (aki) dikaitkan dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang masih sangat
tinggi.
aki.

Ischemia-reperfusion
Saat

ini,

tidak

ada

injury
agen

(iri)

merupakan

farmakologis

yang

salah
dapat

satu

penyebab

mencegah

aki

utama
dan

angka kematian pasien dengan aki berat tidak menurun dalam beberapa dekade terakhir.
Iskemia dan atau reperfusi menginisiasi perubahan pada sel-sel endotel vaskular, epitel tubular
sel dan leukosit yang mengakibatkan hilangnya sistem kekebalan tubuh homeostasis pada ginjal.
Inflamasi berikutnya menyebabkan kematian sel parenkim ginjal dan kasus berat AKI .
Respon inflamasi dapat dimediasi oleh dua sistem imunitas tubuh yaitu imunitas alami dan
adaptif . Sistem kekebalan tubuh alami diaktifkan pada fase dini infeksi atau inflamasi dengan
cara mengaktifkan neutrofil , monosit / makrofag , sel dendritik ( DC ) , sel natural killer ( NK )
dan sel T natural killer ( NKT ) sel. Sebaliknya , sistem imun adaptif menjadi responsif terhadap

antigen

spesifik

(dari

patogen

atau

sel

yang

mati)

selama

beberapa

hari

dan

termasuk pematangan DC dan presentasi antigen, proliferasidan aktivasi sel CD4 dan sel T CD8,
dan

interaksi

limfosit

dan

limfosit

B.

Leukosit

seperti

DC

dan

makrofag

memainkan peran penting dalam kedua jenis kekebalan dengan memproduksi sitokin
proinflamasi dan mempresentasikan antigen ke limfosit. Bukti yang mendukung keterlibatan
sistem imunitas alami dan adaptif pada IRI ginjal telah diteliti dalam beberapa tahun terakhir.
Ulasan ini akan menyorotibeberapa konsep baru dalam mekanisme imunologi iskemia yang
mengiduksi AKI.
Endotelium Pembuluh Darah Ginjal
Salah satu proses awal IRI ginjal adalah aktivasi endotel yang menyebabkan peningkatan
permeabilitas pembuluh darah yang mempromosikan ekstravasasi leukosit ke dalam ginjal.
Brodsky et al, menunjukkan bahwa setelah IRI ginjal, ada hilangnya sel endotel dari arteriol
afferent dan gangguan kontak sel endotel, efek terbalik melalui transfer endotel sel atau melalui
pengobatan dengan analog prodrug - sphingosine 1 - fosfat , FTY - 720. Selain perubahan dalam
integritas lapisan sel endotel pembuluh darah ginjal, IRI mengaktivasi ekspresi molekul adhesi
yang memfasilitasi interaksi antara sel leukosit dan endotel. Ekspresi molekul adhesi intraseluler
1 (ICAM - 1) meningkat di ginjal dengan 1 jam setelah IRI dan mice lacking ICAM 1 dilindungi
dari ginjal IRI ginjal . Adhesi leukosit pada sel endotel menyebabkan inflamasi dan perpanjangan
cedera seluler. Selain itu, sel-sel endotel ginjal mengaktivasi ekspresi CX3CL1 (fractalkine),
ligan untuk reseptor CX3CR1 sangat diekspresikan pada makrofag yang mediasi merekrut
makrofag dalam inflamasi ginjal, dan pengobatan dengan menetralkan CX3CR1 mAb
mengurangi keparahan AKI . Oleh karena itu, endotelium memainkan peran awal yang penting
dalam respon inflamasi terhadap kerusakan ginjal dengan mempromosikan akumulasi leukosit .
Epitelium Tubular Ginjal
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa sel-sel epitel tubular ( TECs ) memainkan peranan
proinflamasi dalam IRI ginjal. Biasanya, sel-sel epitel yang melapisi tubulus proksimal ginjal
mengekspresikan inhibitor pelengkap Crry istimewa pada membran basolateral. Setelah
IRI ginjal, Crry didistribusikan jauh dari permukaan basolateral dari sel , yang memungkinkan
deposisi C3 pada epitel tubular. Untuk mendukung peran pelindung untuk proksimal

ekspresi tubular Crry, Crry yang kekurangan mice lebih rentan terhadap ginjal IRI ginjal.
Aktivasi komplemen, dengan jalur alternatif, diperlukan untuk memproduksi proinflamasi
kemokin makrofag inflamasi faktor-2 (MIP-2) dan kemokin

keratinocyte (KC) oleh epitel

tubulus ginjal setelah IRI. Kemokin ini menarik neutrofil dan makrofag untuk ginjal yang
terluka.Studi lain baru-baru ini menunjukkan bahwa toll-like receptor 4 ( TLR4 ) diregulasi
dalam TECs setelah IRI dan kekurangan TLR4 pada sel parenkim ginjal lebih efektif untuk
mencegah IRI ginjal dibandingkan defisiensi TLR4 pada sel-sel sumsum tulang. TLRs adalah
keluarga dari pola reseptor yang mengenali motif patogen dan substansi inang yang dilepaskan
selama cedera yang penting untuk pengaktifan imunitas alami. Kekurangan TLR4 menyebabkan
menurunnya produksi sitokin proinflamasi yang diinduksi IRI dan kemokin dan menghambat
akumulasi makrofag dan neutrofil. Penelitian serupa yang menggunakan pencitraan sumsum
tulang menunjukkan,, bahwa kurangnya ekspresi TLR2 pada parenkim ginjal sel juga
menghambat

IRI ginjal dan produksi sitokin pro - inflamasi berkurang di TLR2-/- tikus

dibandingkan dengan tipe kontrol wild. Molekul seperti - mobilitas tinggi kelompok B1
( HMGB1 ) , heat shock protein , dan Hyaluronan biglycan dilepaskan dari jaringan yang rusak
mengaktifkan TLRs dan menyebabkan menurunkan aktivasi faktor transkripsi yang mengatur
ekspresi gen proinflamasi atau sitokin dan kemokin. TLRs diekspresikan pada sel endotel dan sel
epitel yang terlibat dalam IRI ginjal baik melalui jalur MyD88 -dependen dan independen .
Penelitian ini menyoroti peran penting sel-sel endotel dan epitel ginjal pada inflamasi AKI .
Neutrofil
Neutrofil cepat merespon cedera dan merupakan mediator penting dari kekebalan alami. Adhesi
neutrofil pada endotel vaskular merupakan proses awal yang sangat penting dalam inisiasi
kerusakan pada jaringan iskemik. Neutrofil menanggapi patogen yang menyerang dengan
fagositosis atau melepaskan butiran yang mengandung protease dan enzim lainnya, yang
menghasilkan spesies oksigen reaktif. Pada fase inflamasi, degranulasi neutrofil dapat
menyebabkan penghancuran sel diri normal dalam jaringan yang meradang. Salah satu
keunggulan dari ginjal IRI ginjal adalah akumulasi neutrofil dalam ginjal pasca iskemik dan
deplesi neutrofil mencegah AKI. Laboratorium kami telah menunjukkan bahwa memblokir
aktivasi sel NKT invarian (iNKT) mencegah akumulasi IFN- yang memproduksi neutrofil dan
menyebabkan disfungsi ginjal setelah IRI pada tikus. Penelitian ini menunjukkan keterlibatan

neutrofil dalam patogenesis disfungsi ginjal pada IRI ginjal yang menyebabkan AKI. Selain
itu,aktivasi neutrofil dan infiltrasi mungkin diatur oleh leukosit lainnya, seperti sel iNKT.
Sebaliknya, penelitian pada spesies lain (kelinci dan tikus) tidak melaporkan akumulasi
luasneutrofil atau efek perlindungan dari deplesi ringan atau berat neutrofil pada IRI ginjal.
Makrofag
Makrofag berasal dari monosit dalam darah dan berperan sebagai fagosit. Selain fagositosis,
makrofag menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang dapat merangsang aktivitas leukosit lain.
Makrofag mengifiltrasi ginjal yang terluka segera setelah neutrofil (dalam waktu 1 jam dari
reperfusi), dan infiltrasi ini dimediasi oleh CCR2 dan jalur sinyal CX3CR1. Makrofag memiliki
fenotif inflamasi 4/80lowLy6ChighGR-1+CX3CR1low. Deplesi makrofag pada ginjal dan limpa,
menggunakan liposomal clodronate, merupakan prioritas sebelum IRI ginjal untuk mencegah
AKI. Pewarnaan intraseluler sitokin ginjal infiltrasi makrofag dengan flowcytometri
menunjukkan bahwa leukosit memproduksi sitokin IL-1, IL-6, dan TNF-IL-12p40/70 . Studi
lain mengidentifikasi ekspresi IL-6 dalam interstitial medulla makrofag ginjal yang di hibridisasi
selama 4 jam setelah IRI. Peningkatan produksi dari IFN- oleh sel iNKT dab netrofil
meyebabkan akumulasi dari makrofag pada fase awal dari IRI ginjal.
Sel Dendritik
DC adalah link penting antara imunitas alami dan adaptif dan peran mereka dalam AKI tidak
sepenuhnya dipahami. CD11c+ MHC kelas II+ DC adalah leukosit bagian paling banyak
dalam ginjal mouse menunjukkan peran penting dalam imunitas ginjal dan inflamasi. Setelah
stimulasi, DC dapat mengkonversi ke tipe sel dewasa yang ditandai oleh tingginya tingkat kelas
II kompleks histokompatibilitas utama ( MCH kelas II ) dan molekul co - stimulasi dan rendah
kapasitas fagositosis . Mature DC mengkhususkan diri dalam aktivasi sel T . Namun, DC juga
penting dalam respon imun alami dengan melepaskan faktor-faktor pr inflamasi , berinteraksi
dengan sel NKT melalui CD40 - CD40L dan penyajian glikolipid melalui molekul CD1d untuk
mengaktifkan sel iNKT . Dong et al, menunjukkan bahwa setelah IRI, DC ginjal menghasilkan
proinflamasi sitokin / kemokin TNF , IL - 6 , MCP - 1 dan RANTES , dan bahwa deplesi DC
sebelum IRI secara signifikan mengurangi tingkat TNF diproduksi setelah IRI. IL-12 dan IL-23
terutama dihasilkan dari DC diaktifkan dan makrofag, dan mereka menekan produksi sitokin

IFN- dan IL-17 terkait dengan aktivasi makrofag dan rekrutmen neutrofil, dapat memperkuat
respon kekebalan setelah reperfusi ginjal. Hasil ini menunjukkan peran untuk respon alami dari
DC di AKI. Dalam sebuah studi terpisah, DC ikut dalam aliran kelenjar getah bening ginjal
setelah IRI dan menginduksi proliferasi sel T, melibatkan DC ginjal dalam respon imun adaptif
terhadap IRI. Meskipun penelitian ini menyimpulkan bahwa DC memainkan peran penting
dalam iskemia-induced AKI, penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan efek spesifikDC deplesi di IRI yang menginduksi AKI.
Limfosit
Limfosit adalah

mediator

utama kekebalan adaptif.

Presentasi antigen

oleh APC,

dengan adanya co-stimulasi yang cukup, menyebabkan ekspansi dan aktivasi sel T dengan
Reseptor sel T (TCR) khusus untuk antigen yang disajikan. Sel B tidak memerlukan antigen
presentasi, melainkan, mereka mengenali antigen larut yang mereka telan dan proses
mempresentasikan untukSel T dengan spesifik TCR untuk antigen yang sama. Interaksi dari B
dan T merangsang sel B untuk menghasilkan antibodi spesifik untuk antigen tersebut. Antigen
lainnya dapat menginduksi produksi antibodi tanpa adanya partisipasi sel T. Sebuah peran sel T
dalam patogenesis ginjal IRI telah diteliti tikus yang memiliki beberapa jenis limfosit yang
berbeda. Pada tikus (yang kekurangan CD4 dan sel T CD8), IRI diukur dengan kadar kreatinin
serum dan histologi ginjal berkurang secara signifikan dibandingkan dengan type kontrol wild.
Rekonstitusi pada tikus dengan CD4+ Sel T sendiri dan tanpa CD8+ Sel T menyebabkan cedera
ginjal setelah IRI. Selain itu, RAG-1- / - tikus (kurang sel baik B dan T) juga dilindungi dari IRI
dan transfer angkat sel T CD4+ dari tipe reconstitutes tikus cedera. Transfer sel T CD4+ dari
IFN--/

tikus gagal untuk menyembuhkan cedera dalam model ini. Hasil ini menunjukkan

bahwa sel T CD4+ dan khususnya IFN-yang diproduksi oleh sel-sel ini, memediasi fase awal
dari IRI.
Tikus yang kekurangan sel B juga terlindungi dari IRI. Transfer sel B dimurnikan kembali ke
tikus ini, bagaimanapun, tidak menyembuhkan cedera ginjal setelah iskemia. Di sisi lain transfer
serum dari tikus tipe wild tidak menghasilkan serum dengan nilai kreatinin yang lebih tinggi
setelah IRI dibandingkan dengan tikus MT tanpa melakukan transfer serum. Peneliti

menyimpulkan bahwa kurangnya faktor seperti imunoglobulin, mungkin bertanggung jawab

untuk perlindungan terhadap IRI ginjal pada tikus yang kekurangan sel B.
Peneliti lain telah melaporkan kurangnya perlindungan dari IRI pada RAG-1-/- tikus. BurneTaney et al melaporkan bahwa RAG-1 -/ - tikus tidak terlindungi dari IRI, RAG-1- / - tikus yang di
transfer dengan sel T atau sel B terlindungi. Alasan perbedaan antara laboratorium dalam hasil
menggunakan RAG-1 - / - tikus tidak jelas saat ini dan tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan jenis.
Ada kemungkinan bahwa dalam beberapa model, Defisiensi sel T dan B menyebabkan
peningkatan respon imun alami.
Invarian Sel T Natural Killer
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa sel T CD4+ terlibat dalam IRI ginjal.Namun, sel T
CD4+ berperan dalam-antigen spesifik, imunitas adaptif yang membutuhkan 2-4 hari untuk
proses sel T, waktu yang tidak dapat menjelaskan respon imun alami setelah terjadinya IRI
ginjal. Sel NKT adalah subset unik limfosit T dengan reseptor permukaan dan sifat fungsional
yang sama dengan sel T konvensional dan sel NK. Sel NKT invarian memiliki sebuah invarian
TCR (V14/J18 dan V8.2, V2 atau V7) dengan penanda sel NK NK1.1. Berbeda dengan sel
T konvensional, sel NKT TCR tidak berinteraksi dengan peptida antigen yang dipresentasikan
oleh MHC kelas I atau II,tetapi dapat mengenali glikolipid yang dipresentasikan oleh kelas Iseperti molekul, CD1d. Glikolipid, -galactosylceramide merupakan activator untuk sel iNKT.
Fungsi utama dari sel iNKT adalah untuk memproduksi sitokin seperti Th1-type (IFN-, TNF)
dan Th2-type (IL-4, IL-13) pada saat yang bersamaan dalam waktu satu sampai dua jam. Respon
terhadap sitokin yang diproduksi oleh sel iNKT berupa regulasi fungsi sel T. Penemuan
laboratorium yaitu IRI yang terjadi 30 menit sebelum reperfusi dapat meningkatkan aktivasi sel
CD4+CD69+. Produksi IFN- oleh sel iNKT juga meningkat dalam waktu 3 jam saat reperfusi.
Pada saat ini juga terjadi peningkatan pemanggilan netrofil pada IRI ginjal. Blokade aktivasi sel
BKT dengan anti-CD1d mAb, sel NKT dihambat oelh anti-NK1. 1 mAb dari tikus dapat
menghambat akumulasi IFN- untuk mengaktivasi netrofil setelah IRI dan mencegah AKI. Tidak
terdapat hubungan antara perlindungan sel T CD4 + dan akitivasi sel T. IFN--/- sel T CD4+ tidak
memperbaiki luka pada RAG-/- tikus dan sel T CD4+ pada tikus memiliki sel iNKT yang dapat
diaktivasi dalam beberapa jam. Sel iNKT adalah activator utama dari sel CD4 + pada IRI ginjal.

CD 1d menghamabat sel NKT seperti sel NKT type 1 (iNKT) dan sel NKT type II. Peran sel
NKT type II dalam IRI ginjal belum sepenuhnya dimengerti dan memerlukan penelitian lebih
lanjut.
Kesimpulan
Telah banyak penelitian yang dilakukan untuk memahami proses inflamasi yang terjadi pada
AKI. Pada proses inflamasi tersebut terjadi perubahan pada endotel dan sel epitel ginjal.
Komplemen, TLRs dan beberapa sitokin serta kemokin terlibat dalam proses ini. Terdapat
interaksi antara imunitas alami dan adatif dalam IRI ginjal, namun mekanismenya masih belum
sepenuhnya dimengerti. Peranan netrofil, makrofag, dan sel B,T, NKT telah diketahui melalui
peneilitian yang dilakukan pada tikus. Pada akhirnya konsep baru telah ditemukan untuk
penatalaksanaan AKI.

Proses Inflamasi Pada Sumsum Tulang dan Sel Ginjal Pada AKI
Ischemia reperfusion menginduksi perubahan pada leukosit, sel endotel, sel epitel tubular dan
menyebabkan terjadinya proses inflamasi pada ginjal dan akhirnya menjadi AKI. Sel pada
sumsum tulang seperti sel iNKT, netrofil dan makrofag terakumulasi disalam ginjal, teraktivasi
dan memproduksi sitokin proinflamasi (seperti IFN- yang diproduksi oleh sel iNKT dan PMN).
Kerusakan sel endotel akibat IRI menyebabkan peningkatan permeabilitas dan ekspresi molekul
adhesi seperti ICAM-1 dan fractalkine. Perubahan ini menginduksi akumulasi leukosit di dalam
ginjal. Sel dendritik ginjal memproduksi sitokin dan kemokin yang akan mengikuti aliran limfe
ginjal dan membentuk antigen terhadap sel T. sel tubular ginjal meningkatkan deposit
komplemen dan meningkatkan ekspresi toll like receptor (TLRs), kedua proses ini menginduksi
produksi kemokin dan sitokin pada AKI. Perubahan pada sel secara langsung maupun tidak
langsung dapat mempengaruhi sel lainnya untuk ikut berperan dalam inflamasi setelah IRI

ginjal. Interaksi antara ginjal dan sel-sel dari sumsum tulang serta interaksi antara sistem
imunitas alami dan adaptif menyebabkan inflamasi yang terjadi pada AKI adalah proses yang
kompleks.