BAB 2.

TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Pielonefritis

2.1.1. Definisi
Infeksi saluran kemih adalah bertumbuh dan berkembang biaknya kuman atau
mikroba dalam saluran kemih dan mengenai parenkim ginjal dalam jumlah
bermakna.4,7
Pielonefritis adalah infeksi parenkim ginjal dan biasanya merupakan lanjutan
dari sistitis akut (penyebaran asenden).7 Pada neonatus, pielonefritis akut muncul
dengan sepsis dengan gejala letargi, kejang, syok, suhu yang tidak stabil, ikterik
fisiologis yang persisten.8,9,10 Gejala non spesifik termasuk gagal tumbuh, muntah,
diare. Infeksi saluran kemih pada bayi usia dibawah 1 tahun mengindikasikan
pielonefritis akut.11,12,13

2.1.2. Epidemiologi
Infeksi saluran kemih pada masa neonatus bermanifestasi setelah 72 jam kehidupan.
Insidensinya berkisar antara 0,1 sampai 1% pada semua neonatus. Lebih sering pada
anak lelaki dan neonatus preterm dan dapat meningkat menjadi 10% pada bayi berat
badan lahir rendah.14

Universitas Sumatera Utara

2.1.3. Etiologi
Escherichia coli bertanggung jawab sekitar 80% dari infeksi saluran kemih, sisanya
oleh organisme lain seperti Proteus, Enterococcus, Pseudomonas, Klebsiella Sp,
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Candida. 7,14,15

2.1.4. Faktor predisposisi

Faktor predisposisi yang paling sering dijumpai pada neonatus adalah

Neonatus laki-laki

Pemasangan kateter urin

Sepsis sistemik yang menyebar ke saluran kemih secara hematogen

Kelainan anatomis (perlengketan labia)

Refluk vesikoureter

Obstruksi saluran kemih

Neurogenic bladder

Bakteri dengan P fimbriae 11,16,17

2.1.5. Gejala dan tanda klinis

Gejala dan tanda klinis pada neonatus dan bayi biasanya tidak spesifik dan tidak ada
gejala pielonefritis, kadang dapat dijumpai sepsis, demam, rewel, menyusu yang tidak
kuat, muntah, diare atau konstipasi, ikterik, hipotermi, gagal tumbuh, aktivitas yang
menurun, letargi.8,11,18

Universitas Sumatera Utara

Pada neonatus, pielonefritis muncul dengan sepsis dengan gejala letargi,

kejang, syok, suhu yang tidak stabil, ikterik fisiologis yang persisten.8,9,10 Gejala non
spesifik termasuk gagal tumbuh, muntah, diare mungkin disebabkan oleh
pielonefritis. Urin mungkin berbau tidak enak. Pada bayi, demam yang tidak dapat
dijelaskan sebabnya mungkin gejala awal dari pielonefritis. Infeksi saluran kemih
pada bayi usia dibawah 1 tahun mengindikasikan pielonefritis.11,13,17

2.1.6. Patofisiologi terjadinya pielonefritis

Pielonefritis etiologinya multifaktorial dan secara jelas menunjukkan tidak
seimbangnya antara pejamu dan patogen. Kelainan anatomi yang abnormal
menyebabkan penyebaran dan efek pielonefritis. Penyebaran bakteri secara
hematogen pada saluran kemih mungkin dapat muncul meskipun sangat jarang.
Kebanyakan pielonefritis berasal dari kandung kencing kemudian asenden sehingga
menyebabkan pielonefritis. Infeksi asenden yang berasal dari kandung kencing
berdasarkan mekanisme :
1.

Bakteri mungkin sangat virulen dan mempunyai vili yang memungkinkan

bakteri untuk menempelkan dirinya pada ureter dan bermigrasi ke atas, atau

2.

Pasien mempunyai refluks ke pelvis renalis yang memungkinkan refluks intra

renal dan merusak parenkim ginjal.

3.

Adanya kelainan seperti neurogenic bladder, katup uretra posterior, refluk

vesicouretra dan obstruksi ureteropelvik junction.12,19

Universitas Sumatera Utara

Ketika bakteri masuk kedalam parenkim ginjal dengan tekanan yang sangat
tinggi, daerah fokal infeksi dan inflamasi semakin berkembang dan beberapa tahap
kompleks inflamasi bertingkat terbentuk. Bila proses ini tidak dicegah dengan
pengobatan, hal ini dapat menyebabkan kerusakan ginjal berat atau jaringan parut.
Lebih lanjut, bila infeksi berulang terus menerus tanpa terapi yang adekuat, hasil
jangka panjang adanya jaringan parut ginjal yang signifikan, yang lebih ekstrim lagi
menyebabkan refluk nephropahy, yang menyebabkan end stage renal disease.19
Pada neonatus dan bayi, diagnosis pielonefritis sulit karena gambaran klinis
dari sepsis terlihat pada kondisi lain. Meskipun skan DMSA (Dimercaptosuccinic
acid) dapat dilihat pada gambar 1. menunjukkan daerah yang uptake korteks
kontrasnya berkurang, 20 diperkirakan sebagai pielonefritis, hal ini jarang dibutuhkan
pada kenyataannya.13

Gambar 1.

Gambar A. Ginjal kanan dengan parut ginjal (ditunjuk oleh panah),

Gambar B. Ginjal kanan dengan hypodysplasia.20

Universitas Sumatera Utara

Pada infeksi saluran kemih, bakteri telah mencapai kandung kencing dan atau
ginjal yang menyebabkan respon lokal pejamu. Diperkirakan infeksi bakteri
meningkatkan respon sitokin Interleukin-6 lainnya yang diperantarai mediator
pejamu.21 Berdasarkan penelitian di Denver tahun 2010, IL -6 urin meningkat dalam
6 jam pertama setelah terjadinya proses infeksi dengan tingkat sensitifitas 88%,22
sedangkan dari hasil penelitian di swedia tahun 1997, menyatakan adanya
peningkatan IL-6 di urin pada 24 jam pertama proses infeksi dan tetap meningkat
setelah 6 jam dimulainya terapi serta IL-6 serum meningkat lebih lama pada pasien
bakterinemia.21

2.2.

Diagnosis

Infeksi saluran kemih penyebab morbiditas yang bermakna pada neonatus,

predominan meliputi traktus urinarius bagian atas dan dapat menyebabkan parut
korteks ginjal yang akan menyebabkan terjadinya insufisiensi ginjal dan hipertensi.
Untuk menegakkan diagnosis pasti pielonefritis adalah dengan kultur urin.17 Penanda
adanya inflamasi pada parenkim ginjal dapat membantu diagnosis pielonefritis.
Skanning dengan 99mTc-dimercaptosuccinic acid (99mTc-DMSA) dilakukan saat
infeksi atau post infeksi dilakukan untuk mencari proses inflamasi korteks ginjal yang
merupakan pemeriksaan radioaktif. Sebagai alternatif beberapa pemeriksaan
biomarker telah dievaluasi. Banyak sitokin diproduksi saat terjadi respon imun lokal
terhadap patogen dapat berguna untuk mendiagnosis kerusakan jaringan oleh karena
inflamasi. Interleukin-6 merupakan sitokin yang berfungsi sebagai pirogen yang

Universitas Sumatera Utara

berkerja pada hemopoesis dan menstimuasi produksi protein fase akut, mengaktivasi
limfosit dan meningkatkan sekresi immunoglobulin A. Interleukin-6 disintesis oleh
berbagai macam sel termasuk makrofag, fibroblast, sel endotel dan sel epitel tubulus
ginjal.23

2.3.

Interleukin-6 (IL-6)

Interleukin-6 adalah protein dengan berat 21 kDa 28 kDa. Dengan crystallography

menunjukkan bahwa IL-6 terbentuk oleh 4 heliks, terdiri dari 2 pasang heliks antipararel yang dapat dilihat pada gambar 2.24

Gambar 2.

Empat struktur dari IL-6 yang terdiri dari empat heliks (berwarna) yang
dihubungkan oleh sebuah loop (warna abu-abu).24

Interleukin-6 merupakan sitokin yang berkarakteristik oleh reaksi pleiotropic,

dapat berubah sesuai fungsi seperti proliferasi sel dan diferensiasi serta apoptosis,
akan tetapi fungsi utamanya adalah proses inflamasi.23
Interleukin-6 merupakan sitokin multifungsi dengan proinflamasi dan fungsi
imunoregulator. Interleukin-6 merupakan kunci pengaktifan respon fase akut dan

Universitas Sumatera Utara

bekerja pada pusat pengaturan suhu di hipotalamus. Hal ini sesuai dengan ditemukan
pada pasien pielonefritis dengan peningkatan suhu tubuh dan sirkulasi reaktan fase
akut seperti C-reaktif protein (CRP). Interleukin-6 pada keadaan pielonefritis
merupakan mediator kunci dari respon ini.21

2.4.

Patofisiologi terjadinya proses inflamasi oleh karena pielonefritis

Infeksi bakteri pada saluran kemih menyebabkan pelepasan sitokin proinflamasi

seperti Interleukin-6 dan Interleukin-8 ke aliran darah sehingga menyebabkan respon
pejamu pada pasien dengan pielonefritis. Normalnya Interleukin-6 urin tidak
ditemukan pada urin orang sehat. Peningkatan Interleukin-6 serum kebanyakan
ditemukan pada pasien dengan demam oleh karena pielonefritis.21
Pada pielonefritis, infeksi bakteri telah mencapai ginjal yang menyebabkan
respon lokal pejamu, meningkatkan respon sitokin Interleukin-6 lainnya yang
diperantarai mediator pejamu.21 Interleukin-6 muncul di urin dalam 6 jam setelah
terjadinya proses infeksi dengan tingkat sensitifitas 88% sampai pada 24 jam pertama
kemudian menurun setelah 6 jam terapi serta meningkat lebih lama pada pasien
bakterinemia.21,22
Respon sitokin saluran kemih diawali ketika bakteri mencapai permukaan
mukosa. Penempelan pada sel epitel mengaktifkan rangkaian pertama sitokin
termasuk diantaranya adalah IL-6, IL-1, IL-8 dan kemokin lainnya. Besar dan
pelepasan sitokin dipengaruhi oleh virulensi dari infeksi kuman, termasuk fimbrae.
Aktivasi sel epitelial diikuti oleh munculnya neutrofil dan sel inflamasi lainnya di

Universitas Sumatera Utara

daerah lokal dan beberapa saat kemudian diikuti oleh respon sitokin. Inflamasi lokal
menyebabkan gejala lokal yang berhubungan dengan pielonefritis. Peningkatan suhu
dan respon fase akut bila bakteri, komponen bakteri, atau mediator pejamu, keluar
dari saluran kemih dan mencapai hepar, hipotalamus atau daerah sistemik lain dimana
muncul respon pejamu.21
Secara ringkas dapat dilihat pada gambar 3. yang menerangkan patofisiologi
pielonefritis yang disebabkan oleh Escherichia coli sebagai berikut ini.25

Gambar 3.

Patofisiologi pielonefritis yang disebabkan oleh Escherichia coli.25

Bakteri Escherichia coli menempel pada reseptor pada permukaan sel dengan
menggunakan vili atau P fimbrae, setelah menempel bakteri akan masuk kedalam sel
dimana akan terjadi proses replikasi. Penempelan atau invasi kemudian mengaktifkan
proses apoptosis didalam sel yang akan mengakibatkan eksfoliasi dan pelepasan sel

Universitas Sumatera Utara

rusak dari pejamu. Interaksi antara Escherichia coli dan pejamu akan menginduksi
sitokin inflamasi yang akan mengakibatkan masuknya leukosit polimorfonuklear
kedalam sel.22 Gambar 4. memperlihatkan rangkaian respon fisiologis pada proses
inflamasi.

Gambar 4.

Interleukin-6 merupakan sitokin yang mengawali respon seluler

fisiologis secara luas yang berperan dalam proses inflamasi.26

Sistem reseptor Interleukin-6 memiliki konfigurasi yang tidak biasa. Terdiri

dari dua rantai polipeptida. Sebuah reseptor IL-6 dengan berat 80 kDa dan sebuah
signal transduser dengan berat 130 kDa. Reseptor terdiri dari 2 bentuk, yaitu bentuk
transmembran dan bentuk terlarut. Bentuk transmembran memiliki daerah
intrasitoplasmik yang pendek dan stimulasinya oleh molekul IL-6, pemicunya
berhubungan dengan gp-130. Reseptor terlarut dapat membentuk komplek stimulasi

Universitas Sumatera Utara

dengan IL-6 dan dapat berhubungan dengan gp-130 dan memicu peristiwa seluler
yang disebut trans-signaling, gp-130 memiliki domain transmembran dan berperan
menghantarkan sinyal ke membran.27
Sinyal Interleukin-6 diregulasi oleh umpan balik negatif oleh supressors of
cytokine signaling (SOCS) dan protein inhibitors of activated STATs (PIAS).
Interaksi Interleukin-6 atau reseptor IL-6 menyebabkan aktivasi STAT3 kemudian
SOCS-1. Molekul SOCS-1 berikatan dengan janus activated kinase (JAK) tyrosine
kinase yang bertindak sebagai regulator negatif dari transduksi sinyal gp-130. SOCS1, SOCS-2 dan SOCS-3 diinduksi oleh beberapa sitokin termasuk IL-6, IFN-, IL-4,
dan granulocyte colony-stimulating factor serta beberapa faktor lainnya, kemudian
menghambat jalur sinyal cytokine-activated JAK/STAT yang dapat dilihat pada
gambar 5.24

Gambar 5.

Regulasi umpan balik sinyal IL-6 oleh Supressors Of Cytokine

Signaling (SOCS), IL.24

Universitas Sumatera Utara

Pada proses terjadinya pielonefritis, Interleukin-6 akan muncul dalam urin.

Respon mediator pejamu terhadap pielonefritis terdapat perbedaan besaran dan
tingkatan respon penderita dengan pielonefritis dan bakteriuria asimptomatik dengan
perbedaan gejala klinis.28
Pielonefritis akan mengaktifkan respon lokal dan sistemik. Serum IL-6, urin
lebih tinggi pada pasien dengan demam pielonefritis dibandingkan dengan bakteriuria
asimptomatik. Interleukin-6 merupakan mediator awal proses inflamasi. Interleukin-6
merupakan pirogen endogen yang mengaktivasi fase akut, terutama CRP dan faktor
maturasi untuk limfosit mukosa. Interleukin-6 disintesis oleh bermacam-macam sel
termasuk makrofag, fibroblast, sel endotelial dan sel epitel tubulus renalis.25
Pemeriksaan awal konsentrasi IL-6 pada urin dapat berguna sebagai petanda
diagnostik perubahan pielonefritis pada neonatus untuk mencegah timbulnya parut
ginjal.6 Konsentrasi interleukin-6 pada urin meningkat pada menit awal kerusakan
mukosa. Setelah beberapa jam, leukosit polimorfonuklear muncul dan diekskresikan
pada urin.23 Berdasarkan hasil penelitian di California tahun 2001, respon IL-6 stabil
tetapi segera menurun setelah pemberian antibiotik, hal ini menunjukkan adanya
kerusakan ginjal pada saat awal terjadinya pielonefritis.29

2.5.

Sampel urin dan jumlah koloni

Berikut ini adalah teknik pengambilan sampel urin :

1.

Aspirasi suprapubis

Universitas Sumatera Utara

Tekhnik pengambilan sampel aspirasi suprapubis tingkat keberhasilannya

rendah dan harus dilakukan oleh yang sudah ahli, tingkat keberhasilan lebih
tinggi bila dibimbing oleh USG. Penemuan satu kuman sudah memastikan
adanya infeksi kuman pada infeksi saluran kemih.30,31
2.

Kateterisasi urin
Proses pengambilan sampel kurang direkomendasikan oleh karena invasif dan
traumatika. Kateterisasi trans urethra merupakan tindakan untuk mengevaluasi
infeksi saluran kemih bila ada faktor resiko infeksi berulang. Bila didapatkan
10000

sampai

100000

koloni

kuman

sudah

dinyatakan

adanya

pielonefritis.30,31
3.

Urin porsi tengah (mid stream)

Dapat dilakukan pada anak yang sudah bisa berkemih sendiri. Dari hasil
kultur didapatkan >100000 koloni kuman atau >10000 koloni kuman pada
infeksi saluran kemih simptomatik. Tidak dapat diandalkan pada anak yang
belum disirkumsisi atau fimosis. 30,31

4.

Infant urin bag collector

Dengan menggunakan kantung penampung urin steril yang sebelumnya telah
dilakukan disinfeksi daerah genital, kantung dilekatkan dan buat dalam
keadaan rapat sehingga tidak ada udara yang bisa masuk. Bila dijumpai
>50000 koloni kuman dengan kuman yang sama diduga terdapat infeksi
saluran kemih yang kemudian dikonfirmasi ulang dengan tindakan kateterisasi
urin. 32,33

Universitas Sumatera Utara

Penting untuk mencegah pertumbuhan bakteri kontaminasi. Untuk mencapai

tujuan ini, urin harus dipertahankan pada suhu 40C dengan cara memasukkan sampel
ke dalam tempat penyimpanan yang menggunakan rantai pendingin sampai sampel
tiba di laboratorium. Standar teknik kultur termasuk menggoreskan pada media agar
darah MacConkey.34

2.6.

Kerangka konsep

Faktor pejamu:
Usia
Jenis kelamin
Anatomi saluran kemih
Perlekatan kuman ke
sel uroepitel

Sangkaan
Pyelonefritis

Faktor
organisme:
Jenis organisme
Virulensi

Kultur urin
Positif

Kultur urin
Negatif

Pemeriksaan
interleukin 6 urin

Pemeriksaan
interleukin 6 urin

: yang diperiksa

Gambar 6. Kerangka konsep penelitian

Universitas Sumatera Utara