SITI KHODIZAH S

LI 1.

1102014252

Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin

LO 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi dan Struktur Hemoglobin
Nama Hemoglobin merupakan gabungan dari heme
dan globin. Heme adalah gugus prostetik yang terdiri
dari atom besi, sedang globin adalah protein yang
dipecah menjadi asam amino. Hemoglobin terdapat
dalam sel-sel darah merah dan merupakan pigmen
pemberi warna merah sekaligus pembawa oksigen dari
paru paru ke seluruh sel-sel tubuh.

Hemoglobin adalah protein tetramer yang terdiri dari

dua pasang subunit polipeptida yang berbeda
(,,,,S). Meskipun memiliki panjang secara
keseluruhan yang serupa, polopeptida (141 residu)
dan (146 residu) dari hemoglobin A dikodekan oleh gen yang berbeda dan memiliki struktur primer
yang berlainan. Sebaliknya, rantai , dan hemoglobin manusia memiliki struktur primer yang
sangat terlestarikan. Struktur tetramer hemoglobin yang umum dijumpai adalah sebagai berikut: HbA
(hemoglobin dewasa normal) = 22, HbF (hemoglobin janin) = 22, HbS (hemoglobin sel sabit) =
2S2 dan HbA2 (hemoglobin dewasa minor) = 22.
Molekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan
empat gugus heme, suatu molekul organik dengan satu atom
besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan
suatu golongan penyakit menurun yang disebut
hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui
adalah anemia sel sabit dan talasemia.
Pusat molekul terdapat cincin heterosiklik yang dikenal
dengan porfirin yang menahan satu atom besi; atom besi ini
merupakan situs/loka ikatan oksigen. Porfirin yang
mengandung besi disebut heme Tiap subunit hemoglobin
mengandung satu heme, sehingga secara keseluruhan
hemoglobin memiliki kapasitas empat molekul oksigen. Pada
molekul heme inilah zat besi melekat dan menghantarkan
oksigen serta karbondioksida melalui darah.
Kapasitas hemoglobin untuk mengikat oksigen bergantung pada keberadaan gugus prastitik
yang disebut heme. Gugus heme yang menyebabkan darah berwarna merah. Gugus heme terdiri dari
komponen anorganik dan pusat atom besi. Komponen organik yang disebut protoporfirin terbentuk
dari empat cincin pirol yang dihubungkan oleh jembatan meterna membentuk cincin tetra pirol.
Empat gugus mitral dan gugus vinil dan dua sisi rantai propionol terpasang pada cincin ini.
LO 1.2 Rantai Hemoglobin ( Gen Penyandi Molekul Globin )

Kedua kromosom no 11 masing-masing memiliki satu gen globin beta (untuk total dua gen).
Kedua chromsomes no 16 masing-masing memiliki gen globin alpha dua (untuk total empat gen).
Protein hemoglobin subunit alfa memiliki dua dan dua subunit beta. Setiap gen globin alpha
menghasilkan hanya sekitar setengah jumlah protein dari gen globin beta tunggal. Hal ini membuat
produksi subunit protein yang sama. Thalasemia terjadi ketika sebuah gen globin gagal dan produksi
subunit protein globin akan dilempar keluar.
Clusters Gen Globin
1. Cluster gen- terletak pada kromosom 16 :
- Terdiri atas satu gen- fungsional dan dua gen- ( 1 dan 2)
- Exon kedua gen globin- mempunyai sekuens yang identikal
- Produksi mRNA 2 melebihi produksi mRNA 1 oleh faktor 1, 5 ke 3
2. Cluster gen- terdapat pada kromosom 11 :
- Terdiri atas satu gen fungsional
- Flanking regions mengandung conserved sequences, penting untuk ekspresi gen
3. Pengaturan cluster gen globin
- Transkrip primer adalah prekusor mRNA yang besar, dengan kedua sekuens intron
dan exon, yang secara ekstensif diproses di dalam nukleus untuk menghasilkan
mRNA akhir
- Ekspresi gen globin diatur oleh mekanisme kontrol yang kompleks
4. Perubahan dan perkembangan ekspresi gen globin
- Globin- yang di produksi dalam konsentrasi rendah mulai minggu ke 8 sampai 10
masa fetus dan sangat meningkat pada gestasi 36 minggu
- Globin- yang di produksi dalam konsentrasi pada awalnya mulai menurun pada
gestasi 36 minggu
- Pada saat kelahiran globin- dan globin- di produksi secara seimbang
- Pada usia 1 tahun, produksi globin- kurang dari 1% dari produksi globin non- total
- Mekanisme perubahan tidak jelas, mungkin melibatkan a time clock dalam sel asal
(stem cells) hemopoiesis
- Sintesis hemoglobin fetal dapat di reaktivasi pada orang dewasa bila terjadi stress
hemopoiesis.
LO 1.3. Memahami dan Menjelaskan Sintesis Hemoglobin

Kadar hemoglobin normal yang terdapat di dalam satu sel darah merah adalah sekitar 32pg. (mean
cell hemoglobin, MCH = 32 2pg). Proses sintesis hemoglobin yang normal memerlukan cadangan
zat besi yang mencukupi dan produksi protoporphyrin dan globin yang normal. Proses sintesis
protoporphyrin dimulai di dalam mitokondria dengan pembentukan delta aminolevulenic acid
(ALA) daripada glycine dan succinyl-CoA yang berasal dari siklus asam sitrat. Seterusnya, proses
dilanjutkan dengan pembentukan porphobilinogen, uroporphyrin dan coproporphyrin yang terjadi di
sitoplasma sel. Dua molekul ALA bergabung membentuk porphobilinogen yang mengandung satu
rantai pyrrole. Melalui proses deaminasi, empat prophobilinogen digabungkan menjadi
hydroxymethyl bilane, yang kemudiannya dihidrolisis menjadi uroporphyrin. Uroporphyrin
kemudiannya mengalami dekarboksilasi menjadi coporphyrin. Enzim coporphyrin oxidase
mengoksidasi coporphyrin kepada protpoporphyrinogen. Protoporphyrinogen seterusnya
dioksidaksikan membentuk protoporphyrin. Proses terakhir adalah penggabungan rantai
protoporphyrin dengan ion ferous, Fe dan 2,3-DPG akan terlepas dari posisi asalnya yaitu di antara
rantai - globin lalu membuka molekul heme untuk menerima oksigen. Seterusnya, oksigen yang
berikatan dengan salah satu kelompok heme akan meningkatkan afinitas dari kelompok heme yang
lain kepada oksigen. Interaksi inilah yang menyebabkan terjadinya bentuk sigmoid pada kurva
disosiasi oksigen
Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region yang mengkode) dan dua intron (region
yang tidak mengkode). rNA awal disalin dari intron dan ekson, dan dari salinan ini, RNA yang berasal
dari intron dibuang melalui proses yang dikenal sebagai penggabungan (splicing). Intron selalu
dimulai dengan dinukleotida G-T dan diakhiri dengan dinukleotida A-G. mekanisme penggabungan
mengenali sekuens-sekuens ini dan juga sekuens-sekuens tetangganya yang dipertahankan. RNA
dalam inti juga di tutup dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5 yang mengandung suatu
gugus tujuh metil-guanosin. Struktur tutup mungkin penting untuk perlekatan mRNA pada ribosom.
mRNA yang baru terbentuk juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3. Proses ini menstabilkan
mRNA. Talasemia dapat terjadi akibat mutasi atau delesi salah satu sekuens tersebut. Sejumlah
sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin, dan mutasi pada tempat-tempat ini
dapat juga menyebabkan talasemia. Sekuens-sekuens ini memengaruhi transkripsi gen, memastikan
kendalanya, menentukan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas
mRNA yang baru disintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5 pada gen, apakah dekat dengan
tempat inisiasi atau lebih distal. Ini adalah tempat RNA polymerase berikatan dengan mengkatalisis
transkripsi gen. penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5 atau 3 terhadap gen. penguat penting
dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai
globin selama kehidupan janin dan pasca kelahiran. Regio pengendali lokus (locus control
region/LCR) adalah unsur regulasi genetic, yang terletak jauh di hulu kelompok globin , yang
mengendalikan aktivitas genetic masing-masing domain, kemungkinan dengan berinteraksi secara
fisik dengan region promontory dan membuka kromatin untuk memungkinkan factor transkripsi untuk
berikatan. Kelompok gen globin juga mengandung region mirip LCR yang disebut HS-40. Factorfaktor transkripsi GATA-1, FOG dan NF-E2, yang terutama diekspresikan pada precursor eritroid,
penting dalam menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid.
Kelainan hemoglobin disebabkan oleh :
1
2

Sintesis hemoglobin yang abnormal

Menurunnya kecepatan sintesis rantai globin atau yang normal.

Berikut ini kelompok sindrom yang berasal dari sintesis rantai atau dengan substitusi asam amino.
Namun pada banyak kasus, kelainan ini sepenuhnya tidak tampak
Sindrom
Hemolisis
Talasemia
Polisitemia familial
Methemoglobinemia

Kelainan
Hemoglobin yang mengkristal (Hb S, C, D, E dll), hemoglobin tak stabil
atau yang disebabkan oleh menurunnya sintesis rantai globin
Perubahan afinitas oksigen
Kegagalan reduksi (Hb Ms)

Kelainan yang paling penting secara klinis adalah anemia sel sabit. Hemoglobin (Hb) C, D, E juga
sering ditemukan, dan seperti Hb S, merupakan substitusi pada rantai . Hemoglobin tak stabil jarang
ditemukan dan menyebabkan anemia hemolitik kronik dengan derajat keparahan yang bervariasi
dengan hemolysis intravascular. Hemoglobin abnormal juga dapat menyebabkan polisitemia (familial)
atau methemoglobinemia kongenital. Defek genetic hemoglobin adalah kelainan genetic yang paling
banyak ditemukan diseluruh dunia. Kelainan ini ditemukan pada daerah tropis dan subtropics dan
sebagian besar tampaknya
bersifat terseleksi karena status pembawa memberikan sedikit
perlindungan terhadap malaria.
LO 1.4 Memahami dan Menjelaskan Mutasi Gen pada Molekul Globin
Jenis jenis Hb
Pada orang dewasa:
-

HbA (96%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (

HbA2 (2,5%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (2

2 2

Pada fetus:
-

HbF (predominasi), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (2

Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan Ggamma (2G
gamma (2A

)
) dan alfa dan

), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136

yaitu glisin pada G

dan alanin pada A

Pada embrio:
-

Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (

Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (2

Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (

2
2

)
2

), sebelum minggu ke 8

intrauterin
Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke rantai alfa dan
dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai beta dan rantai delta saat
kelahiran

C h ro m o s o m e # 1 6
5'

G lo b in G e n e s :
C h a in s S y n th e s iz e d
H b ty p e s :

2 2
(G o w e r- I)

2 2
(P o rt la n d )
E m b ryo

2 2
(G o w e r- II)

3'

C h ro m o s o m e # 11
5'

3'

G lo b in G e n e s :
C h a in s S y n t h e s iz e d
H b ty p e s :

A
2
2
(H b - F )

F e tu s

2 2 2 2
(H b - A 2 ) (H b - A )

Hemoglobin
adalah
kompleks protein yang
terdiri atas gugus heme yang mengandung
besi dan bagian protein, yaitu globin.Molekul
Hb merupakan tetramer yang terdiri atas dua
pasang rantai polipeptida. Dalam eritrosit
embrio, janin, anak, dan dewasa ada 6 Jenis
Hb normal: Hb Embrio (Gower-1, Gower-2,
dan Protland) Hb Janin (HbF), dan Hb dewasa
(Hb A, Hb A2). Ada dua kelompok gen untuk
rantai polipeptida yang terletak di
kromosom 16 manusia. Gena , dan terikat
berdekatan pada kromosom 11.
A d u lt

Pada Hb embrio, terdepat banyak Hb Gower1, Hb Gower-2 dan Hb Prortland yang

memiliki elektroforesis yang lambat, pada
bulan ketiga Hb Gower-1 dan Hb Gower-2
akan menghilang.
Pada Hb Janin, Hb F mengandung rantai
polipeptida sebagai padanan rantai pada
dewasa yang digambarkan sebagai 22.
Puncak Hb F terbanyak yakni 90% dalam
janin yaitu saat berumur 6 bulan, dan pada
saat lahir, Hb F terhenti pembentukannya sampai umur 6-12 bulan hanya sedikit sekali jumlah dalam
tubuh.
Pada Hb dewasa, Hb A sudah ada dalam tubuh sejak masih menjadi janin, tetapi kadar nya sedikit,
semakin beranjak dewasa Hb A didalam tubuh akan terus meningkat. Sedangkan pada Hb A2 yang
mengandung rantai hanya berjumlah sedikit. Didalam tubuh hingga sepanjang hayat normalnya
perbandingan Hb A : Hb A2 yaitu 30:1.
Kelainan Hb dibagi menjadi tiga kelompok besar.Abnormalitas structural, termasuk hemoglobinopati,
disebabkan oleh perubahan dalam urutan asam amino rantai globin.Thalasemia dinyatakan sebagai
defek kuantitatifm dimana sintesis satu atau lebih rantai globin menurun atau terhenti.Sindrom
hemoglobin janin presisten herediter ditandai oleh kenaikan Hb F yang berlanjut sepanjang
hidup.Banya Hb yang tidak normal mudah teridentifikasi dengan melakukan tes elektroforesis.
Hemoglobinopati lainnya, Hb C terjadi pada sekitar 2% orang kulit hitam Amerika. Pada status
heterozigot (Hb AC) tidak terjadi anemia tetapi ditemukan sel target pada pemeriksaan darah tepi.
Pada penderita homozigot (Hb CC) terjadi anemia, serta terjadi splenomegaly.Sedangkan pada Hb E
adalah prevalen pada populasi Asia Tenggara, terutama Thailand dan Kamboja.Hb E homozigot
ditandai dengan anemia hemolotik dengan sel tarhet yang mencolok, mikrositosis, dan splenomegaly
sedang sampai berat.
LI 2.

Memahami dan Menjelaskan Thalassemia

LO 2.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi Thalassemia

Thalassemia kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari kedua orangtua
kepada anak-anaknya secara autosomal resesif yang secara umum terdapat penurunan kecepatan
sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin. Secara molekuler thalassemia dibedakan
atas thalassemia dan thalassemia . Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi
menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
Thalassemia perubahan kecepatan sintesis/produksi rantai globin tertentu atau suatu kelainan
genetik yang beraneka ragam ditandai oleh penurunan sintesis rantai dan
LO 2.2. Memahami dan Menjelaskan Etiologi dan factor resiko Thalassemia
Thalassemia bukan penyakit menular melainkan penyakit yang diturunkan secara genetik dan resesif.
Penyakit ini diturunkan melalui gen yang disebut sebagai gen globin beta yang terletak pada
kromosom 11. Pada manusia kromosom selalu ditemukan berpasangan. Gen globin beta ini yang
mengatur pembentukan salah satu komponen pembentuk hemoglobin. Bila hanya sebelah gen globin
beta yang mengalami kelainan disebut pembawa sifat thalassemia-beta. Seorang pembawa sifat
thalassemia tampak normal/sehat, sebab masih mempunyai 1 belah gen dalam keadaan normal (dapat
berfungsi dengan baik). Seorang pembawa sifat thalassemia jarang memerlukan pengobatan. Bila
kelainan gen globin terjadi pada kedua kromosom, dinamakan penderita thalassemia
(Homozigot/Mayor). Kedua belah gen yang sakit tersebut berasal dari kedua orang tua yang masingmasing membawa sifat thalassemia. Pada proses pembuahan, anak hanya mendapat sebelah gen
globin beta dari ibunya dan sebelah lagi dari ayahnya. Bila kedua orang tuanya masing-masing
pembawa sifat thalassemia maka pada setiap pembuahan akan terdapat beberapa kemungkinan.
Kemungkinan pertama si anak mendapatkan gen globin beta yang berubah (gen thalassemia) dari
bapak dan ibunya maka anak akan menderita thalassemia. Sedangkan bila anak hanya mendapat
sebelah gen thalassemia dari ibu atau ayah maka anak hanya membawa penyakit ini. Kemungkinan
lain adalah anak mendapatkan gen globin beta normal dari kedua orang tuanya.
Mekanisme penurunan penyakit thalassemia :

Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia

trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan
Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor
kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka
akan mempunyai darah yang normal.

Apabila salah seorang dari orang tua menderita

Thalassemia trait/bawaan, sedangkan yang lainnya
tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya
bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita
Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang
diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia

trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan
menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga
memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin
menderita Thalassemia mayor.

Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat
thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta
mayor (anemia berat).Thalassemia terjadi akibat adanya perubahan pada gen globin pada kromosom
manusia. Gen globin adalah bagian dari sekelompok gen yang terletak pada kromosom 11. Kelainan
genetik dalam hal kurangnya satu atau lebih/tidak terbentuknya rantai globin ( atau ) dari
hemoglobin.
Mutasi gen globin pada kromosom 11 yang mengkode rantai
Delesi gen globin pada kromosom 16 yang mengkode rantai
Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan
terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin
alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan
menyebabkan penyakit beta-thalassemia.
Bentuk daripada gen beta-globin ini diatur oleh locus control region (LCR). Berbagai mutasi
pada gen atau pada unsur-unsur dasar gen menyebabkan cacat pada inisiasi atau pengakhiran
transkripsi, pembelahan RNA yang abnormal, substitusi, dan frameshifts. Hasilnya adalah penurunan
atau pemberhentian daripada penghasilan rantai beta-globin, sehingga menimbulkan sindrom
thalassemia beta.
Mutasi Beta-zero (0) ditandai dengan tidak adanya produksi beta-globin, yang biasanya akibat
mutasi nonsense, frameshift, atau splicing. Sedangkan mutasi beta-plus(+) ditandai dengan adanya
produksi beberapa beta-globin tetapi dengan sedikit cacat splicing. Mutasi yang spesifik memiliki
beberapa hubungan dengan faktor etnis atau kelompok berbeda yang lazim di berbagai belahan dunia.
Seringkali, sebagian besar individu yang mewarisi penyakit ini mengikuti pola resesif autosomal,
dengan individu heterozigot memiliki kelainan gen tersebut, sedangkan pada individu heterozigot atau
individu compound homozigot, kelainan itu memanifestasi sebagai penyakit beta-thalassemia mayor
atau intermedia.
LO 2.3 Memahami dan Menjelaskan Epidemiologi Thalassemia
Thalassemia ternyata tidak saja terdapat di sekitar Laut Tengah, tetapi juga di Asia Tenggara yang
sering disebut sebagai sabuk thalassemia (WHO, 1983) sebelum pertama sekali ditemui pada tahun
1925 (Lihat Gambar 2). Di Indonesia banyak dijumpai kasus thalassemia, hal ini disebabkan oleh
karena migrasi penduduk dan percampuran penduduk.
1

Thalasemia
Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalasemia banyak dijumpai di Mediterania, Timur
Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan,Cina. Jarang di Afrika kecuali Liberia dan
beberapa Afrika Utara sporadik pada semua ras. Di Siprus lebih banyak dijumpai varian + di
Asia Tenggara lebih banyak 0. Jika dilukiskan di peta dunia terlihat seperti sabuk talasemia
dimana Indonesia termasuk didalamnya.
Thalasemia
Terbentang dari Afrika ke Mediterania, Timur Tengah, Asia Timur, danTenggara Hb Barts
sindrom dan HbH disease terbatas di populasi AsiaTenggara dan Mediterania.

LO 2.4 Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi Thalassemia

Pada Talasemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globin. Penurunan
secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai- atau rantai-) menyebabkan
sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai globin yang disintesis
seimbang antara rantai dan rantai , yakni berupa 22, maka pada Talasemia-0, di mana tidak
disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan
(4). Sedangkan pada Talasemia-0, di mana tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin
yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan (4).
a) Talasemia Beta
Kelebihan rantai mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini
menyebabkan pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intra meduler. Kemungkinan melalui proses
pembelahan atau proses oksidasi pada membran sel prekursor. Eritrosit yang mencapai darah tepi
memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat
pelepasan heme dan denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia
pada Talesemia disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit.
Sebagian kecil prekursor eritrosit tetap memiliki kemampuan membuat rantai , menghasilkan
HbF extra uterine. Pada Talesemia sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai lebih kecil karena
sebagian bergabung dengan rantai membentuk HbF. Sehingga HbF mengikat pada talesemia .
Seleksi seluler ini terjadi selama masa fetus, yang kaya HbF. Beberapa faktor genetik mempengaruhi
respons pembentukan HbF ini. Kombinasi faktor-faktor ini mengakibatkan peningkatan HbF pada
talesemia . Produksi rantai tidak terpengaruh pada Talesemia , sehingga HbA2 meningkat pada
heterozigot.
Kombinasi anemia pada Talesemia dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigen
tinggi, menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi prosuksi eritropoetin. Hal ini mengakibatkan
peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan perubahan tulang, peningkatan absorpsi besi,
metabolisme rate yang tinggi dan gambaran klinis talesemia mayor. Penimbunan lien dengan
eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa. Juga diikuti dengan terperangkapnya eritrosit,
leukosit dan trombosit di dalam limpa, sehingga menimbulkan gambaran hipersplenisme.
Beberapa gejala ini bisa dihilangkan dengan transfusi yang bisa menekan eritropoesis, tapi
akan meningkatkan penimbunan besi. Hal ini bisa dimengertikan dengan memahami metabolisme
besi. Di dalam tubuh besi terikat oleh transferin, dalam perjalanan ke jaringan,besi ini segera diikat
dalam timbunan molekul berat rendah. Bila berjumlah banyak bisa merusak sel. Pada pasien dengan
kelebihan zat besi, timbunan ini bisa dijumpai di semua jaringan, tapi sebagian besar di sel
retikuloendothelial, yang relatif tidak merusak. Juga di miosit dan hepatosit yang bisa merusak.
Kerusakan tersebut diakibatkan terbentuknya hidroksil radikal bebas dan kerusakan akibat oksigen.
Normalnya ikatan besi pada transferin mencegah terbentuknya radikal bebas. Pada orang
dengan kelebihan besi, transferin menjadi tersaturasi penuh, dan fraksi besi tidak terikat transferin
bisa terdeteksi di dalam plasma. Hal ini mengakibatkan terbentuknya radikal bebas dan meningkatnya
jumlah besi di jantung, hati dan kelenjar endokrin. Mengakibatkan kerusakan dan gangguan fungsi
organ.
Gambaran klinis tersebut bisa dikaitkan dengan gangguan produksi, dan kelebihan rantai pada
maturasi dan umur eritrosit. Dan akibat penumpukan zat besi akibat peningkatan absorpsi dan
transfusi. Sehingga mudah dimengerti mengapa ada bentukan lebih ringan dari yang lain. Gambaran
klinis ini dipengaruhi jumlah ketidakseimbangan rantai globin. Termasuk Talesemia , Talesemia
minor dan segregasi gen yang mengakibatkan peningkatan HbF.
b) Talasemia Alfa
Dengan adanya HbH dan Barts, patologi seluler Talesemia berbeda dengan Talesemia .
Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoesis yang kurang efektif. Tetramer HbH cenderung
mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan
gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Barts adalah homotetramer,
yang tidak mengalami perubahan allosterik yang diperlukan untuk transpor oksigen. Seperti
mioglobin, mereka tidak bisa melepaskan oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar
HbH dan Barts sebanding dengan beratnya hipoksia.

Patofisiologi Talesemia sebanding dengan jumlah gen yang terkena. Pada homozigot (-/-)
tidak ada rantai yang diproduksi. Pasien memiliki Hb Barts yang tinggi dengan Hb embrionik.
Meskipun kadar Hb nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Barts, fetus tersebut sangat
hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin. Bentuk
heterozigot talesemia o dan + menghasilkan ketidakseimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya
mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik,
adaptasi terhadap anemianya sering tidak baik, karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa
oksigen.
Bentuk heterozigot Talasemia o (-/) dan delesi homozigot Talesemia + (-/-)
berhubungan dengan anemia hipokromik ringan, mirip Talesemia . Meskipun pada Talesemia o
ditemukan eritrosit dengan inklusi, gambaran ini tidak didapatkan pada Talesemia +. Hal ini
menunjukkan diperlukan jumlah kelebihan rantai tertentu untuk menghasilkan 4 tetramer. Yang
menarik adalah bentuk heterozigot non delesi talasemia (T/T) menghasilkan rantai yang
lebih sedikit, dan gambaran klinis penyakit HbH.
LO 2.4 Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi Thalassemia
1

Thalassemia (melibatkan rantai alfa) minimal membawa 1 gen)

BENTUK
GENOTIP
FENOTIP
Thalassemia-2- trait
(- / )
Asimtomatik
Thalassemia-1- trait
Thalassemia-2a- homozigot
(- / -)
menyerupai thalassemia- minor
a
Thalassemia-1 - heterozigot
( / --)
Hemoglobin H disease
(-- / -)
thalassemia intermedia
Hydrops fetalis meninggal in utero
Hydrops fetalis dengan Hb Barts
(-- / --)
Pada kasus thalassemia , akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi
rantai globin (memiliki 4 lokus genetik) menurun, yang menyebabkan adanya kelebihan rantai
globin pada orang dewasa dan kelebihan rantai pada newborn. Derajat thalassemia berhubungan
dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia
semakin tinggi). Thalassemia dibedakan menjadi :
a Silent Carrier Thalassemia (Thalassemia -2- Trait)
Delesi satu gen (/o). Tiga loki globin cukup memungkinkan produksi Hb normal. Secara
hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC (Red Blood Cell) rendah. Tidak ada anemia dan
hypochromia pada orang ini. Diagnosis tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Biasanya pada
etnis populasi African American. CBC (Complete Blood Count) salah satu orangtua menunjukkan
Hypochromia dan microcytosis
b Thalassemia -1- Trait
Delesi pada 2 gen , dapat berbentuk thalassemia-1 a- homozigot (/oo) atau thalassemia-2a-
heterozigot (o/o). Dua loki globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal, tetapi ada
anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah.
c Thalassemia Intermedia (Hb H disease)
Delesi 3 gen globin (o/oo). Dua hemoglobin yang tidak stabil ada dalam darah, yaitu HbH
(tetramer rantai ) & Hb Barts (tetramer rantai ). Kedua Hb yang tidak stabil ini mempunyai
afinitas yang tinggi terhadap O2 daripada Hb normal, sehingga pengiriman O2 ke jaringan rendah
(hipoksia). Ada anemia hypochromic microcytic dengan sel-sel target dan heinz bodies (badan
inklusi) pada preparat hapus darah tepi, juga ditemukan splenomegaly. Kelainan ini tamapak
pada masa anak-anak atau pada awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegaly terlihat.
d Thalassemia Major (Thalassemia Homozigot)
Delesi sempurna 4 gen (oo/oo). Fetus tidak dapat hidup segera sesudah keluar dari uterus dan
kehamilan mungkin tidak bertahan lama. Sebagian besar bayi ditemukan meninggal pada saat
lahir dengan hydrops fetalis dan bayi yang lahir hidup akan segera meninggal setelah lahir,
kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Bayi-bayi tersebut edema dan mempunyai sedikit
Hb yang bersirkulasi, Hb yang ada semuanya tetramer rantai (Hb Barts) yang memiliki afinitas
yang tinggi.

Thalassemia : terjadi penurunan sintesis rantai beta

+ ) atau tidak diproduksi sama sekali

Bentuk thalassemia-
Thalassemia-0 (-zerothalassemia)
Thalassemia-+ (-plusthalassemia)

Genotip

Fenotip
0 0

Thalassemia homozigot ( )

Bervariasi (ringan s/d berat)

Mutasi gen bervariasi

Bervariasi (ringan s/d berat)
heterozigot
Heterozigot ganda:
Thalassemia-0 dan
a. 2 0 berbeda atau 2
+
Thalassemia-
+ berbeda
b. Atau 0 +
Beta thalassemia juga sering disebut Cooleys anemia. Thalassemia terjadi karena mutasi pada
rantai globin pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat
penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (o) jika mereka
mencegah pembetukan rantai dan (+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa rantai terjadi.
Produksi rantai menurun atau tidak diproduksi sama sekali, sehingga rantai relatif berlebihan,
tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan
membrane sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi,
kumpulan rantai tersebut akan membentuk agregattoksik.
Thalassemia diklasifikasikan sebagai berikut :
a Thalassemia- Mayor
Merupakan thalassemia bentuk homozigot dari thalassemia beta yang disertai anemia berat,
bentuk homozigot yang tergantung pada transfusi darah.
Gambaran kliniknya yaitu:
1 Yang mendapat tranfusi yang baik (well transfused) sebagai akibat pemberian hipertransfusi
maka produksi HbF dan hiperplasia menurun sehingga anak tumbuh normal sampai dekade
4-5. Setelah itu timbul gejala iron overload dan penderita meninggal karena diabetes
melitus atau sirosis hati
2 Yang tidak mendapat transfusi baik, maka timbuk gejala khas Cooleys anemia :
Gejala mulai timbul saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemia, kurus,
hepatosplenomegali, dan ikterus ringan
Gangguan pada tulang : thalassemia face
Rontgen tulang tengkorak: hair on end appearance
Gangguan pertumbuhan
Gejala iron overload (pigmentasi kuliat, diabetes melitus, sirosis hati, atau gonadal failure)
b

Thalassemia- intermedia
Thassemia- adalah penderita thalassemia yang dapat mempertahankan hemoglobin
minimun 7 g% atau lebih tanpa mendapat transfusi. Ketidak seimbangan antara sintesis rantai
dan berada di antara thalassemia minor dan mayor, sehingga fenotip klinik menyerupai
gambaran di antara fenotip thalassemia mayor yang sangat bergantung transfusi darah dan
thalassemia minor yang asimtomatik

Thalassemia- minor/trait
Adanya satu gen normal pada individu heterozigot memungkinkan sintesis rantai -globin
yang memadai, sehingga penderita biasanya asimtomatik. Bentuk ini lebih umum terjadi
daripada thalassemia mayor dan mengenai kelompok etnik yang sama. Apus darah tepi biasanya

memperlihatkan beberapa abnormalitas minor, termasuk hipokromia, mikrositosis, basophilic

stippling, dan sel target. Tanda khas pada elektroforesis hemoglobin adalah peningkatan HbA 2,
yang dapat merupakan 4-8% dari hemoglobin total. Pengenalan ciri -thalassemia penting untuk
konseling genetik dan karena dapat menyerupai anemia mikrositik hipokromik akibat defisiensi
besi. Gejalanya dapat berupa tidak ada nafsu makan, sukar tidur, lesu, dan infeksi berulang.
Tatanama Klinis

Genotipe

Penyakit

Genetika
Molekular

Talasemia
0 Parah, memerlukan Delesi gen yang
transfusi
darah jarang pada 0/0
secara berkala

Talasemia mayor

Talasemia
homozigot
(0 /0);

Thalasemia Intermedia

Talasemia
+
+
homozigot ( /+)

Talasemia minor

0 /
+ /

Defek
pada
pemrosesan
transkripsi
atau
translasi mRNA globin

Asimtomatik dengan
anemia ringan atau
tanpa
anemia;
ditemukan kelainan
RBC

LO 2.5 Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinis Thalassemia

Semua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi
beratnya bervariasi. Sebagian besar penderita mengalami
anemia yang ringan, khusunya anemia hemolitik. Pada
bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia mayor,
bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka terbuka di kulit
(ulkus/ borok), batu empedu, serta pembesaran hati dan
limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan
penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala
dan wajah. Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan mudah
patah. Anak-anak yang menderita thalassemia akan tumbuh
lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih lambat
dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena penyerapan
zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi, maka
kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot
jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal
jantung.
1
-

Thalassemia-
Thalassemia dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni :
Thalassemia minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik mikrositik hipokrom.
Thalassemia mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung pada transfusi darah.
Thalassemia intermedia : gejala diantara thalassemia mayor dan minor.
a

Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)

Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 6 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa
ditransfusi.
- Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah merah berlebihan,
haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi.
- Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan
fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang mendapat transfusi darah.
Deformitas tulang, disamping mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan
pertumbuhan berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan gigi
biasanya buruk. Facies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung
masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras
untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.
- Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur,
berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah
kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.

Thalasemia intermedia
Keadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada Thalasemia mayor, anemia
sedang (hemoglobin 7 10,0 g/dl). Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali,
eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.

Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)

Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk
heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.

Thalassemia-
a Hydrops Fetalis dengan Hb Barts
Hydrops
fetalis
dengan edema
permagna,
hepatosplenomegali, asites, serta kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL,
eritrosit hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia
gravidarum, perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta
yang dapat membahayakan sang ibu.

HbH disease
Gejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%, splenomegali, sumsum
tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster
gen- pada kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-. Krisis hemolitik juga
dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan
oksidatif.

Thalassemia Trait/ Minor

Anemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.

Sindrom Silent Carrier Thalassemia

Normal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/ gen.
LO 2.6 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding Thalassemia

Untuk menegakkan diagnosis thalasemia diperlukan langkah sebagai berikut, seperti yang
digambarkan pada alogaritma dibawah ini

Riwayat penyakit
(ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)
Pemeriksaan fisik
(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)
Laboratorium darah dan sediaan apus
(hemoglobin, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah
tepi/termasuk badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang,
dan presipitasi HbH)
Elektroforesis hemoglobin
(Adanya Hb abnormal, termasuk analisis pada Ph 6-7 untuk HbH dan H
Barts
Penentuan HbA2 dan HbF
(untuk memastikan thalassemia )

Distribusi HbF
intraseluler

Sintesis rantai globin

Analisis struktural
Hb varian (Misal Hb
Lepore)

Riwayat penderita dan keluarga sangat penting dalam mendiagnosis thalasemia, karena
pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi jenis gen abnormal
thalasemia yang spesifik. Pemeriksaan fisik mengarahkan ke diagnosis thalasemia, bila dijumpai
gejala dan tanda pucat yang menunjukan anemia, ikterus yang menunjukan hemolitik, splenomegali
yang menunjukan adanya penumpukan (poooling) sel abnormal, dan deformitas skeletal, terutama
pada thalasemia-, yang menunjukan ekspansi sumsum tulang, pada thalasemia mayor.
Penderita sindrom thalasemia umumnya menunjukan anemia mikrositik hipokrom. Kadar
hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya secara disproporsi relatif
tinggi terhadap derajat anemia, yang menyebabkan MCV yang sangat rendah. MCHC biasanya edikit
menurun. Pada thalasemia mayor yang tidak diobati, relative distribution width (RDW) meningkat
karena anisositosis yang nyata. Namun pada thalasemia minor RDW biasanya normal, hal ini
membedakannya dengan anemia defisiensi besi. Pada pewarnaan Wright eritrosit khas mikrositik dan
hipokrom, kecuali pada fenotip pembawa sifat tersembunyi. Pada thalasemia -heterozigot dan HBH
disease, eritrosit mikrositik dengan poikilositosis ringan sampai dengan menengah. Pada thalasemia
heterozigot terdapat mikrositik dan hipokrom ringan, tetapi kurang poikilositosis. Pada thalasemia
homozigot dan heterozigot berganda , dapat ditemukan poikilostopsis yang ekstrim, termasuk sel
target dan eliptosit, dan juga polikromasia, basophilic stipping, dan nRBCs. Hitung retikulosit
meningkat, menunjukan sumsum tulang merespon proses hemolitik. Pada HBH disease, hitung
retikulosit dapat mencapai 10%. Pada thalasemia homozigot hitung retikulosit kurang lebih 5%; hal
ini secara tidak proporsional relatif rendah terhadap derajat anemia. Penyebabnya paling mungkin
akibat eritropoiesis infektif.
Sumsum tulang penderita thalassemia yang tidak diobati menunjukan hiperselularitas
yang nyata dengan hiperplasia eritroid yang ekstrim. Hemopoiesis ekstramedula terlihat menonjol.
Namun HbH disease kurang menunjukan hiperplasia eritroid. Sementara itu thalassemia heterozigot
hanya menunjukan hiperplasia eritroid ringan.
Eritrosit thalassemia yang mikrositik hipokrom memiliki fragilitas osmotik yang menurun.
Hal ini digunakan sebagai dasar dari variasi one-tube tes fragilitasosmotik sebagai uji tapis pembawa

sifat thalassemia pada populasi dimana thalassemia sering dijumpai. Namun, tes ini tidak dapat
membedakannya dengan anemia defisiensi besi, karena pada anemia defisiensi besi ditemukan
fragilitas osmotik yang menurun.
Pada thalassemia -minor (trait), HbH disease, dan thalassemia- pembawa sifat
tersembuyi (silent) tes pewarnaan brilliant chresyl blue untuk HbH inclusion dapat digunaka untuk
merangsang presipitasi HbH yang secara intrinsik tidak stabil. HbH inclusions mempunyai ciri khas
berupa materi (bodies) yang kecil, multipel, berbentuk iregular, berwarna biru kehjauan, yang mirip
bla golf atau buah raspberry. Materi ini biasanya merata dalam eritrosit. Pada HbH disease, hampir
seluruh eritrosit mengandung inclusions, sedangkan pada thalassemia minor hanya sedikit eritrosit
yang mengandung inclusions, sementara itu pada thalassemia pembawa sifat tersembunyi inclusions
ini jarang sekali ditemukan. Inclusions ini berbeda dengan Henz bodies, dimana materi ini
menunjukan ukuran yang lebih besar, jumlahnya sedikit, dans ering letaknya ekstrinsik disepanjang
membran eritrosit. Bila tidak ditemukan HbH inclosions tidak berarti menghilangkan kemungkinan
diagnosis thalassemia- minor atau pembawa sifat tersembunyi. Untuk itu diperlukan metode
pemeriksaan khusus.
Elektroforesis dengan selulosa asetat pada pH basa pentign untuk menapis diagnosis
hemoglobin H, Barts, Constrant Spring, Lepore, dan variasi lainnya. HbH dan Barts cepat bergerak
pada selulosa asetat pada ph basa tetapi pada pH asam hanya mereka merupakan hemooglobin yang
bermigrasi anodally. Peningkatan HbA2 dengan elektrofosesis hemoglobin dapat dilakukan pada uji
tapis thalassemia- minor, yang diukur dengan menggunakan mikrohematografi, nilai HbA2
Peningkatan HbF yang ditamukan ada thalassemia-, HPFH dan varian thalassemia- lainnya dapat
dideteksi dengan juga dengan elektroforesis.
Prosedur khusus lainnya seperti tes rantai globin dan analisis DNA dikerjakan untuk
mengidentifikasi genotip spesifik. Uji ini dapat dilakukan untuk tujuan penelitian, untuk membedakan
thalassemia- carrier dari thalassemia carrier, untuk mengidentifikasi gen pembawa sifat
tersembunyi atau melihat pola pewarisan keluarga dengan gen yang banyak. Harus ditentukan apakah
keuntungan uji lengkap ini melebihi biayanya.
Diagnosis Banding :
An.defisiensi
besi
MCV
MCH
Besi serum
TIBC
Saturasi
Transferin
Besi sum2 tlng

Menurun
Menurun
Menurun
Meningkat
Menurun
<15%
Negative

Protoporfirin
Feritin
Serum

Meningkat
Menurun
<20mikro g/dl

Elektrofoesis
Hb

An.akibat
penyakit
kronik
Menurun/N
Menurun/N
Menurun
Menurun
Menurun/N
10-20%
Positif
Meningkat
Normal
20-200 mikro
g/dl
N

Thalassemia

An.sideroblastik

Menurun
Menurun
Normal
Normal/meningkat
meningkat
>20%
Positif kuat

Menurun/N
Menurun/N
Normal
Normal/meningkat
Meningkat
>20%
Positif dgn ring
sideroblast
Normal
Meningkat
>50 mikro g/dl

Normal
Meningkat
>50mikro g/dl
Hb A2
meningkat

Pengujian yang membantu menentukan diagnosis Thalassemia meliputi:

1

Hitung Darah Lengkap (CBC) dan SHDT

Sel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan ukuran (size). Fitur-fitur
ini membantu dokter mengetahui apakah Anda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes
darah yang mengukur jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes). Sebuah tes

darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin (elektroforesis hemoglobin). Hitung
darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil
menentukan apakah mereka telah thalassemia. Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling
parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's. Kadar Hb adalah 7 10 g/ dL. Pada
sediaan hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis, dan
poikilositosis (target cell).
2

Elektroforesis Hemoglobin
Elektroforesis hemoglobin adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa
oksigen (hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul hemoglobin
membentuk persentase hemoglobin total seperti berikut :
HbA
: 95% -98%
HbA2 : 2% - 3%
HbF : 0,8 % -2%
HbS : 0%
HbC : 0%
Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat. Pemeriksaan pedigree:
kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (>
3,5% dari Hb total)

Mean Corpuscular Values ( MCV)

Pemeriksaan mean corpuscular values terdiri dari 3 jenis permeriksaan, yaitu Mean
Corpuscular Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan Mean Corpuscular
Hemoglobin Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini diperlukan data mengenai kadar
Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan hitung eritrosit (juta/uL).

Pemeriksaan Rontgen
Foto Ro tulang kepala, gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan
trabekula tegak lurus pada korteks.
Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula
tampak jelas.
LO 2.7Memahami dan Menjelaskan Tatalaksana Thalassemia

Transfusi sel darah merah pemberian yang teratur, akan mengurangi komplikasi anemia dan
eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan perkembangan selama masa anakanak dan memperpanjang ketahanan hidup pada thalasesmia mayor. Keputusan untuk memulai
program transfusi didasarkan pada kadar hemoglobin <6 g/dl dalam interval 1 bulan selama 3
bulan berturut-turut, yang berhubungan dengan pertumbuhan yang terganggu, pembesaran
limpa dan atau ekspansi sumsum tulang. Sebelum dilakukan transfusi pertama, status besi dan
folat pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan dan fenotip sel darah merah secara
lengkap ditentukan, sehingga alloimunisasi yang timbul dapat dideteksi.
Regimen yang digunakan untuk mempertahankan konsentrasi hemoglobin sebelum transfusi
tidak melebihi dari 9,5 g/dl telah menunjukkan berupa penurunan kebutuhan transfusi dan
memperbaiki kontrol beban besi tubuh, dibandingkan dengan regimen transfusi dimana
hemoglobin lebih dari 11g/dl. Konsentrasi hemoglobin sebelum transfusi, volume sel darah
merah yang diberikan dan besarnya limpa, sebaiknya dicatat pada setiap kunjungan untuk
mendeteksi perkembangan hipersplenisme.
Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemochromatosis) akibat transfusi dan akibat
pathogenesis dari thalassemia sendiri. Dilakukan dengan pemberian iron chelator yaitu:
desferoksamin / desferal sehingga meningkatkan eksresi besi dalam urin. Desferoksamin
diberikan dengan infusin bag atau secara subkutan. Sekarang di Eropa dan India dikembangkan
preparat desferiprone yang dapat diberikan secara oral. Karena absorpsi deferoksamin secara
oral buruk.

Terapi
Deferasirox
(Exjade)

DFO
(Desferal)
Deferiprone
(Ferriprox)

Rekomendasi
a Dosis awal 20 mg/kg/hari pada pasien yang cukup sering
mengalami transfusi
b 30 mg/kg/hari pada pasien dengan kadar kelebihan besi
yang tinggi
c 10-15 mg/kg/hari pada pasien dengan kadar kelebihan besi
yang rendah
a 20-40 mg/kg (anak-anak), = 50-60 mg/kg (dewasa)
b Pada pasien anak < 3 tahun,direkomandasikan untuk
mengurangi dosis dan melakukan pemantauan terhadap
pertumbuhan dan perkembangan tulang
a 75 mg/kg/hari
b Dapat dikombinasikan dengan DFO bila DFO sebagai tidak
efektif

Pemberian asam folat 5mg/ hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik.
Usaha untuk mengurangi proses hemolisis, yaitu dengan splenektomi. Hal ini dilakukan jika
splenomegali cukup besar serta terbukti adanya hipersplenisme. Splenektomi dapat
menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30% pada pasien yang indeks transfusinya
(dihitung dari penambahan PRC yang diberikan selama setahun dibagi berat badan dalam kg
pada pertengahan tahun) melebihi 200ml/kg/tahun. Karena adanya resiko infeksi, splenektomi
sebaiknya ditunda hingga usia 5 tahun. Minimal 2-3 minggu sebelum dilakukan splenektomi,
pasien sebaiknya divaksinasi denga vaksin pneumococcal dan Haemophlus influenza type B
dan sehari setelah operasi diberi penisilin profilaksis. Bila anak alergi, penisilin dapat diganti
dengan eritromisin.
Terapi definitive dengan transplantasi sumsum tulang meskipun penyembuhan pasien
dengan TST, prosedur yang optimal untuk seleksi pasien, waktu yang tepat untuk transplantasi,
dan regimen yang harus diperisapkan masih belum ditentukan dengan jelas hingga saat ini.
Ada tiga karakteristik yang bermakna dalam menimbulkan resiko komplikasi setelah
transplantasi allogenik pada pasien thalassemia: (1) Tingkatan hepatomegali (2) Adanya fibrosis
portal pada biopsy hati. (3) Efektivitas terapi pengikat sebelum transplantasi.
Pada pasien dengan satu dari faktor diatas sebelum transplantasi, kejadian bebas sakitnya
lebih buruk disbanding pasien tanpa faktor diatas. Pada pasien yang tidak memiliki faktor
tersebut sebelum TST allogenik (didefinisikan sebagai pasien kelas 1), ketahanan tanpa sakit
lebih dari 90%. Sebaliknya pada pasien dengan semua faktor diatas (pasien kelas 3) hanya 56%.
Faktor ini berkaitan dengan beratnya kelebihan besi pada saat transplantasi.
Keberhasilan transplantasi ini, membebaskan pasien dari transfusi kronis namun tidak
menghilangkan kebutuhan terapi pengikat besi pada semua kasus. Pengurangan konsentrasi
besi hati hanya ditemukan pada pasien muda dengan beban besi tubuh yang rendah sebelum
transplantasi, kelebihan besi pada parenkim hati bertahan sampai 6 tahun setelah TST, pada
kebanyakan pasien yang tidak mendapat terapi deferoksamin setelah transplantasi. Baik
flebotomi maupun pemberian deferoksamin jangka pendek aman dan efektif untuk menurunkan
besi jaringan pada pasien eks-thalassemia dan dapat dimulai 1 jam setelah transplantasi
sumsum tulang jika konsentrasi besi hati > 7mg/kg berat kering jaringan hati pada saat itu.
Terapi eksperimental dengan adanya rekayasa genetic transfer gen.
LO 28. Memahami dan Menjelaskan Komplikasi Thalassemia

Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Tranfusi darah yang berulang
ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat tinggi, sehingga di timbun
dalam berbagai jarigan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung dan lain lain. Hal ini menyebabkan
gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis). Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma
ringan. Kadang kadang thalasemia disertai tanda hiperspleenisme seperti leukopenia dan
trompositopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung.

Hepatitis pasca transfusi biasa dijumpai, apalagi bila darah transfusi telah diperiksa
terlebih dahulu terhadap HBsAg. Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan
jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis, karena peningkatan deposisi melanin.
Perawatan yang ada sekarang yaitu hanya dengan membantu penderita thalassemia berat untuk hidup
lebih lama lagi. Akibatnya, orang-orang ini harus menghadapi komplikasi dari gangguan yang terjadi
dari waktu ke waktu.

Jantung dan Liver Disease

Transfusi darah adalah perawatan standar untuk penderita thalassemia. Sebagai hasilnya, kandungan
zat besi meningkat di dalam darah. Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan
hati. Penyakit jantung yang disebabkan oleh zat besi yang berlebihan adalah penyebab utama
kematian pada orang penderita thalassemia. Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmis denyut
jantung, dan terlebih lagi serangan jantung.

Infeksi

Di antara orang-orang penderita thalassemia, infeksi adalah penyebab utama penyakit dan kedua
paling umum penyebab kematian. Orang-orang yang limpanya telah diangkat berada pada risiko yang
lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ yang memerangi infeksi.

Osteoporosis

Banyak penderita thalassemia memiliki tulang yang bermasalah, termasuk osteoporosis. Ini adalah
suatu kondisi di mana tulang menjadi sangat lemah, rapuh dan mudah patah.
Komplikasi lain :

Thalasemia
Hemosiderosis bisa menyebabkan gangguan fungsi organan taralain:
Kegagalan hati
Gagal jantung
DM, Hipotiroid,Hipertiroid
Infeksi berulang misalnya pneumonia
Thalasemia intermedia
Perubahan tulang
Osteoporosis progresif sampai fraktur spontan
Luka dikaki
Defisiensi folat
Hipersplenisme
Anemiaprogresif
Hemosiderosis
LO 2.9 Memahami dan Menjelaskan Pencegahan Thalassemia

WHO menganjurkan dua cara pencegahan yakni pemeriksaan kehamilan dan penapisan
(screening) penduduk untuk mencari pembawa sifat Talasemia. Program itulah yang diharapkan
dimasukkan ke program nasional pemerintah.
Menurut Hoffbrand (2005) konseling genetik penting dilakukan bagi pasangan yang berisiko
mempunyai seorang anak yang menderita suatu defek hemoglobin yang berat. Jika seorang wanita
hamil diketahui menderita kelainan hemoglobin, pasangannya harus diperiksa untuk menentukan
apakah dia juga membawa defek. Jika keduanya memperlihatkan adanya kelainan dan ada resiko

suatu defek yang serius pada anak (khususnya Talasemia- mayor) maka penting untuk menawarkan
penegakkan diagnosis antenatal.
a Penapisan (Screening)
Ada 2 pendekatan untuk menghindari Talesemia:
1 Karena karier Talasemia bisa diketahui dengan mudah, penapisan populasi dan konseling
tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1-4 anak mereka bisa menjadi
homozigot atau gabungan heterozigot.
2 Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan bila termasuk
karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi kehamilan pada fetus dengan
Talasemia berat. Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan penapisan
premarital yang bisa dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal
maupun tertulis mengenai hasil penapisan Talasemia.
Alternatif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasarkan ras. Penapisan yang
efektif adalah ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran Talasemia, perkiraan kadar
HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada Talasemia . Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke
pusat yang bisa menganalisis gen rantai . Penting untuk membedakan Talasemia o (-/) dan
Talasemia + (-/-), pada kasus pasien tidak memiliki risiko mendapat keturunan Talesemia o
homozigot.
Pada kasus jarang dimana gambaran darah memperlihatkan Talesemia heterozigot dengan
HbA2 normal dan gen rantai utuh, kemungkinannya adalah Talasemia non delesi atau Talasemia
dengan HbA2 normal. Kedua hal ini dibedakan dengan sintesis rantai globin dan analisa DNA.
Penting untuk memeriksa Hb elektroforase pada kasus-kasus ini untuk mencari kemungkinan variasi
struktural Hb.
b

Diagnosis Prenatal
Diagnosis prenatal dari berbagai bentuk Talasemia, dapat dilakukan dengan berbagai cara.
Dapat dibuat dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel darah janin dengan menggunakan
fetoscopi saat kehamilan 18-20 minggu, meskipun pemeriksaan ini sekarang sudah banyak digantikan
dengan analisis DNA janin. DNA diambil dari sampel villi chorion (CVS=corion villus sampling),
pada kehamilan 9-12 minggu. Tindakan ini berisiko rendah untuk menimbulkan kematian atau
kelainan pada janin.
Teknik diagnosis digunakan untuk analisis DNA setelah tehnik CVS, mengalami perubahan
dengan cepat beberapa tahun ini. Diagnosis pertama yang digunakan oleh Southern Blotting dari DNA
janin menggunakan restriction fragment length polymorphism (RELPs), dikombinasikan dengan
analisis linkage atau deteksi langsung dari mutasi. Yang lebih baru, perkembangan dari polymerase
chain reaction (PCR) untuk mengidentifikasikan mutasi yang merubah lokasi pemutusan oleh enzim
restriksi. Saat ini sudah dimungkinkan untuk mendeteksi berbagai bentuk dan dari Talasemia
secara langsung dengan analisis DNA janin.
Perkembangan PCR dikombinasikan dengan kemampuan oligonukleotida untuk mendeteksi
mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk memperbaiki akurasi dan
kecepatan deteksi karier dan diagnosis prenatal. Contohnya diagnosis menggunakan hibridasi dari
ujung oligonukleotida yang diberi label globin dapat diperbesar lebih 108 kali, waktu hibridasi
dapat dibatasi sampai 1 jam dan seluruh prosedur diselesaikan dalam waktu 2 jam.
Terdapat berbagai macam variasi pendekatan PCR pada diagnosis prenatal. Contohnya, tehnik
ARMS (Amplification refractory mutation system), berdasarkan pengamatan bahwa pada beberapa
kasus, oligonukleotida. Angka kesalahan dari berbagai pendekatan laboratorium saat ini, kurang dari
1%. Sumber kesalahan antara lain, kontaminasi ibu pada DNA janin, non-paterniti, dan rekombinasi
genetik jika menggunakan RELP linkage analysis.
Menurut Tamam (2009), karena penyakit ini belum ada obatnya, maka pencegahan dini
menjadi hal yang lebih penting dibanding pengobatan. Program pencegahan Talasemia terdiri dari
beberapa strategi, yakni (1) penapisan (skrining) pembawa sifat Talasemia, (2) konsultasi genetik
(genetic counseling), dan (3) diagnosis prenatal. Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara
prospektif dan retrospektif. Secara prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia

langsung dari populasi diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa
sifat melalui penelusuran keluarga penderita Talasemia (family study).
Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya dan
masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk Talasemia seharusnya mencakup kedua
pendekatan tersebut. Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di
negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas
dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan negara
maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang
daripada program prospektif.
Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi
belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya
dan kemungkinan bila mempunyai anak.
Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif,
berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak Talasemia, dan
sekarang sementara hamil. Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi
yaitu mereka keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan
pada masa kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ariari) untuk keperluan analisis DNA.
Dalam rangka pencegahan penyakit Talasemia, ada beberapa masalah pokok yang harus
disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat Talasemia itu tidak merupakan
masalah baginya; (2) bentuk Talasemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar,
penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi Talasemia dapat
dihindarkan .
Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari
tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting
dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita Talasemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia
dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat Talasemia. Pemeriksaaan akan sangat
dianjurkan bila terdapat riwayat : (1) ada saudara sedarah yang menderita Talasemia, (2) kadar
hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat
besi, (3) ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.
LO 2.10 Memahami dan Menjelaskan Prognosis Thalassemia
Tanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade pertama kehidupan, pada umur, 2-6 tahun,
dan selama hidupnya mengalami kondisi kesehatan buruk. Dengan tranfusi saja penderita dapat
mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan meninggal karena hemosiderosis, sedangkan
dengan tranfusi dan iron chelating agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun kematangan
fungsi reproduksi tetap terlambat.
Pasien yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat buruk. Tanpa transfusi
sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun, bila dipertahankan pada Hb rendah selama
masih kecil. Mereka bisa meninggal dengan infeksi berulang-ulang bila berhasil mencapai pubertas
mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan besi, sama dengan pasien yang cukup
mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi khelasi.