Abstrak

H 2 S (hidrogen sulfida), dilihat dengan ketakutan selama lebih dari 300 tahun, dengan cepat
menjadi molekul sinyal ubiquitously hadir dan fisiologis yang relevan. Pengetahuan tentang
produksi dan metabolisme H 2 S telah mendorong minat dalam menggambarkan fungsinya baik
dalam fisiologi dan patofisiologi penyakit. Meskipun perannya dalam regulasi tekanan darah dan
interaksi dengan NO adalah kontroversial, H 2 S, melalui anti-apoptosis, efek anti-inflamasi dan
antioksidan, telah menunjukkan cardioprotection signifikan. Akibatnya, sejumlah obat sulfidadonor, termasuk polysulfides bawang putih yang diturunkan, saat ini sedang dirancang dan
diselidiki untuk pengobatan kondisi kardiovaskular, khususnya penyakit iskemik miokard.
Namun, kesenjangan besar tetap dalam pengetahuan kita tentang gasotransmitter ini. Hanya
dengan studi tambahan akan kita memahami lebih lanjut tentang peran molekul ini menarik
dalam pengobatan penyakit kardiovaskular.

PENGANTAR
Meskipun penemuan baru yang H 2 S (hidrogen sulfida) adalah molekul sinyal biologis penting
dengan segudang tindakan fisiologis, gas ini telah lama dianggap sebagai polutan beracun yang
mematikan. H 2 S diyakini menjadi penyebab setidaknya satu kepunahan massal, PermianTriassic kepunahan peristiwa yang terjadi 251.400.000 tahun yang lalu [ 1 , 2 ]. Hal ini diyakini
bahwa sejumlah besar H 2 S yang dihasilkan di lautan dan atmosfer selama periode ini,
mengakibatkan kematian mayoritas spesies [ 3 ]. Hanya spesies dengan kemampuan untuk
menggunakan H 2 S dalam proses yang dikenal sebagai chemosynthesis mampu bertahan ini
lingkungan yang bermusuhan dan ini menyebabkan kelangsungan hidup. Sebagai lingkungan
perlahan habis dari H 2 S, organisme primitif yang dikenal sebagai autotrof perlahan berevolusi
untuk menggunakan air bukan H 2 S dan beralih ke fotosintesis [ 4 ]. Hebatnya, proses primitif
chemosynthesis masih aktif di daerah terpencil di bumi. Chemosynthesis menopang seluruh
ekosistem ditemukan di ventilasi hidrotermal laut dalam seperti di dekat dengan Kepulauan
Galapagos [ 5 ]. Di sini, 2.438 m (8.000 kaki) di bawah permukaan, dengan tidak adanya sinar
matahari, bakteri berkembang pada bahan kimia berbahaya termasuk H 2 S untuk
mempertahankan beragam makhluk hidup [ 6 ]. Bahkan, beberapa ahli biologi kelautan percaya
bahwa kehidupan berasal di perairan dalam dekat ventilasi hidrotermal ini di mana H 2 S adalah
berlimpah hadir. Menariknya konsentrasi H 2 S hadir di habitat yang keras sebanding dengan
mereka yang hadir dalam usus besar manusia, yang merupakan rumah bagi gut flora yang [ 7 ].
Apakah H 2 S menopang kehidupan atau merugikan tergantung pada konsentrasi di mana ia hadir
dalam lingkungan dan bagaimana dimetabolisme oleh organisme yang mengalaminya. Efek juga
tergantung pada spesies yang bersangkutan. Misalnya, H 2 S dalam dosis terkontrol telah terbukti
menginduksi keadaan mati suri di beberapa mamalia [ 2 , 8 , 9 ]. Pada dosis tinggi, namun, H 2 S
adalah mematikan. Sifat berbahaya dari H 2 S ditemukan pada tahun 1713 oleh Bernardino
Ramazzini, seorang dokter Italia, yang mengamati bahwa pekerja yang terlibat dalam
membersihkan kemudian cesspits dan privies yang terkena 'asam volatile', yang menyebabkan
radang mata. Ramazzini mencatat lebih lanjut bahwa tembaga dan perak di kantong pekerja ini
menjadi hitam. Sejak pengamatan cerdik ini, kebanyakan studi telah berfokus pada efek racun

dari H 2 S. Itu hanya selama dekade terakhir atau sehingga H 2 S telah terbukti tidak hanya hadir
secara luas di jaringan mamalia, tetapi itu juga memainkan peran penting dalam banyak proses
patofisiologis yang mengarah ke pelestarian sel. Dalam review ini, kami akan merangkum
penelitian eksperimental yang telah membawa kita untuk mulai memahami peran H 2 S dalam
fisiologi kardiovaskular dan patofisiologi. Kami juga akan menunjukkan potensi H 2 terapi S
berbasis dalam pengobatan penyakit kardiovaskular.

PRODUKSI DAN METABOLISME DARI H 2 S

Endogen, H 2 S yang dihasilkan dari degradasi L -cysteine oleh aksi enzim CBS (cystathionine sintase) dan CSE (cystathionine -lyase) [ 10 ]. Kinetika H 2 sintesis S dan rilis saat ini tidak
dipahami. [ 11 , 12 ]. CBS dan CSE adalah enzim-enzim sitosolik yang mensintesis H 2 S dalam
banyak jaringan, termasuk sistem kardiovaskular, sistem syaraf dan sistem pencernaan [ 13 ]. H 2
S juga dihasilkan dari 3-MST (3-mercaptopyruvate sulfurtransferase) yang berasal dari belerang
sulfane di hadapan sesuai tingkat reduktan seluler. [ 14 ]. Meskipun 3-MST adalah baik
mitokondria dan enzim sitosol dengan sekitar dua-pertiga dari 3-MST yang ada di mitokondria [
15 - 17 ], kontribusinya terhadap generasi in vivo dari H 2 S saat ini tidak diketahui [ 14 ].
Pada pH fisiologis, empat perlima dari H 2 S hadir sebagai HS - dan hanya seperlima ada H
sebagai terurai 2 S [ 18 , 19 ]. Sejumlah jejak S 2- mungkin juga ada dalam larutan [ 20 ].
Umumnya dalam literatur ilmiah, istilah 'H 2 S' mengacu pada jumlah dari ketiga spesies [ 18 , 19
]. Setelah sintesis, kelebihan H 2 S dapat disimpan dalam dua bentuk yang berbeda: sulfane sulfur
[ 21 , 22 ] dan asam-labil sulfur [ 23 ].
Organ individu telah dilaporkan berbeda dalam kemampuan mereka untuk mensintesis H 2 S.
Pada tikus dewasa, H 2 generasi S adalah terbesar dalam hati dan otak, diikuti oleh ginjal,
jantung, aorta dan usus kecil [ 10 , 24 - 26 ]. Hati menghasilkan H 2 S dalam jumlah yang lebih
besar dari jaringan pembuluh darah dan telah diusulkan untuk menjadi sumber utama dari H
beredar 2 S [ 24 ]. Selain itu, flora usus dan enzim usus menghasilkan H 2 S [ 27 ].
Aktivitas H 2 S-sintesis enzim dapat diatur oleh beberapa faktor seperti sirkulasi hormon
glukokortikoid dan cAMP [ 28 ]. Selain itu, CBS dihambat oleh gasotransmitters endogen
diproduksi seperti NO (nitric oxide) dan CO (karbon monoksida) [ 29 ]. Meskipun aspartat diet
mengurangi H 2 sintesis S, beberapa protein makanan dan asam amino [seperti metionin, sistein,
arginin, SAM (S -adenosylmethionine), glisin, N -acetylcysteine dan NMDA (N -methyl- D
-aspartate)] menambah produksi H 2 S [ 30 ].
Setelah dirilis, H 2 S dapat dimetabolisme oleh berbagai jalur metabolik. Jalur oksidatif
mitokondria mengkonversi H 2 S dalam tiosulfat, yang diubah lebih lanjut menjadi sulfit dan
akhirnya ke sulfat (produk akhir utama dari H 2 metabolisme S) [ 31 ]. Sejak oksidasi sistein juga
berkontribusi untuk konten sulfat kemih [ 32 ], thiosulfate kemih merupakan penanda spesifik
seluruh tubuh H 2 S produksi [ 33 ]. Jalur metabolisme kedua adalah metilasi oleh thiol Smethyltransferase di sitosol [ 34 ]. Selain itu, H 2 S mengikat methaemoglobin dan molekul
disulfida yang mengandung lainnya seperti GSSG (teroksidasi glutathione) [ 35 ]. Akhirnya, H 2
S dioksidasi oleh NADPH oksidase untuk menghasilkan SO 2 (sulfur dioksida) [ 36 ]. Kedua SO

dan H 2 S yang dihembuskan melalui paru-paru. Ini jalur metabolik telah dibentuk baru-baru ini
dan lebih jalur dapat ditemukan dalam waktu dekat.
2

Konsentrasi fisiologis yang tepat dari H 2 S di berbagai jaringan masih belum diketahui dan ada
variasi yang luas dalam tingkat sulfida dilaporkan dalam sirkulasi darah karena metode yang
digunakan untuk mengukur terikat serta tingkat sulfida gratis yang berbeda [ 37 , 38 ]. Oleh
karena itu dengan pengetahuan saat pandangan komprehensif dari H 2 S metabolisme kurang [ 12
]. Namun, keterbatasan ini belum tergoyahkan sejumlah besar pekerja dari menggambarkan
tindakan kedua endogen diproduksi dan eksogen H 2 S.

PERANAN H 2 S DI FISIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI

Peran dalam jaringan pembuluh darah
Meskipun H 2 S sedang diproyeksikan sebagai terutama vasodilator di jaringan pembuluh darah,
sejumlah tindakan yang bertentangan telah dilaporkan dalam literatur [ 12 , 20 ] ( Tabel 1 ). Di
satu sisi, H 2 S telah dilaporkan untuk bersantai beberapa pembuluh darah non-koroner terisolasi
[ 39 - 48 ], namun, di sisi lain, H 2 S gagal untuk bersantai pembuluh koroner ex vivo [ 49 ].
Sebaliknya, H 2 S dilaporkan menyebabkan vasokonstriksi [ 50 ]. Selain itu, beberapa studi in
vitro telah melaporkan bahwa H 2 S menyebabkan kedua kontraksi dan relaksasi pembuluh
terisolasi tergantung pada konsentrasi H 2 S diberikan [ 19 , 51 ]. Efek variabel juga tergantung
pada konsentrasi oksigen di mana penelitian dilakukan, dengan vasokonstriksi pada konsentrasi
oksigen yang tinggi, namun vasodilatasi pada konsentrasi oksigen rendah [ 52 ]. Perplexingly,
dalam beberapa penelitian, H 2 S menyebabkan 'respon triple-fase' dengan relaksasi awal, diikuti
dengan penyempitan dan kemudian berakhir lagi dengan relaksasi [ 18 , 53 , 54 ]. Hal ini juga
tampak bahwa H 2 administrasi S sebesar efek yang berbeda pada jaringan pembuluh darah yang
berbeda dari hewan yang sama, dengan beberapa jaringan menunjukkan vasokonstriksi,
sementara yang lain tidak menunjukkan perubahan dalam diameter pembuluh [ 55 ].

Lihat inline

Lihat popup

Tabel 1 Tindakan H 2 S pada pembuluh darah

In vivo, H 2 pengobatan S mengungkapkan tanggapan bertentangan sama, meningkatkan BP
(tekanan darah) dalam beberapa studi [ 41 , 56 ] sedangkan penurunan BP di lain [ 40 , 57 , 58 ].
Infus langsung ke SSP (sistem saraf pusat) juga disparately menunjukkan kedua MAP tinggi
(berarti tekanan arteri) [ 56 ] dan penurunan MAP [ 57 ]. Efek dari H 2 S pada detak jantung juga
ambigu. H 2 administrasi S tidak mengubah denyut jantung dalam beberapa studi [ 49 , 56 ],
sedangkan penurunan denyut jantung pada orang lain [ 57 ].
Sejauh mayoritas penelitian tampaknya mendukung hipotesis bahwa H 2 S didominasi
menyebabkan vasodilatasi. Dalam dukungan tambahan dari pandangan ini, penekanan H 2
produksi S baik farmakologi [ 24 ] atau genetik [ 59 ] menyebabkan peningkatan BP. Selain itu,

H 2 S tampak meningkat di kebanyakan negara kejutan di mana BPs bersamaan rendah ditemui.
Dengan demikian, inhibitor CSE diberikan shock hemoragik menyebabkan penurunan kadar H 2
S, peningkatan BP dan penurunan denyut jantung [ 60 ]. Kebetulan, pada pasien manusia dengan
syok, H 2 tingkat S diamati lebih tinggi [ 61 ].
Laporan dari interaksi antara H 2 S dan NO dalam regulasi BP juga discrepant. Beberapa
penelitian melaporkan bahwa H 2 S mungkin menonaktifkan NO membentuk nitrosothiol [ 41 ,
62 ], dan ini telah diusulkan untuk menjelaskan bagaimana H 2 S menyebabkan vasokonstriksi di
hadapan NO. H 2 S telah terbukti menurunkan tingkat NO, efek yang tergantung pada kehadiran
bikarbonat dalam larutan penyangga [ 63 ]. Selain itu, H 2 S khusus dihambat eNOS [endotel
NOS (NO synthase)] dan resultan produksi NO [ 64 ]. Contoh lain di mana H 2 S dihambat ketiga
isoform dari NOS juga telah dilaporkan [ 65 ]. H 2 S pengkondisian juga telah dilaporkan
menghambat tindakan NO, sejak pra-pengobatan dengan H 2 S mengurangi efek vasorelaksan
dari NO donor SNP (natrium nitroprusside) [ 48 ]. Selanjutnya, H 2 S, dengan tidak adanya NO,
gagal untuk menyebabkan vasokonstriksi [ 51 ]. Studi lain menunjukkan bahwa blokade NOS [
46 ] atau tidak adanya NO [ 66 ] mengakibatkan vasodilatasi oleh H 2 S, menunjukkan bahwa H 2
S mungkin vasokonstriktor di hadapan NO. Namun, mempertanyakan ketergantungan H 2 S pada
NO menyebabkan vasokonstriksi, pada hewan tidak mampu produksi NO, H 2 S masih
disebabkan vasokonstriksi [ 55 ], menunjukkan bahwa H 2 S mungkin tidak memerlukan NO
menyebabkan vasokonstriksi.
Titik yang sama sekali berbeda dari pandangan adalah bahwa H 2 S dan NO diyakini untuk
bertindak secara sinergis untuk menengahi vasodilatasi [ 67 ]. Hal ini karena blokade NOS
dibatasi efek vasorelaksan dari H 2 S [ 48 ], menunjukkan bahwa NO mungkin diperlukan untuk
vasorelaxation oleh H 2 S. Selain itu, NO-diinduksi vasodilatasi ditingkatkan oleh eksogen NaHS
[ 39 ], dan SNP, donor NO, meningkatkan sintesis dari H 2 S di kedua jaringan pembuluh darah
dan organ [ 24 ]. Oleh karena itu saat ini belum jelas apakah H 2 S di hadapan NO menengahi
vasokonstriksi atau vasodilatasi, atau jika NO diperlukan untuk H 2 S mengerahkan tindakan
fisiologis yang relevan pada pembuluh darah.
Banyak mekanisme telah diusulkan oleh yang H 2 S dianggap moderat tonus pembuluh darah.
Beberapa penulis telah mengusulkan aktivasi cAMP sebagai salah satu mekanisme yang
mungkin dari vasodilatasi oleh H 2 S. Namun, seperti yang diamati oleh Whiteman dan Moore [
20 ], H 2 S gagal untuk melakukan hal ini secara konsisten, dengan H 2 S mengaktifkan cAMP /
PKG (protein kinase G) jalur di beberapa studi [ 68 ], padahal tidak mengaktifkan cAMP di
kardiomiosit [ 69 ] atau sel endotel [ 70 ]. Konsisten, namun, H 2 S dilaporkan memediasi
vasorelaxation melalui pembukaan saluran K ATP dalam otot polos [ 19 , 40 , 42 , 43 , 57 , 71 ].
Mekanisme lain yang diusulkan oleh yang H 2 S rileks sel-sel otot polos pembuluh darah adalah
dengan menurunkan pH intraseluler [ 45 ]. Lainnya telah mengusulkan penghambatan
metabolisme, di mana H 2 S diamati untuk mengurangi tingkat ATP selular dan dengan demikian
memediasi relaksasi otot polos [ 44 ]. Selain itu, H 2 S telah terbukti menghambat ACE
(angiotensin-converting enzyme) aktivitas sel-sel endotel dan karenanya dianggap memiliki
potensi untuk mengurangi BP [ 72 ].
Peran H 2 S dalam patofisiologi penyakit kardiovaskular agak variabel karena endogen H 2
tingkat S terombang-ambing di negara-negara penyakit yang berbeda. Pada syok hemoragik,

kadar plasma dari H 2 S meningkat [ 60 ]. Kebetulan, tingkat mRNA dari CBS dan CSE
meningkat pada endotoksik, septic dan haemorrhagic syok [ 60 , 61 , 73 - 76 ]. Tikus mengalami
syok hemoragik ketika diberikan PAG (D, L -propargylglycine) atau BCA (-cyanoalanine),
inhibitor dari H 2 S biosintesis, telah meningkat MAP [ 60 ]. Oleh karena H 2 S dapat memediasi
imunologi dan respon inflamasi selama shock. Sebaliknya, H 2 tingkat S yang menurun pada
penyakit jantung koroner [ 77 ] dan pada tikus hipertensi [ 78 ]. Tingkat berkorelasi dengan
tingkat keparahan penyakit, seperti pasien dengan dua kapal dan penyakit tiga pembuluh
memiliki H lebih rendah 2 tingkat S dibandingkan dengan mereka dengan penyakit tunggal-kapal
[ 77 ]. H 2 tingkat S lebih rendah pada tikus diabetes serta [ 79 , 80 ]. CSE ekspresi dan aktivitas
juga berkurang selama hipertensi paru hipoksia [ 81 ], dan pemberian H 2 S eksogen atau upmengatur CSE menyebabkan tekanan paru ditingkatkan [ 82 , 83 ]. Selain itu, eksogen H 2 S
dibalik peningkatan tekanan arteri pulmonalis di pirau kiri ke kanan [ 84 ]. Oleh karena itu,
meskipun tingkat H 2 S yang lebih tinggi shock, mereka lebih rendah di koroner penyakit
jantung, hipertensi dan diabetes, menunjukkan potensi untuk terapi berbasis sulfida dalam
keadaan penyakit ini.
Singkatnya, meskipun mekanisme pemersatu yang bertanggung jawab untuk vasoactivity dari H
2 S tetap sulit dipahami, H 2 S muncul untuk memodulasi relaksasi otot polos di jaringan
pembuluh darah. Namun, modulasi tonus pembuluh darah oleh H 2 S mungkin tergantung pada
beberapa faktor, seperti spesies yang bersangkutan, konsentrasi di mana efek yang dipelajari,
kondisi eksperimental dan juga jenis jaringan pembuluh darah di bawah penyelidikan [ 54 ].
Selanjutnya, interaksi dengan regulator fisiologis lain dari BP (seperti NO) yang jelas pada saat
ini dan menjamin penyelidikan lebih lanjut.

Peran dalam peradangan, stres oksidatif dan aterosklerosis

H 2 S telah terbukti memediasi efek pro-inflamasi oleh potensiasi produksi sulfit pada neutrofil [
85 ] dan mediasi aktivasi leukosit [ 86 ]. Namun, banyak penelitian ciri H 2 S sebagai antiinflamasi. H 2 S donor menghambat leukosit kepatuhan pada endotel, sehingga menekan
inflamasi [ 87 ]. H 2 S mempromosikan kelangsungan hidup jangka pendek neutrofil melalui
penghambatan p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase) aktivasi dan caspase 3 belahan
dada, mempercepat resolusi inflamasi [ 88 ]. Selain itu, pra-pengobatan dengan NaHS
menghambat LPS (lipopolisakarida) -diinduksi iNOS ekspresi (NOS diinduksi) dan menghina
produksi NO [ 68 , 89 ]. Dalam sel-sel otot polos pembuluh darah mengalami toksisitas
homocysteine-diinduksi, pengobatan dengan NaHS mengurangi pembentukan ROS (reactive
oxygen species) [ 90 ]. H 2 S juga melindungi terhadap sitotoksisitas diinduksi oleh peroxynitrite
[ 91 ], -amyloid [ 92 ] dan asam hipoklorit [ 72 , 93 ]. Jadi ada saat ini bukti kuat yang
mendukung H 2 S sebagai agen anti-inflamasi.
Terlepas dari efek anti-inflamasi dan sitoproteksi terhadap stres oksidatif, H 2 S dilaporkan
memiliki efek anti-platelet dan anti-aterosklerosis menguntungkan. NaHS menghambat agregasi
platelet yang disebabkan oleh berbagai agen pro-trombotik seperti ADP, kolagen, adrenalin
(epinefrin), asam arakidonat, yang U46619 mimesis tromboksan dan trombin [ 94 ]. H 2 S juga
telah terbukti menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah dengan mengurangi
aktivitas MAPK [ 95 ]. Selain itu, H 2 S dilemahkan remodeling jaringan pembuluh darah pada
hipertensi [ 58 ]. Selain itu, pengobatan dengan NaHS menghambat pembentukan neointima dari

arteri karotis balon-luka dan mengurangi rasio intima / media [ 96 ], dan pengobatan jangka
panjang mengurangi ketebalan koroner arteriol pembuluh darah [ 97 ]. Selanjutnya, eksogen H 2
S menurun modifikasi LDL (low-density lipoprotein) dan menghambat perkembangan
aterosklerosis [ 72 , 98 ]. Secara bersama-sama, studi ini menunjukkan potensi penggunaan terapi
berbasis sulfida dalam kondisi yang berhubungan dengan proliferasi abnormal otot polos,
aktivasi platelet menghina dan pembentukan plak.

Cardioprotection dimediasi oleh H 2 S

H 2 S telah dilaporkan cytoprotective selama reperfusi cedera dalam sistem organ multiple [ 99 ].
Dalam hati, mengurangi tingkat H 2 S dengan menghambat CSE meningkatkan ukuran infark
miokard, menunjuk ke peran endogen H 2 produksi S dalam memerangi iskemia miokard [ 100 ].
Demikian pula, eksogen H 2 terapi S telah dilaporkan untuk mengurangi jumlah cedera iskemik
miokard, mengurangi angka kematian, meningkatkan LV (ventrikel kiri) tekanan, menekan
leukosit infiltrasi dan menipiskan fibroblast hiperplasia [ 101 ]. Sejumlah mekanisme tambahan
telah diusulkan oleh yang H 2 S menengahi cardioprotection selama I / R (iskemia / reperfusi)
cedera ( Tabel 2 ).

Lihat inline

Lihat popup

Tabel 2 Mekanisme cardioprotection oleh H 2 S pada I / R

Dalam studi iskemik miokard, H 2 S diyakini melindungi jantung terhadap I / cedera R dengan
membuka saluran K ATP [ 102 - 104 ]. Namun, Sun et al. [ 69 ] telah menunjukkan bahwa H 2 S
gagal untuk membuka saluran K ATP di kardiomiosit. Lebih meyakinkan, H 2 S telah ditunjukkan
untuk mengaktifkan sinyal anti-apoptosis. H 2 S memodulasi ekspresi Bcl-2 [ 105 ], mengubah
fosforilasi stres-diaktifkan protein kinase [ 103 ] dan mengurangi ekspresi Beclin-1 [ 106 ]. H 2
administrasi S mengurangi tingkat dibelah caspase 3 dan menurun dibelah PARP [poli (ADPribose) polymerase] ekspresi [ 107 ]. Selain itu, H 2 S mengarah ke NRF (faktor-eritroid nuklir
faktor 2 terkait) -1 dan NRF-2 dimediasi Akt fosforilasi dengan penurunan resultan stres
oksidatif [ 108 ]. eNOS terkait aktivasi Akt juga telah terbukti terlibat dalam H 2 S-dimediasi
cardioprotection [ 109 ]. Selanjutnya, Akt fosforilasi berikut H 2 administrasi S telah terbukti
menginduksi angiogenesis di jantung [ 70 ].
Terlepas dari aktivasi jalur hidup di atas, H 2 S telah ditunjukkan untuk melestarikan struktur dan
fungsi mitokondria dan dengan demikian melindungi terhadap cedera iskemik miokard [ 110 ].
Bukti terus berkembang mengenai penghambatan respirasi seluler dengan menghambat sitokrom
c oksidase [ 111 , 112 ] dengan satu penelitian bahkan melaporkan penghambatan reversibel
fungsi kardiometabolik [ 113 ]. Dalam menghambat respirasi sel, H 2 S agak mirip dengan NO [
114 ].
Potensi H 2 S dalam menurunkan kontraktilitas miokard telah diteliti. H 2 S telah terbukti
menghambat kontraktilitas kardiomiosit baik oleh penghambatan L-jenis saluran kalsium [ 69 ]
dan oleh penghambatan cAMP / PKA (protein kinase A) jalur (digabungkan ke beta-adrenergik

reseptor) [ 115 ]. Sebaliknya, H 2 S dilaporkan untuk mengaktifkan L-jenis saluran kalsium pada
jaringan non-jantung [ 116 ]. Selanjutnya, pemberian NaHS dalam kondisi normal tidak
mengubah kontraktilitas vivo pada tikus [ 101 ]. Oleh karena itu peran H 2 S dalam modulasi
kontraktilitas khususnya di negara-negara penyakit perlu penyelidikan lebih lanjut.
Berbeda dengan sebagian besar studi I / R yang disebutkan di atas, di mana H 2 S diberikan
selama reperfusi, studi tambahan telah menilai peran membesarkan jaringan H 2 tingkat S
sebelum terjadinya iskemia. Preconditioning farmakologi dengan NaHS mengurangi keparahan
aritmia dan meningkatkan kelangsungan hidup sel berikut iskemia dan reperfusi [ 117 , 118 ].
Mekanis, preconditioning dengan NaHS mengarah ke penurunan ekspresi c-Fos protein [ 119 ],
clearance peningkatan kalsium sitosol dalam PKC (protein kinase C) dengan cara -tergantung [
120 ], diaktifkan NRF-2 signaling [ 121 ] dan diaktifkan baik ERK1 / 2 (ekstraseluler-sinyaldiatur kinase 1/2) dan PI3K (phosphoinositide 3-kinase) / Akt [ 122 ].
Selain itu, H 2 S menengahi IPC (iskemik pengkondisian) [ 117 ]. Selama IPC, kehadiran H 2 S
hasil di aktivasi PKC dan K ATP saluran [ 117 ]. Demikian pula, postconditioning iskemik
menyebabkan cardioprotection, dan H 2 S telah terbukti terlibat dalam strategi ini juga [ 109 ].
Selama postconditioning, H 2 S merangsang PKC-, PKC- dan jalur eNOS sehingga
mengurangi ukuran infark dan meningkatkan fungsi jantung setelah iskemia miokard [ 109 ].
H 2 pengobatan S juga diperiksa dalam kondisi penyakit kardiovaskular lainnya. H 2 S telah
terbukti menjadi pelindung pada gagal jantung [ 108 ] dan adriamycin-induced cardiomyopathy [
123 ]. Selain itu, H 2 S menunjukkan efek yang menguntungkan selama cardioplegia terkait
dengan cardiopulmonary bypass [ 124 ] dan ditingkatkan pasca-jantung survival penangkapan
pada tikus [ 125 ]. H 2 S balneotherapy (perawatan berbasis spa) pada pasien dengan penyakit
jantung koroner meningkat toleransi latihan, dikendalikan simtomatologi dan mengurangi dosis
yang diperlukan nitrat [ 126 ].
H terapi 2 S mungkin bermanfaat dalam hyperhomocysteinaemia. Gangguan ini, yang merupakan
hasil dari mutasi dan / atau disfungsional CBS, cepat mengarah ke aterosklerosis [ 127 ].
Homosistein adalah substrat untuk CBS dan karenanya kehadiran CBS fungsional akan
menyebabkan generasi endogen H 2 S. Meskipun CBS tidak ada dalam jaringan perifer, secara
teoritis bisa up-diatur. Oleh karena itu dalam hyperhomocysteinaemia, berspekulasi bahwa terapi
gen dengan CBS mungkin terapi sejak H 2 S yang dihasilkan bertindak sebagai antioksidan [
128 ]. Atau, pemberian H 2 S dengan sendirinya adalah pelindung di hyperhomocysteinaemia [
129 ]. kondisi kardiovaskular tertentu dapat mengambil manfaat dari konsentrasi tinggi sulfida
lokal. CSE terapi gen dalam sel otot polos aorta mengakibatkan fasilitasi apoptosis dan
penghambatan pertumbuhan sel [ 130 ]. Ketika dikuatkan oleh penelitian lebih lanjut, terapi ini
mungkin berguna dalam mengobati kondisi pembuluh darah yang melibatkan normal proliferasi
otot polos seperti di-stent stenosis.
Studi yang dijelaskan di atas menunjukkan bahwa terapi berbasis sulfida dapat membuktikan
berkhasiat dalam situasi seperti saya miokard / cedera R, gagal jantung, kardiomiopati,
cardioplegia, homocysteinaemia dan di-stent stenosis. Daftar ini tidak berarti lengkap karena
akan bertambah kondisi lebih sebagai penelitian berlangsung.

Therapeutics PENGEMBANGAN H 2 S BERBASIS

UNTUK PENYAKIT KARDIOVASKULAR
Sebuah jumlah yang signifikan dari upaya saat ini sedang disalurkan ke dalam mengembangkan
terapi baru berdasarkan pada memberikan H 2 S [ 131 ]. Administrasi H 2 S-melepaskan obat, S
-diclofenac, selama inflamasi LPS-induced menyebabkan pelepasan H 2 S dan akan berkurang
paru-paru dan hati aktivitas myeloperoxidase dengan toksisitas secara signifikan kurang lambung
dari diklofenak [ 133 ]. Pemberian obat ini juga dilindungi terhadap perkembangan cedera I / R
miokard [ 134 ]. S -Diclofenac mungkin dalam kenyataannya menjadi lebih kuat bahwa
diklofenak berkaitan dengan tindakan anti-inflamasi [ 135 ]. Selain itu, S -diclofenac
menghambat pertumbuhan sel otot polos dan dapat menghambat perkembangan cedera vaskular
[ 136 ]. Efek ini dapat berpotensi diarahkan untuk mencegah trombosis arteri atau untuk
stabilisasi plak. GYY4137 adalah senyawa yang larut dalam air mampu melepaskan H 2 S
perlahan, administrasi yang menyebabkan penurunan BP pada tikus hipertensi [ 137 ]. NSAID
(non-steroid anti-inflamasi) adalah beberapa obat yang paling umum digunakan, tetapi
penggunaannya terhambat oleh terjadinya efek samping, terutama ulserasi lambung. H 2 S telah
terbukti memiliki efek ulkus penyembuhan [ 138 ] dan karenanya banyak H 2 S-releasing analog
NSAID yang ada sedang dikembangkan [ 139 - 143 ]. Ini memiliki potensi untuk digunakan
dalam kondisi kardiovaskular peradangan seperti perikarditis.
Bawang putih (kaya polysulfides dengan manfaat kardioprotektif terbukti) merupakan topik rajin
diteliti. Bawang putih, karena H melekat 2 S-melepaskan kemampuan, memediasi vasoactivity
secara oksigen tergantung [ 52 , 144 ]. Selain itu, donor sulfida organik yang berasal dari bawang
putih, seperti DADS (diallyl disulfide) dan DATS (diallyl trisulfide), melemahkan efek buruk
dari LDL teroksidasi pada produksi NO [ 145 ] dan menipiskan miokard I / R pada tikus [ 146 ].
DADS juga diketahui menghambat HMG-CoA (3-hidroksi-3-methylglutaryl-CoA), dan dengan
demikian merupakan potensi agen anti-hyperlipidaemic [ 147 ]. SAC (S -allylcysteine), turunan
lain dari bawang putih, secara signifikan menurunkan angka kematian dan mengurangi ukuran
infark setelah infark miokard [ 148 ]. SPRC (S -propargylcysteine), analog struktural dari SAC,
ditemukan untuk melindungi terhadap infark miokard pada tikus baik dalam in vivo dan in vitro
dengan peningkatan yang menyertainya dalam kegiatan CSE dan plasma H 2 konsentrasi S [
149 ]. SPC (S -propyl- L -cysteine), SAC dan SPRC semua kardioprotektif di infark miokard
dengan mengurangi efek buruk dari stres oksidatif oleh modulasi tingkat endogen H 2 S dan
melestarikan kegiatan enzim antioksidan-defensif seperti SOD (superoxide dismutase) [ 150 ].
Terlepas dari turunan asam amino ini, H 2 S-menyumbangkan analog dari sildenafil juga telah
terbukti menurunkan stres oksidatif yang disebabkan oleh buthionine sulfoximine [ 151 ].
Studi klinis pada terapi berbasis sulfida telah didominasi oleh kepentingan dalam bawang putih
dan bawang putih ekstrak secara keseluruhan dalam mengobati berbagai kondisi. Sebuah jumlah
yang sangat terbatas telah berusaha untuk membangun hubungan antara efek bawang putih dan
kemampuan langsung untuk melepaskan polysulfides. Saat ini hanya satu percobaan seperti
datang ke pikiran: bioavailabilitas allicin bawang putih yang diturunkan (yang merupakan bentuk
prekursor allyl methyl sulfide) sedang diperiksa pada sukarelawan sehat dalam percobaan klinis
Tahap 0 (ClinicalTrials.gov identifier, NCT00874666 ).

KESIMPULAN DAN ARAH MASA DEPAN

Peran yang muncul dari H endogen 2 S (dalam patofisiologi penyakit) dan potensi H 2 S berbasis
terapi menegaskan pentingnya kelanjutan dari penelitian di bidang novel dan menarik ini. H 2 S
telah terbukti menghambat proliferasi sel otot polos dan peradangan, dan juga untuk menangkal
stres oksidatif dan nitrosative. Sifat ini, dalam hubungannya dengan tindakan anti-platelet,
membuat obat sulfida donor menjanjikan agen untuk pengobatan aterosklerosis. H 2 S adalah
anti-apoptosis pada konsentrasi fisiologis dan menghambat respirasi sel. Efek ini, bersama
dengan potensi sifat angiogenik, membuat terapi sulfida berguna untuk pengobatan penyakit
jantung koroner.
Meskipun pandangan sumbang tentang peran dan mekanisme aksi dari H 2 S dalam tubuh, tidak
pantas untuk memfokuskan upaya pada pengembangan baru H 2 obat S donor secara bersamaan
karena kami terus untuk memahami fisiologi nya. Sejumlah H 2 S-releasing analog obat yang ada
sedang dirancang untuk memanfaatkan efek sitoprotektif menguntungkan dari H 2 S. Desain dan
persiapan yang sebenarnya obat donor baru dapat menimbulkan tantangan signifikan karena
ketidakstabilan dari banyak senyawa ini.
Evolusi pemahaman kita tentang peran pemancar gas baru dalam mediasi proses fisiologis dan
patofisiologi in vivo telah penuh dengan kontroversi (terutama pada tahap awal) dan H 2 S
tampaknya tidak berbeda. Dimulai dengan sintesis dan metabolisme dan berakhir dengan peran
endogen penyakit, banyak aspek dari H 2 S signaling masih belum jelas. Selain itu, penemuan
cepat novel H 2 S metabolisme jalur, perbedaan tingkat H 2 S melaporkan, kurangnya
pengetahuan tentang bentuk peralihan dan penyimpanan yang relevan, perbedaan dalam tindakan
tergantung pada tekanan oksigen lokal, interaksi dengan gas fisiologis lain yang relevan dan
kemungkinan fungsi yang berbeda dari H 2 S di berbagai jaringan membuat sangat sulit untuk
meyakinkan menentukan peran dan fungsi dari H 2 S dalam fisiologi dan penyakit pada saat ini.
Meskipun demikian, sejumlah besar penelitian pra-klinis telah dilakukan pada peran endogen
diproduksi H 2 S dalam fisiologi dan eksogen terapi dalam mengobati pilih kondisi, yang
menyebabkan ledakan di bidang terapi berbasis sulfida. Hanya waktu yang akan memberitahu
apakah ini akan pergi untuk mewakili kelompok lain yang menarik di gudang memperluas obat
kardiovaskular.

PENDANAAN
Pekerjaan kami didukung oleh National Institutes of Health [nomor hibah NIH 5R01 HL09214102, NIH 1R01 HL093579 01A1 (untuk DJL)], yang Carlye Fraser Heart Center (CFHC) dari
Rumah Sakit Universitas Emory Midtown dan Ikaria Inc. (hibah ke DJL ).
Singkatan: BP, tekanan darah; CBS, cystathionine -sintase; CSE, cystathionine -lyase; DADS,
diallyl disulfide; I / R, iskemia / reperfusi; IPC, preconditioning iskemik; LDL, low-density
lipoprotein;LPS, lipopolisakarida; MAP, berarti tekanan arteri; MAPK, MAPK; 3-MST,
sulfurtransferase 3-mercaptopyruvate; NOS, NO synthase; eNOS, endotel NOS; NRF, nuklir
faktor-eritroid faktor 2 terkait; NSAID, non-steroid obat anti-inflamasi; PKC, protein kinase C;
SAC, S-allylcysteine; SNP, natrium nitroprusid; SPRC, S-propargylcysteine

The Penulis kompilasi Journal 2011 Biokimia Masyarakat

Referensi
1.