22.

Kontrasepsi Oral
Kontrasepsi umumnya dipandang sebagai suatu hal yang modern, suatu perkembangan
terbaru dari sejarah umat manusia. Sebaliknya, usaha untuk membatasi reproduksi telah
mendahului kemampuan kita untuk menulis tentangnya. Hanya kontrasepsi dengan steroid
seks sintetis yang merupakan kontrasepsi terbaru.
Sejarah
Baru di awal tahun 1900-an, inhibisi ovulasi diamati berhubungan dengan kehamilan dan
korpus luteum. Ludwig Haberlandt, profesor fisiologi di Universitas Innsbruck, Austria,
adalah yang pertamakali mendemonstrasikan bahwa ekstrak ovarium yang diberikan per
oral dapat mencegah fertilitas (pada tikus). Pada tahun 1920-an, Haberlandt dan seorang
ginekologis Viennese, Otfried Otto Fellner, memberikan ekstrak steroid pada suatu jenis
binatang dan melaporkan adanya inhibisi fertilitas. Di tahun 1931, Haberlandt mengusulkan
pemberian hormon untuk mengontrol kelahiran. Suatu ekstrak pun diproduksi, diberi nama
Infecundin, sebenarnya siap digunakan, namun Haberlandt lebih dulu wafat pada tahun
1932, di usia 47, sehingga menyebabkan proyek ini tidak berkelanjutan. Fellner
menghilang setelah Austria berhasil dikuasai oleh pasukan Hitler dari Jerman.
Konsep ini diumumkan oleh Haberlandt, tetapi kimia steroidnya belum siap. Ekstraksi dan
isolasi sejumlah kecil miligram steroid seks memerlukan titik pangkal yang diukur pada
beberapa galon urin atau ribuan pon organ. Edward Doisy memproses 80.000 ovarium
induk babi untuk menghasilkan 12 mg estradiol.
Russell Marker
Permasalahan persediaan dipecahkan oleh seorang ahli kimia eksentrik, Russell E. Marker,
yang menyelesaikan tesisnya, namun tidak sempat menuntaskan gelar Ph.D-nya. Marker,
lahir pada tahun 1902 dekat Hagerstown, Maryland, menerima gelar sarjana di bidang
kimia organik dan gelar guru besar di bidang kimia koloid dari Universitas Maryland.
Setelah meninggalkan Universitas Maryland, Marker bekerja pada Perusahaan Ethyl
Gasoline, dan di tahun 1926 mengembangkan proses rating oktan, berdasarkan penemuan
bahwa ketukan pada gasolin didasarkan pada hidrokarbon-hidrokarbon dengan jumlah
karbon yang tak seimbang.
Dari tahun 1927 sampai 1935, Marker bekerja di Institut Rockefeller, yang menerbitkan
sebanyak 32 tulisan mengenai rotasi konfigurasi dan optik, sebagai suatu metode dalam
identifikasi senyawa. Dia menjadi tertarik dalam memecahkan permasalahan dalam hal
produksi progesteron dalam jumlah berlimpah dan murah, tetapi dia diminta untuk
melanjutkan pekerjaannya di bidang teknologi optik. Di tahun 1935, dia pindah ke
Universitas Negara Bagian Pennsylvania dengan gaji yang lebih sedikit, namun memiliki
kebebasan untuk mengikuti bidang penelitian apapun. Pada waktu itu, dibutuhkan ovarium
dari 2.500 babi hamil untuk menghasilkan 1 mg progesteron. Pada tahun 1939, Marker
menemukan metode (dinamakan degradasi Marker) untuk mengubah molekul sapogenin
menjadi progestin. Marker meyakini bahwa solusi dari permasalahan dalam memperoleh
hormon steroid dalam jumlah besar adalah dengan menemukan tanaman (dari famili yang
sama, termasuk antara lain lili, agave, dan ubi rambat), yang mengandung diosgenin dalam
jumlah cukup. Diosgenin adalah tanaman steroid (suatu sapogenin) yang dapat digunakan
sebagai titik pangkal untuk produksi hormon steroid. Keyakinan ini diperkuat dengan
1

penemuan yang menyatakan bahwa suatu spesies dari Trillium, yang dikenal secara lokal
sebagai akar Beth, yang dikumpulkan di Carolina Utara dan digunakan dalam preparasi
Senyawa Lydia Pinkham, saat itu terkenal dalam menyembuhkan gangguan menstruasi.
Bahan utama dalam akar Beth adalah diosgenin, namun rhizoma ini terlalu kecil untuk
menghasilkan produk komersial yang cukup. Pencarian Marker untuk menemukan tanaman
yang sesuai pun membawanya sampai ke California, Arizona, dan Texas.
Dalam kunjungannya ke Universitas A & M Texas, Marker menemukan suatu gambar
dioscorea besar (Dioscorea mexicana) dalam sebuah buku yang kebetulan baru saja dia
dapat kemudian dibaca-bacanya sambil menghabiskan malam di sebuah rumah untuk
pensiunan botanis. Setelah kembali ke Pennsylvania, dia memutuskan untuk pergi ke
Veracruz, Meksiko (diperlukan waktu 3 hari untuk kesana dengan kereta), untuk mencari
tanaman dioscorea tersebut. Dia melakukan beberapa kali upaya pada tahun 1941 dan awal
tahun 1942, tetapi terlanjur frustrasi karena kekurangan izin mengoleksi-tanaman dari
pemerintah Meksiko dan juga karena kegagalannya dalam mendapatkan tanaman ini. Dia
ingat bahwa buku yang memuat gambar tanaman itu menyebutkan bahwa dioscorea
tersebut secara lokal dikenal dengan sebutan cabeza de negro, yang artinya akar umbi
hitam yang tumbuh dekat Orizaba dan Cordoba. Marker kemudian menggunakan bus ke
Cordoba, dan di dekat Orizaba, seorang Indian yang memiliki sejumlah kecil simpanan
dioscorea membawakannya 2 buah tanaman tersebut. Tiap akar umbi memiliki tinggi 9-12
inci dan terdiri dari material putih semacam lobak cina, yang biasa digunakan oleh
penduduk Meksiko setempat sebagai racun untuk menangkap ikan.
Marker mengatur untuk bisa mendapatkan 1 tas akar umbi tersebut saat kembali ke
Universitas Negara Bagian Pennsylvania dan diosgenin terisolasi. Karena tidak berhasil
mendapatkan dukungan dari industri farmasi, Marker mengorbankan keselamatan
hidupnya, dan pada tahun 1942, dia kembali ke Veracruz, mengumpulkan akar-akar ubi
rambat Meksiko, dan membuat sebuah sirup dari akar-akar tersebut. Kembali ke
Pennsylania dengan kaleng-kaleng sirup 5-galon-nya, Marker kemudian mengerjakan
degradasi diosgenin menjadi progesteron. Satu sirup 5-galon dapat menghasilkan 3 kg
progesteron. Perusahaan Farmasi Amerika Serikat masih menolak untuk mendukung
Marker, dan bahkan Universitas pun menolak, meskipun Marker mendesak, untuk
mematenkan proses ini.
Pada tahun 1943, Marker berhenti dari Universitas Negara Bagian Pennsylvania dan pergi
ke Meksiko dimana dia mengumpulkan akar-akar Dioscorea mexicana, setara dengan 10
ton! Melalui pencarian dengan halaman kuning di buku telepon kota Meksiko, Marker
menemukan sebuah perusahaan bernama Laboratorios Hormona, milik seorang pengacara,
Emeric Somlo, dan seorang dokter, Frederick Lehman. Marker menyusun suatu rapat, dan
ketiganya sepakat untuk membentuk suatu Perusahaan Meksiko yang memproduksi
hormon. Di sebuah bilik tua terbuat dari tanah di sudut kota Meksiko (laboratorium dari
Laboratorios Hormona), dalam 2 tahun dia membuat beberapa pon progesteron (seharga
$300,000) dengan bantuan 4 orang wanita muda yang hanya berpendidikan rendah dan
tidak bisa berbahasa Inggris (Marker juga tidak bisa bahasa Spanyol). Kedua partnernya
dan Marker membentuk suatu perusahaan pada tahun 1944 yang mereka beri nama Syntex
(dari kata synthesis dan Mexico). Pada tahun 1944, Marker memproduksi lebih dari 30 kg
progesteron. Harga progesteron jatuh dari $200 menjadi $50 per gramnya.

Selama waktu tersebut, Marker menerima pendapatan, namun dia tidak diberi bagian dari
keuntungan ataupun bagian dari stok sebesar 40% yang merupakan haknya. Gagal dalam
mencapai penyelesaian, Marker meninggalkan Syntex hanya setelah 1 tahun dan merintis
sebuah perusahaan baru di Texcoco, yang dinamakan Botanica-Mex. Dia beralih
menggunakan Dioscorea barbasco, yang mampu memproduksi diosgenin lebih banyak,
dan harga progesteron turun menjadi $10 per gram, dan kemudian menjadi $5. Perusahaan
ini menurut rumor mendapat gangguan (secara legal maupun fisik) dari Syntex, dan pada
tahun 1946 dijual, yang akhirnya berada dibawah kepemilikan Organon of Holland, yang
mana masih menggunakannya.
Pada tahun 1949, Marker pensiun dari Pennsylvania dan mencurahkan sisa hidupnya untuk
membuat replika-replika antik dari perak, sebuah bisnis sukses yang membuatnya, di tahun
1980, bisa membantu menjadi dosen ilmiah baik di Universitas Negara Bagian
Pennsylvania maupun Universitas Maryland. Bagaimanapun, dia adalah orang yang sangat
terampil. Untungnya bagi Syntex, dia telah menerbitkan sebuah deskripsi ilmiah mengenai
proses yang dijalaninya, dan penemuannya masih belum juga dipatenkan. Syntex merekrut
George Rosenkranz, seorang imigran asal Hungaria yang tinggal di Kuba, untuk
melembagakan kembali pabrik komersial progesteron (dan testosteron) yang dibuat dari ubi
rambat Meksiko, sebuah tugas yang dijalaninya selama 2 tahun (dengan bantuan wanitawanita yang ditinggalkan oleh Marker). Pada tahun 1970, pemerintah Meksiko memberi
kehormatan dan penghargaan the Order of Aztec Eagle bagi Marker; namun dia menolak.
Pada tahun 1984, Universitas Negara Bagian Pennsylvania mengadakan Kuliah Ilmiah
Marker tahunan dan, di tahun 1987, menyelenggarakan Pengukuhan Guru Besar Russel dan
Mildred Marker di Bidang Produk Kimia Alami. Pada tahun 1987, Marker dianugerahi
gelar doktor kehormatan di bidang sains dari Universitas Maryland, sebuah gelar yang
gagal diperolehnya pada tahun 1926. Di usia 92, Russell Earl Marker wafat di Wernersville,
Pennsylvania, pada tahun 1995, akibat komplikasi setelah tulang panggulnya retak.
Carl Djerassi
Keluarga Djerassi tinggal di Bulgaria selama ratusan tahun setelah melepaskan Spanyol
pada saat inkuisisi. Carl Djerassi, putra dari seorang dokter asal Bulgaria, dilahirkan di
Vienna (seperti halnya neneknya). Djerassi, di usianya yang 16 tahun, bersama ibunya beremigrasi ke Amerika Serikat pada tahun 1939. Suatu organisasi bantuan untuk pengungsi
Yahudi menempatkan Djerassi pada sebuah keluarga di Newark, New Jersey. Dengan
beasiswa untuk Perguruan Tinggi Tarkio di Tarkio, Missouri, dia pun mengenal Amerika
tengah, tempat dimana dia menghabiskan hidupnya dengan berdiskusi dengan kelompokkelompok gereja mengenai Bulgaria dan Eropa. Selanjutnya, pendidikannya disokong oleh
beasiswa lain dari Universitas Kenyon di Ohio, tempat dimana dia menekuni kimia. Setelah
1 tahun bekerja untuk CIBA, Djerassi memperoleh gelar sarjana dari Universitas
Wisconsin. Kembali ke CIBA dan merasa semacam tidak bahagia, dia pun menanggapi
sebuah ajakan untuk mengunjungi Syntex. Rosenkranz yang mengusulkan Djerassi untuk
mengepalai suatu kelompok penelitian yang berfokus pada pembuatan kortison.
Pada tahun 1949, ditemukan bahwa kortison dapat menyembuhkan artritis, dan persaingan
terjadi dalam hal bagaimana mengembangkan suatu metode yang paling mudah dan murah
dalam mensintesis kortison. Carl Djerassi, di usia 26, bergabung dengan Syntex untuk
bekerja dalam proses sintesis tersebut dengan menggunakan steroid tanaman ubi rambat
Meksiko, diosgenin, sebagai titik pangkal. Proses ini dengan cepat mencapai target (pada
tahun 1951), tetapi segera sesudahnya, suatu metode yang lebih baik dalam memproduksi
3

kortison menggunakan fermentasi mikrobiologi ditemukan di Upjohn. Metode terakhir ini

menggunakan progesteron sebagai titik pangkal, dan, karenanya, Syntex menjadi penyedia
kunci bagi perusahaan-perusahaan lain dalam proses penting tersebut, dengan tingkat
produksi progesteron sebesar 10 ton per tahun dan harganya sebesar 48 sen per gram.
Djerassi dan ahli kimia Syntex lainnya kemudian mengalihkan fokus pada steroid seks.
Mereka menemukan bahwa pemindahan 19-karbon dari progesteron-yang berasal dari ubi
rambat akan meningkatkan aktivitas progestasional molekul tersebut. Etisteron telah
tersedia di pasaran selama 12 tahun, dan ahli kimia Syntex beralasan bahwa pemindahan
19-karbon akan meningkatkan potensi progestasional dari senyawa yang aktif per oral ini.
Pada tahun 1951, noretindron disintesis; pematenan obat ini merupakan yang pertama
diantara obat-obat yang terdaftar di National Inventors Hall of Fame di Akron, Ohio.
Senyawa yang berhubungan paling dekat dengannya, noretinodrel, sebenarnya adalah agen
progestasional yang aktif per oral yang memperoleh hak paten, yang diserahkan kepada
Frank Colton, seorang ahli kimia di G.D. Searle & Company.
Gregory Pincus
Gregory Goodwin (Goody) lahir pada tahun 1903 di New Jersey, putra dari seorang imigran
Yahudi asal Rusia yang tinggal di suatu koloni pertanian yang ditemukan oleh organisasi
kemanusiaan Yahudi-Jerman. Pincus adalah putra tertua dari 6 bersaudara dan tumbuh di
sebuah rumah intelektual, pengetahuan, dan energi, tetapi bahkan keluarganya menganggap
dia seorang yang jenius.
Pincus lulus dari Cornell dan pergi ke Harvard untuk belajar genetik, bergabung dengan
Hudson Hoagland dan B.F.Skinner sebagai siswa lulusan W.J. Crozier bidang fisiologi,
memperoleh gelar pada tahun 1927. Pahlawan dari Crozier adalah Jacques Loeb yang
menemukan parthenogenesis artifisial, dan bekerja dengan telur-telur babi. Yang paling
penting, Loeb sangat percaya bahwa ilmu yang diterapkan akan memperbaiki kehidupan
manusia. Jadi, Crozier, dengan dipengaruhi oleh Loeb, mengajari Pincus, Hoagland, dan
Skinner (berturut-turut, di bidang biologi reproduksi, neurofisiologi, dan psikologi) untuk
menerapkan sains pada permasalahan-permasalahan umat manusia. Ini menjadi dasar bagi
filosofi pribadi Pincus.
Hoagland, setelah menetap sebentar di Harvard, menghabiskan 1 tahun di Cambridge,
Inggris, dan kemudian pindah ke Universitas Clark di Worcester, Massachusetts, menjadi
ketua biologi pada usia 31. Pincus pergi ke Inggris dan Jerman, dan kembali ke Harvard
sebagai seorang asisten profesor bidang fisiologi.
Pincus melakukan penelitian pionir mengenai maturasi meiotik pada oosit mamalia, baik
pada oosit kelinci maupun manusia. Pada tahun 1934, Pincus melaporkan prestasinya
dalam melakukan fertilisasi telur kelinci in vitro, yang membuatnya masuk dalam headline
New York Times yang menyinggung tentang Haldane dan Huxley. Sebuah artikel di
Colliers menggambarkan dia sebagai seorang ilmuwan jahat. Pada tahun 1936, Harvard
pernah memuji kerja Pincus sebagai salah satu prestasi ilmiah universitas yang terkemuka
sepanjang masa, tetapi Harvard menghapus masa jabatannya pada tahun 1937.
Di Universitas Clark, Hudson Hoagland mengalami konflik berkepanjangan dengan
presiden universitas, Wallace W. Atwood, penyusun buku geografi senior yang bukunya
digunakan secara luas. Pada tahun 1931, Departemen Biologi beranggotakan 1 fakultas dan
murid-murid lulusannya, serta sang ketua, Hudson Hoagland. Hoagland, yang kaget dan
4

marah atas penolakan Harvard untuk memberikan jabatan bagi temannya (diduga hal ini
karena sikap anti-Semitism), mengajak Pincus untuk bergabung dengannya. Hoagland
mendapatkan dana untuk Pincus dari para dermawan di kota New York, yang cukup untuk
membiayai sebuah laboratorium dan 1 orang asisten. Kesuksesan ini mempengaruhi
keduanya, terutama Hoagland, yang kemudian menanamkan ide bahwa mungkin saja
menyokong penelitian dengan dana pribadi.
Min-Chueh Chang memperoleh gelar Ph.D dari Harvard pada suatu hari buruk, 7 Desember
1941, dan dia dipaksa untuk tetap berada di negara ini. Dia tertarik dengan Pincus karena
buku yang ditulisnya, The Eggs of Mammals, yang diterbitkan pada tahun 1936, sebuah
buku yang memberi pengaruh besar bagi para ahli biologi di masa itu. Keberhasilan
perekrutan M-C Chang oleh Hoagland dan Pincus digunakan untuk membayar keuntungan
saham yang besar.
Tak lama Hoagland lantas mempersiapkan sebuah kelompok ilmuwan-ilmuwan terkemuka,
namun karena pertentangannya yang masih berlangsung dengan presiden Atwood,
kelompok ini tidak mendapat status pengakuan dari fakultas. Bekerja di sebuah gudang
yang dimodifikasi, mereka sepenuhnya disokong oleh dana pribadi. Pada tahun 1943, 12
orang dari 60 fakultas milik Clark berada di Departemen Biologi.
Merasa frustrasi karena politik akademis, Hoagland dan Pincus (yang keduanya menikmati
melangkah di luar aturan) memiliki sebuah visi mendirikan suatu pusat penelitian pribadi
yang berkiblat pada filosofi mereka tentang ilmu terapan. Dan kenyataannya, berdirinya
Yayasan Worcester untuk Biologi Eksperimental, pada tahun 1944, dapat dihubungkan
secara langsung dengan Hoagland dan Pincus, persahabatan mereka satu sama lain, dan
kepercayaan diri, antusiasme, ambisi, serta gebrakan yang mereka lakukan. Semangat
mereka mampu mengubah banyak anggota masyarakat Worcester menjadi penyokong dana
bagi ilmu biologi. Hoagland dan Pincus merampungkan rencana mereka. Mereka
menciptakan dan mendukung, sebuah institusi ilmiah yang produktif dan bersemangat, dan
menjadi tempat bekerja yang menyenangkan.
Meski diberi nama Yayasan Worcester untuk Biologi Eksperimental, yayasan ini, pada
waktu musim panas tahun 1945, terletak di seberang Danau Quinsigamond, di sebuah
rumah di kawasan Shrewsbury. Dewan Pengawas diketuai oleh Harlow Shapley, seorang
astronom terkemuka, sebagai wakil ketua adalah Rabbi Levi Olan, dan termasuk 3 orang
penyair Nobel dan sebuah kelompok pebisnis Worcester.
Dari tahun 1945 sampai wafatnya Pincus di tahun 1967, jumlah staf berkembang dari 12
menjadi 350 orang (ilmuwan dan pendukung), 36 diantaranya didanai secara independen
dan 45 orang mendapat beasiswa postdoktoral. Anggaran tahunan berkembang dari
$100,000 menjadi $4,5 juta. Seratus acre (satuan luas tanah) lahan yang berdampingan
berhasil diperoleh, dan kampus pun berkembang menjadi 11 bangunan. Pada 25 tahun
pertama, sekitar 3,000 karya ilmiah telah diterbitkan.
Tetapi di awal-awal tahun, Pincus berperan sebagai penjaga hewan, Mrs. Hoagland sebagai
penjaga buku, M-C. Chang sebagai pengawas malam, dan Hoagland bertugas menyiangi
rumput di halaman. Selama tahun-tahun berlangsungnya Perang Dunia II, Pincus dan
Hoagland menyatukan minat mereka di bidang hormon dan neurofisiologi, dan
memfokuskan pada stres dan fatigue yang terjadi di kawasan industri dan militer.
5

Penemuan awal yang menuntun pada konsep kontrasepsi oral dapat dihubungkan dengan
M-C. Chang (juga orang yang pertamakali menjabarkan proses kapasitasi sperma). Pada
tahun 1951, dia melakukan konfirmasi hasil kerja Makepiece (di tahun 1837) yang
mendemonstrasikan bahwa progesteron dapat menghambat ovulasi pada kelinci. Saat
noretindron dan noretinodrel telah tersedia di pasaran, Chang menemukan bahwa mereka
sebenarnya 100% efektif dalam menghambat ovulasi bila diberikan secara oral pada
kelinci.
Katherine Dexter McCormick adalah seorang wanita yang sangat kaya; pada tahun 1904,
dia menikah dengan Stanley McCormick, putra dari Cyrus McCormick, pendiri
International Harvester. Dia juga seorang wanita yang cerdas, wanita kedua yang lulus dari
Institut Teknologi Massachussets, yang secara sosial sadar, dan menjadi kontributor
dermawan bagi program keluarga berencana. Suami McCormick menderita skizofrenia, dan
dia kemudian mendirikan Yayasan Penelitian Neuroendokrin di Harvard sebagai tempat
untuk mempelajari skizofrenia. Ini membawanya bertemu Hoagland, yang memberitahunya
tentang pekerjaan yang akan dilakukan oleh Chang dan Pincus.
Pincus mengaitkan minatnya dalam hal kontrasepsi dengan peningkatan pengetahuannya
bagi permasalahan populasi dunia, dan sampai pada kunjungan Margaret Sanger di tahun
1951, yang saat itu menjabat sebagai presiden Federasi Orangtua Berencana Amerika. Pada
kunjungan tersebut, Sanger mengungkapkan harapannya bahwa laboratorium kerja yang
sedang dilakukan oleh Pincus dan Chang dapat menghasilkan suatu metode kontrasepsi.
Pada tahun 1952, Margaret Sanger membawa Pincus dan Katherine McCormick
bersamaan. Selama rapat ini, Pincus merumuskan pemikirannya yang berasal dari
penelitiannya mengenai mamalia. Dia memimpikan adanya suatu agen progestasional yang
dikemas dalam bentuk pil sebagai alat kontrasepsi, yang berefek seperti progesteron pada
kehamilan. Sanger dan McCormick menyediakan dana untuk penelitian lebih lanjut pada
binatang. Sampai dengan wafatnya, McCormick telah memberi kontribusi lebih dari $2 juta
untuk Yayasan Worcester, dan menyisihkan $1 juta lainnya untuk kebutuhannya. Dalam
bukunya, The Control of Fertility; diterbitkan pada tahun 1965, Pincus menulis: Buku ini
didedikasikan untuk Mrs. Stanley McCormick atas ketabahan dan keyakinannya dalam
penelitian ilmiah serta keteguhan dan keberaniannya dalam memperjuangkan martabat
umat manusia.
Pincus kemudian memutuskan untuk melibatkan seorang dokter karena dia tahu suatu saat
diperlukan eksperimen pada manusia. John Rock, kepala bagian Ginekologi dan Obstetri di
Harvard, bertemu dengan Pincus pada sebuah konferensi ilmiah dan mereka menemukan
adanya minat yang saling menguntungkan antara keduanya di bidang fisiologi reproduksi.
Rock dan koleganya mengikuti pekerjaan Pincus. Dengan menggunakan oosit dari
ooforektomi, mereka melaporkan fertilisasi in vitro di tahun 1944, yang merupakan
demonstrasi pertama fertilisasi oosit manusia in vitro. Rock tertarik dengan pekerjaan yang
menggunakan agen progestasional, tetapi tidak untuk kontrasepsi, itu karena dia berharap
steroid seks wanita dapat digunakan untuk menimbulkan infertilitas.
Sanger dan McCormick memerlukan beberapa penguatan bahwa keyakinan Rock tidak
akan menjadi sebuah penghalang, tetapi mereka pada akhirnya menang disebabkan karena
ketenaran mereka. Rock adalah seorang dokter yang benar-benar mengubah nilai dirinya
6

melalui tanggapannya terhadap perkenalannya dengan masalah-masalah yang disebabkan

oleh reproduksi tak terkontrol. Dengan dibantu oleh Luigi Mastroianni, pemberian
progestin sintetik pertamakali dilakukan kepada seorang wanita yang merupakan pasien
Rock, pada tahun 1954. Dari 50 pasien pertama yang menerima 10-40 mg progestin sintetik
(dosis yang diramalkan dari data hasil percobaan binatang) selama 20 hari tiap bulan,
semuanya gagal ber-ovulasi selama terapi (menyebabkan Pincus mulai mengarahkan
medikasi menjadi bentuk pil), dan 7 dari 50 orang menjadi hamil setelah menghentikan
medikasi (hal ini menyenangkan Rock, yang sepanjang hidupnya selalu termotivasi untuk
mengobati infertilitas).
Pincus dan Chang memutuskan untuk mengumumkan penemuan mereka dalam rapat
International Planned Parenthood di Tokyo, pada musim gugur tahun 1955. Rock menolak
bergabung dengan rencana ini, dan menurutnya Pincus dan Chang terlalu tergesa-gesa.
Meski terjadi selisih pendapat (yang mana tampaknya cukup hangat dan hebat), rencana
Pincus dan Chang tetap berjalan, dan presentasi Tokyo pun menyebabkan pemberitaan ke
seluruh dunia.
Pada tahun 1956, bersama Celso-Ramon Garcia dan Edris Rice-Wray, yang bekerja di
Puerto Rico, percobaan pertama pada manusia pun dilakukan. Produk progestin yang awal
terkontaminasi dengan sekitar 1% mestranol. Dalam jumlah yang digunakan, kadar
mestranol mencapai 50-500 g, kadar estrogen yang cukup untuk bisa menghambat
ovulasi. Karena upaya untuk menyediakan progestin yang lebih murni akan menurunkan
kandungan estrogen dan menimbulkan perdarahan di luar siklus, diputuskan untuk tetap
mempertahankan estrogen dengan tujuan kontrol siklus, dengan demikian menerapkan
prinsip kontrasepsi oral kombinasi estrogen-progestin. Penelitian klinik inisial telah
dilakukan oleh J.W. Goldzieher di San Antonio dan E.T. Tyler di Los Angeles.
Pincus, penasehat lama untuk Searle, mengambil senyawa Searle untuk dipasarkan, dan
dengan usaha yang besar, meyakinkan Searle bahwa potensi komersial dari kontrasepsi oral
membutuhkan kesiapan menghadapi risiko kemungkinan timbulnya reaksi publik yang
negatif. Pincus juga meyakinkan Rock, dan bersama-sama mereka mendorong Food and
Drug Administration Amerika Serikat untuk menerima kontrasepsi oral. Pada tahun 1957,
Enovid diakui sebagai terapi untuk keguguran dan gangguan menstruasi, dan di tahun 1960,
untuk kontrasepsi. Baik Pincus maupun Yayasan Worcester tidak menjadi kaya karena pilpil tersebut; dan aduh, tidak ada kesepakatan tentang royalti.
Pil-pil tersebut membawa Pincus mendapatkan popularitas dan mengharuskannya
bepergian. Tidak diragukan lagi bahwa dia sangat-sangat menyadari pentingnya sebuah
kepandaian dan implikasinya. Sejak dia berkelana dan mengajar pada tahun 1957, dia
berkata: Betapa sedikitnya kenyataan berharga yang secara tak jelas datang ke
laboratorium mungkin berpengaruh bagi kehidupan manusia di mana-mana, mengubah
yang tertata menjadi tak tertata, harapan menjadi keputusasaan, kehidupan menjadi
kematian. Semua itu merupakan keajaiban dan misteri dari waktu kita yang kadang-kadang
terpegang namun seringkali terlewat, tetapi tak dapat dihindari untuk menjelaskannya
secara rinci.
Pincus adalah seorang yang sempurna mengenalkan kontrasepsi oral pada masyarakat
dunia, disaat kontrasepsi masih menjadi hal yang belum umum dan cenderung ditekan.
Proyek-proyek yang sulit membutuhkan orang-orang seperti Pincus. Seorang pengusaha
7

ilmiah, dia mampu menghadapi banyak rintangan. Dia dapat bersikap keras dan agresif
kepada para stafnya. Dia tetap bisa fokus. Dia benci kekalahan, bahkan dalam sebuah game
tak berarti bersama anak-anaknya. Namun, dia mengkombinasikan pribadi yang ramah dan
menarik dengan sifat kegigihan kompetitifnya. Dia dipenuhi dengan kepercayaan diri
positif yang membuat orang lain maju sedikit demi sedikit, untuk menerjemahkan visi
menjadi realitas. Pincus wafat pada tahun 1967 (seperti Katherine McCormick di usia 92),
karena anemia aplastik yang diduga oleh sebagian orang adalah akibat paparan bahanbahan pelarut dan kimia jangka panjang. Rock wafat pada tahun 1984, di usia 94. Chang
wafat tahun 1991 dengan usia 82, dimakamkan di Shrewsbury, dekat laboratoriumnya dan
dekat dengan makam Pincus.
Pincus menulis sebuah buku, The Control of Fertility, pada tahun 1964-1965, hanya karena
terjadi sebuah keretakan di bendungan yang nyata untuk mempublikasikan fisiologi
reproduksi dan khususnya subdivisi-subdivisinya yang terkait dengan perilaku reproduksi,
konsepsi, dan kontrasepsi.
Kita telah berdiskusi dan mengajar di banyak negara di dunia, melihat secara langsung kebutuhan
dan peluang penelitian di hampir setiap negara di Eropa, Asia, Amerika Tengah dan Amerika
Selatan. Kita telah menghadapi kenyataan sulit tentang overpopulasi di negara-negara tersebut,
mempelajari suramnya masa depan demografi, memperkirakan prospek penerapan kontrol fertilitas
yang efisien. Ini merupakan sebuah pengalaman yang menyedihkan sekaligus membanggakan;
menyedihkan karena melihat berlanjutnya kemiskinan dan kesengsaraan, membanggakan karena
kolega-kolega yang berdedikasi dan para pekerja mencoba untuk mengatasi permasalahan fertilitas
yang berlebihan dan berupaya mempromosikan fungsi reproduksi yang sehat. Diantara ini semua,
kita telah membuat beberapa teman, menemukan mahasiswa-mahasiswa yang setia.

Syntex, sebuah pabrik besar penyuplai obat, tidak mempunyai pengalaman pemasaran
maupun organisasi. Seiring dengan berjalannya waktu Syntex mengukuhkan rencana
dengan Ortho untuk sebuah outlet penjualan, Searle memasarkan Enovid pada tahun 1960
(150g mestranol dan 9.85 mg noretinodrel). Ortho-Novum, dengan menggunakan
noretindron dari Syntex, muncul di tahun 1962. Wyeth Laboratories memperkenalkan
norgestrel pada tahun 1968, tahun yang sama dimana penelitian prospektif terpercaya
dimulai pertamakalinya. Baru di akhir tahun 1970-an, hubungan dosis-respons antara
permasalahan yang ada dengan jumlah steroid dalam pil diakui. Akibatnya, penyedia
layanan kesehatan dan pasien, selama bertahun-tahun, menghadapi produk-produk dan
formulasi berbeda yang membingungkan. Solusi dari dilema klinis ini adalah secara relatif
mencoba berterus-terang, tema dari bab ini: gunakan dosis terendah yang dapat
memberikan efek kontrasepsi yang efektif.
Farmakologi Kontrasepsi Steroid
Komponen Estrogen dalam Kontrasepsi Oral Kombinasi
Estradiol adalah estrogen alami yang paling poten dan merupakan estrogen terbesar yang
disekresikan oleh ovarium. Hambatan terbesar dalam penggunaan steroid seks untuk
kontrasepsi adalah inaktivitas senyawa bila diberikan per oral. Suatu terobosan besar terjadi
di tahun 1938 saat ditemukan bahwa penambahan 1 grup etinil pada posisi 17 dapat
membuat estradiol aktif dengan pemberian per oral. Etinil estradiol adalah estrogen oral
yang sangat poten dan merupakan salah satu dari 2 bentuk estrogen di setiap kontrasepsi
oral. Jenis estrogen lainnya adalah 3-metil eter dari etinil estradiol, mestranol.
8

Mestranol dan etinil estradiol berbeda dengan estradiol alami dan harus dipandang sebagai
obat-obat farmakologis. Penelitian pada binatang menunjukkan bahwa mestranol lebih
lemah daripada etinil estradiol, karena mestranol harus diubah terlebih dulu menjadi etinil
estradiol di dalam tubuh. Kenyataannya, mestranol memang tidak berikatan dengan
reseptor estrogen seluler. Karenanya, etinil estradiol tak terkonjugasi adalah bentuk
estrogen aktif di dalam darah, baik untuk mestranol maupun etinil estradiol. Dalam tubuh
manusia, perbedaan potensi antara etinil estradiol dan mestranol tampaknya tidak
signifikan, yang jelas tidak sebesar yang ditunjukkan oleh penelitian pada tikus. Hal ini
sekarang menjadi tak begitu masalah karena semua kontrasepsi oral dosis-rendah
mengandung etinil estradiol.
Metabolisme etinil estradiol (khususnya yang tergambar dari kadarnya dalam darah)
bervariasi secara signifikan dari individu satu dengan individu lainnya, dan dari populasi
satu dengan populasi lainnya. Bahkan terdapat rentang variabilitas diantara waktu
pengambilan sampel yang berbeda pada individu yang sama. Karena itu, tidak
mengherankan bila dosis yang sama dapat menyebabkan efek samping pada seseorang
tetapi aman bagi orang lain.
Kandungan estrogen (dosis) dalam pil memiliki kepentingan klinik yang tidak main-main.
Trombosis adalah salah satu efek samping paling serius dari pil, memegang peran penting
dalam meningkatnya risiko kematian (pada masa lalu dengan dosis tinggi) pada suatu
bentuk masalah sirkulasi. Efek samping ini berhubungan dengan estrogen, dan besarnya
dosis mempengaruhi. Karena itu, dosis estrogen penting diperhatikan dalam pemilihan
kontrasepsi oral.
Komponen Progestin dalam Kontrasepsi Oral Kombinasi
Penemuan substitusi etinil dan potensi oral (pada akhir tahun 1930-an) mendasari
pembuatan ethisterone, derivat aktif per oral dari testosteron. Pada tahun 1951,
didemonstrasikan bahwa pemindahan 19-carbon dari ethisterone untuk membentuk
norenthindrone tidak menghilangkan aktivitas oralnya, dan yang lebih penting, hal itu
mengubah efek hormonal mayor dari androgen menjadi agen progestasional. Dengan
demikian, derivat progestasional dari testosteron dirancang sebagai 19-nortestosteron
(merupakan 19-carbon yang hilang). Efek androgenik dari senyawa ini, bagaimanapun,
tidak dihilangkan seluruhnya, dan anabolik minimal serta potensi androgenik masih
terkandung didalam struktur.

Ketidakmurnian 19-nortestosterone, yaitu, efek androgeniknya sebaik efek

progestasionalnya, lebih jauh di masa lalu diperumit oleh keyakinan bahwa mereka
dimetabolisme didalam tubuh menjadi senyawa estrogenik. Pertanyaan ini pun kemudian
diteliti ulang, dan terbukti bahwa bukti-bukti terdahulu yang menunjukkan adanya
metabolisme menjadi senyawa estrogen ternyata disebabkan adanya artefak pada saat
analisis laboratorium. Penelitian yang lebih baru mengindikasikan bahwa norethindrone
dapat diubah menjadi etinil estradiol; bagaimanapun, tingkat konversi ini sangat rendah
sehingga etinil estradiol hanya ditemukan dalam jumlah yang tidak signifikan di sirkulasi
maupun urin setelah pemberian norethindrone dalam dosis umum. Aktivitas estrogenik
apapun, karenanya, akan harus berdasar pada efek langsung. Pada penelitian binatang dan
manusia, bagaimanapun, hanya norethindrone, norethynodrel, dan ethynodiol diacetate
yang mempunyai aktivitas estrogen, dan itu sangat kecil karena lemahnya ikatan dengan
reseptor estrogen. Secara klinis, aktivitas androgenik dan estrogenik dari komponen
progestin, karenanya, tidak signifikan disebabkan rendahnya dosis pada kontrasepsi oral
saat ini. Sebagaimana komponen estrogen, efek samping serius berhubungan dengan
tingginya dosis progestin yang digunakan pada formula lama, bukan progestin khusus, dan
penggunaan rutin kontrasepsi oral saat ini harus dibatasi pada produk-produk dosis-rendah.
Famili norethindrone mengandung progestin-progestin 19-nortestosterone berikut ini:
norethindrone, norethynodrel, norethindrone acetate, ethynodiol diacetate, lynestrenol,
norgestrel, norgestimate, desogestrel, dan gestodene.
Kebanyakan progestin yang berhubungan erat dengan norethindrone diubah menjadi
senyawa induknya. Dengan demikian aktivitas norethynodrel, norethindrone acetate,
ethynodiol diacetate, dan lynestrenol didasarkan pada konversi menjadi norethindrone.
Norgestrel adalah suatu campuran seimbang antara enantiomer dextrorotary dan enantiomer
levorotary. Enantiomer-enantiomer ini memiliki gambaran seperti cermin satu sama lain
dan merotasikan bidang cahaya terpolarisasi pada arah yang berlawanan. Bentuk
dextrorotary dikenal sebagai d-norgestrel, dan bentuk levorotary adalah l-norgestrel (lebih
dikenal sebagai levonorgestrel). Levonorgestrel adalah isomer aktif dari norgestrel.

10

Desogestrel mengalami 2 tahap metabolik sebelum aktivitas progestasional diekspresikan

pada metabolit aktifnya, 3-keto-desogestrel. Perbedaan metabolit ini dengan levonorgestrel
hanya terletak pada adanya grup methylene di posisi 11. Gestodene dibedakan dari
levonorgestrel oleh adanya 1 ikatan rangkap antara karbon 15 dan 16; jadi, itu adalah D-15
gestodene. Dia dimetabolisme menjadi beberapa derivat dengan aktivitas progestasional,
tapi bukan levonorgestrel. Sejumlah metabolit memiliki potensi untuk berperan dalam
aktivitas norgestimate, termasuk 17-deacetylated norgestimater, 3-keto norgestimate, dan
levonorgestrel. Meskipun norgestimate merupakan progestin baru, para ahli epidemiologi
menggolongkannya kedalam famili kontrasepsi oral generasi-kedua karena diyakini
sebagian besar aktivitasnya dipengaruhi oleh levonorgestrel dan metabolitnya, meskipun
hal ini tidak sepenuhnya akurat.
Definisi yang Digunakan dalam Penelitian Epidemiologi
Kontrasepsi Oral Dosis-Rendah
50 g etinil estradiol

Produk-produk yang mengandung kurang dari

Kontrasepsi Oral Generasi-Pertama

atau lebih etinil estradiol

Produk-produk yang mengandung 50 g

11

Kontrasepsi Oral Generasi-Kedua

Produk-produk yang mengandung
levonorgestrel, norgestimate, dan anggota lain famili norethindrone serta 20, 30, atau
35 g etginyl estradiol
Kontrasepsi Oral Generasi-Ketiga Produk-produk yang mengandung desogestrel
atau gestodene dengan 20, 25, atau 30 g etinil estradiol
Grup kedua dari progestin mulai tersedia di pasaran sejak ditemukan bahwa asetilasi grup
17-hidroksi dari 17-hidroksiprogesteron menghasilkan progestin yang aktif per oral namun
lemah. Penambahan pada posisi 6 diperlukan untuk menimbulkan kekuatan progestasional
yang memadai saat digunakan manusia, kemungkinan dengan cara menghambat
metabolismenya. Derivat progesteron dengan substituen pada posisi 17 dan 6 salah satunya
adalah medroksiprogesteron asetat yang cukup luas penggunaannya.
Potensi
Selama bertahun-tahun, para klinisi, ilmuwan, penulis di bidang medis, dan bahkan industri
farmasi telah mencoba untuk menentukan nilai potensi dari berbagai komponen
progestasional dalam kontrasepsi oral. Suatu penilaian yang akurat, bagaimanapun, sulit
terwujud karena beberapa alasan. Progestin bekerja pada sejumlah organ target (contohnya
uterus, kelenjar mammae, dan hepar), dan potensinya bervariasi tergantung pada organ
target dan end pointnya tengah diteliti. Dulu, penelitian pada binatang, semisal tes Clauberg
(perubahan endometrium pada kelinci) dan penelitian prostat ventral pada tikus, digunakan
untuk menentukan potensi progestin. Meskipun hal-hal tersebut dianggap termasuk metode
yang bisa diterima, pemahaman yang lebih baik dalam hal aksi hormon steroid dan
metabolismenya serta pengenalan adanya perbedaan respon antara binatang dan manusia
telah meningkatkan kepercayaan terhadap data yang terkumpul dari penelitian pada
manusia.
Melihat sejarahnya, hal ini menjadi sebuah isu yang membingungkan mengingat penerbit
dan para ahli menggunakan perangkingan potensi dalam memberikan berita klinis.
Sebenarnya dapat dipastikan untuk tidak perlu bingung. Potensi kontrasepsi oral progestin
tidak lagi menjadi pertimbangan sejak obat ini masuk dalam daftar kontrasepsi oral yang
diresepkan, karena potensi dari berbagai progestin telah dihitung melalui penyetelan dosis
yang sesuai. Dengan kata lain, efek biologis (dalam kasus ini efek klinis) dari berbagai
komponen progestin dalam kontrasepsi oral dosis-rendah saat ini kurang lebih sama.
12

Potensi suatu obat tidak menentukan efikasinya maupun keamanannya, tetapi hanya
menggambarkan jumlah obat yang diperlukan untuk mencapai timbulnya efek.
Berita klinis bedasarkan perangkingan potensi merupakan sebuah tindakan artifisial yang
belum menempatkan uji waktu. Tidak ada bukti klinis bahwa progestin tertentu lebih baik
atau lebih buruk dalam hal efek samping maupun respon klinis tertentu. Dengan demikian
kontrasepsi oral harus dinilai berdasarkan karakteristik-karakteristik klinis berikut: efikasi,
efek samping, risiko, dan keuntungan. Kemajuan kita dalam menurunkan dosis steroid yang
terkandung dalam kontrasepsi oral telah menghasilkan produk-produk dengan perbedaan
bermakna yang minimal.
Progestin Baru
Barangkali pengaruh terbesar terhadap usaha-usaha menghasilkan progestin baru adalah
keyakinan selama tahun 1980-an bahwa efek metabolik androgenik penting, terutama
dalam hal penyakit kardiovaskuler. Efek samping kardiovaskuler sekarang ini diketahui
disebabkan oleh stimulasi trombosis terkait-dosis oleh estrogen. Dalam upaya pencarian
senyawa yang dapat meminimalisir efek androgenik, bagaimanapun, perusahaan farmasi
boleh dikata berhasil.
Progestin-progestin baru termasuk desogestrel, gestodene, dan norgestimate, dan bahkan
progestin yang lebih baru tengah dikembangkan. Dalam hal kontrol siklus (perdarahan di
luar siklus dan amenore), formulasi baru sebanding dengan produk-produk dosis-rendah
sebelumnya. Semua progestin yang berasal dari 19-nortestosterone berpotensi menurunkan
toleransi glukosa dan meningkatkan resistensi insulin. Pengaruh formula dosis-rendah
sebelumnya terhadap metabolisme karbohidrat sangat kecil, dan pengaruh progestin baru
pun dapat diabaikan. Kebanyakan perubahan yang terjadi tidak signifikan secara statistik,
dan kalaupun ada, sangat tipis sehingga tidak bermakna secara klinis. Penurunan
androgenisitas progestin dalam produk-produk baru terlihat dari meningkatnya hormon
seks-terikat globulin dan berkurangnya konsentrasi testosteron bebas dalam derajat yang
lebih besar dibandingkan kontrasepsi oral yang lama. Perbedaan ini dapat memiliki nilai
klinis yang lebih besar pada terapi akne dan hirsutisme, tetapi penelitian klinik komparatif
untuk mendokumentasikan respon yang lebih baik berlum dilakukan.
Progestin-progestin baru, karena berkurangnya androgenisitasnya, diprediksikan tidak
berefek buruk terhadap profil kolesterol-lipoprotein. Kenyataannya, keseimbangan
estrogen-progestin dalam kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung salah satu jenis
progestin baru mungkin malah menyebabkan perubahan lipid yang menguntungkan. Jadi,
formulasi baru ternyata justru berpotensi memberikan proteksi terhadap penyakit
kardiovaskuler, sebuah pertimbangan penting mengingat kita memasuki suatu era dimana
wanita menggunakan kontrasepsi oral untuk jangka lama dan terus berlanjut dalam
hidupnya. Tetapi seseorang tetap harus waspada mengingat adanya sedikit perubahan halus
namun secara klinis signifikan, dan akan sulit untuk mengakumulasikan data dari kejadiankejadian yang jarang ini.
Formulasi Baru
Proses pengolahan multifasik mengubah baik dosis komponen estrogen maupun progestin
secara periodik pada keseluruhan jadwal minum pil. Tujuan dari formulasi baru ini adalah
untuk mengubah kadar steroid dengan maksud mendapatkan efek metabolik yang lebih
sedikit dan meminimalisir kejadian perdarahan di luar siklus dan amenorea, disamping
13

memelihara efikasi. Penelitian metabolik dengan pengolahan multifasik mengindikasikan

tidak adanya perbedaan atau hanya ada perkembangan ringan dalam hal efek metabolik dari
produk-produk dosis-rendah monofasik.
Mekanisme aksi
Pil kombinasi, yang terdiri dari komponen estrogen dan progestin, diberikan harian
sebanyak 3 kali dalam setiap 4 minggu. Pil kombinasi mencegah ovulasi dengan
menghambat sekresi gonadotropin melalui efek terhadap baik pituitari maupun pusat
hipotalamus. Agen progestasional dalam pil terutama menekan sekresi luteinizing hormon
(LH) (dan dengan demikian mencegah ovulasi), sedangkan agen estrogen menekan sekresi
follicle-stimulating hormone (FSH) (sehingga mencegah munculnya folikel dominan).
Karena itu, komponen estrogen berperan secara signifikan dalam efikasi kontrasepsi.
Bagaimanapun, bahkan bila pertumbuhan dan perkembangan folikel tidak dihambat secara
memadai, komponen progestasional akan mencegah pelepasan LH berpola mirip-surge
yang dibutuhkan untuk ovulasi.
Estrogen dalam pil memberi 2 keuntungan lainnya. Dia menimbulkan stabilitas terhadap
endometrium sehingga terjadinya peluruhan tak teratur dan perdarahan diluar siklus yang
tak diharapkan dapat diminimalisir; selain itu keberadaan estrogen diperlukan untuk
memperkuat aksi dari agen progestasional. Fungsi terakhir dari estrogen adalah
menyebabkan dapat berkurangnya dosis progestasional didalam pil. Mekanisme dari aksi
ini kemungkinan karena efek estrogen dalam meningkatkan konsentrasi reseptor
progestasional intrasel. Karenanya, kadar farmakologis minimal estrogen diperlukan untuk
memelihara efikasi pil kombinasi.
Karena efek dari agen progestasional akan selalu mengambil porsi yang lebih tinggi
daripada estrogen (kecuali kalau dosis estrogen meningkat berkali-kali lipat), endometrium,
mukus servikal, dan mungkin fungsi tuba mencerminkan stimulasi progestasional.
Progestin pada pil kombinasi menghasilkan endometrium yang tidak reseptif terhadap
implantasi ovum, suatu bantalan terdesidualisasi dengan kelenjar-kelenjar yang telah atrofi.
Mukus servikal menjadi tebal dan tidak memungkinkan untuk transport sperma. Mungkin
saja pengaruh progestasional terhadap sekresi dan peristaltis didalam tuba fallopi ikut
memberi efek kontrasepsi tambahan. Bahkan bila ada beberapa aktivitas folikular ovarium
(terutama dengan produk-produk dosis rendah), aksi-aksi ini bertujuan untuk menjamin
tetap baiknya efikasi kontrasepsi.
Efikasi
Melihat banyaknya aksi yang dilakukan terkait kontrasepsi oral, sulit dipahami bagaimana
bisa terlewatkannya 1 atau 2 pil menyebabkan kehamilan. Memang, tinjauan yang seksama
terhadap kegagalan mengindikasikan bahwa kehamilan biasanya terjadi karena inisiasi
siklus berikutnya tertunda setelah lepas dari supresi ovarium. Kepatuhan yang tinggi
terhadap 7 hari bebas-pil penting dalam mendapatkan kontrasepsi yang efektif dan
terpercaya. Karena alasan ini, kemasan pil 28-hari, yang memasukkan 7 pil yang tidak
mengandung steroid didalamnya, sangat membantu dalam memastikan kepatuhan terhadap
jadwal yang seharusnya. Masalah terbanyak yang dapat diidentifikasi terkait dengan
kegagalan kontrasepsi oral yang nyata adalah muntah dan diare. Bahkan meskipun tidak
ada pil yang terlewat, pasien tetap harus diinstruksikan untuk menggunakan suatu
metode cadangan selama sedikitnya 7 hari setelah episode gastroenteritis.
14

Efektivitas kontrasepsi dari kontrasepsi oral progestin baru, sebuah formulasi multifasik,
dan produk dengan dosis estrogen terendah secara samar tidak sebanding dengan produk
dosis-rendah lama (kurang dari 50 g estrogen) dan pil kontrol kelahiran kombinasi dosis
monofasik yang lebih tinggi. Sementara penelitian termonitor seksama dengan subyek
termotivasi mencapai tingkat kegagalan tahunan sebesar 0.1%, penggunaan tipikal
memiliki tingkat kegagalan 3.0% selama penggunaan 1 tahun pertama. Efikasi sedikit
menurun saat komponen estrogen dihilangkan, dan penambahan progestin dosis keicl
(minipil hanya-progestin).
Tingkat Kegagalan Selama Tahun Pertama Penggunaan, Amerika Serikat
Persentase wanita hamil
Metode
Nilai terendah yang diharapkan Tipikal
Tidak ada metode
85%
85%
Pil kombinasi
0.1
7.6
Progestin saja
0.5
3.0
IUDs
IUD Levonorgestrel
0.1
0.1
Copper T 380A
0.6
0.8
Implant
0.05
0.2
Suntik
0.3
0.3
Sterilisasi wanita
0.05
0.05
Sterilisasi pria
0.1
0.15
Spermisid
6.0
25.7
Abstinensia periodik
20.5
Kalender
9.0
Metode ovulasi
3.0
Symptothermal
2.0
Post-ovulasi
1.0
Withdrawal
(senggama 4.0
23.6
terputus)
Cervical cap
Multipara
20.0
40.0
Nullipara
9.0
20.0
Sponge
Multipara
20.0
40.0
Nullipara
9.0
20.0
Diafragma dan spermisid
6.0
12.1
Kondom
Pria
3.0
13.9
Wanita
5.0
21.0
Efek Metabolik Kontrasepsi Oral
Penyakit Kardiovaskular
Pada Oktober 1995, Komite Keamanan Medis Kerajaan Inggris mengirimkan surat kepada
seluruh dokter dan ahli farmasi di Inggris dan menyatakan bahwa para wanita pengguna
15

kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel atau gestodene harus diminta untuk
menyelesaikan siklus pemberian yang tengah dijalani saat ini dan kemudian boleh
melanjutkan formulasi dengan progestin-progestin ini asalkan siap menerima peningkatan
risiko tromboembolism vena. Komite Keamanan Medis mengambil langkah ini karena
adanya penelitian observasional yang mengindikasikan peningkatan risiko tromboembolism
vena sebanyak 2 kali lipat bila kontrasepsi yang mengandung desogestrel- dan gestodenedibandingkan dengan produk-produk yang mengandung progestin-progestin lainnya
(kebanyakan levonorgestrel). Aksi ini dan juga penelitian yang mendasarinya segera
menjadi kontroversial. Kontroversi ini berlangsung melangkahi validitas data
epidemiologis. Pemberitaan seputar kejadian ini pun bergema keseluruh Eropa,
menyebabkan penurunan tiba-tiba seluruh penggunaan kontrasepsi oral, peningkatan
kejadian kehamilan tak diinginkan, dan peningkatan aborsi terinduksi.
Kontroversi yang melibatkan kontrasepsi oral progestin baru dimulai di akhir tahun 1995,
berlanjut sepanjang tahun 1996, dan mulai mereda pada tahun 1997. Pertanyaan mendasar
adalah apakah kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel dan gestodene memiliki
risiko trombosis yang berbeda dibandingkan dengan kontrasepsi oral yang mengandung
progestin lama. Trombosis dapat dibagi menjadi 2 kategori utama, tromboembolism vena
dan trombosis arteri. Tromboembolis vena mencakup trombosis vena dalam (deep vein
thrombosis) dan emboli pulmoner. Trombosis arteri mencakup infark miokard akut dan
stroke.
Sistem Koagulasi
Tujuan mekanisme pembekuan adalah untuk menghasilkan trombin, yang akan mengubah
fibrinogen menjadi bekuan-bekuan fibrin. Trombin diubah dari protrombin oleh faktor Xa
dengan adanya faktor V, kalsium, dan fosfolipid. Faktor-faktor yang tergantung-vitamin K
mencakup faktor VII, IX dan X, juga protrombin. Antitrombin III adalah salah satu
antikoagulan tubuh alami, suatu inhibitor irreversibel untuk trombin, dan faktor-faktor IXa,
Xa, serta XIa. Protein C dan protein S adalah 2 inhibitor koagulasi utama lainnya dan juga
bersifat tergantung-vitamin K. Protein C, dan penolongnya, protein S, menghambat
pembekuan pada tingkat faktor V dan faktor VIII. Tissue plasminogen activator (t-PA)
dihasilkan oleh sel-sel endotel dan dilepaskan saat bekuan terbentuk. Baik t-PA maupun
plasminogen berikatan dengan bekuan fibrin. t-PA mengubah plasminogen menjadi plasmin
yang akan melisiskan bekuan dengan memecah fibrin. Defisiensi antitrombin III, protein C,
dan protein S diturunkan dengan pola dominan-autosom, insidensinya sebesar 10-15% dari
trombosis familial. Penyakit keturunan yang terbanyak menyebabkan tromboembolism
vena adalah mutasi faktor V Leiden, diikuti dengan jarak agak jauh oleh mutasi pada gen
protrombin.
Faktor-faktor koagulasi:
Faktor-faktor yang membantu pembekuan saat meningkat
Fibrinogen
Faktor VII, VIII, X
Faktor-faktor yang membantu pembekuan saat menurun
Antitrombin III
Protein C
Protein S
Faktor-faktor fibrinolisis:
16

Faktor-faktor yang membantu pembekuan saat meningkat

Plasminogen
Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
Faktor-faktor yang membantu pembekuan saat menurun
Antiplasmin
Heterozigot untuk mutasi faktor V Leiden memiliki peningkatan risiko trombosis vena
sebesar 8 kali lipat, sedangkan homozigot memiliki peningkatan risiko sebanyak 80 kali
lipat, dan risiko ini semakin meningkat dengan penggunaan kontrasepsi oral. Prevalensi
tertinggi (3-4% dari populasi umum) dari faktor V Leiden ditemukan pada orang-orang
Eropa, dan kejadiannya di populasi bukan keturunan Eropa sangat jarang, mungkin ini yang
menjelaskan rendahnya frekuensi penyakit tromboembolik di Afrika, Asia, dan penduduk
Amerika asli. Mutasi yang terjadi diyakini mulai muncul pada seorang nenek moyang kirakira 21,000 sampai 34,000 tahun yang lalu. Telah diindikasikan bahwa hal ini merupakan
adaptasi yang berguna bagi para penderita heterozigot dalam mengatasi perdarahan yang
mengancam-jiwa, seperti saat proses kelahiran.
Kelainan yang diturunkan lainnya yang terbanyak setelah mutasi faktor V Leiden adalah
suatu mutasi, melibatkan perubahan guanin menjadi adenin, pada gen yang mengkode
protrombin. Prevalensi abnormalitas ini pada populasi kulit putih diperkirakan berkisar
antara 0.7-4%.
Pemberian estrogen dalam jumlah farmakologis seperti pada kontrasepsi oral dosis-tinggi
menyebabkan peningkatan produksi faktor-faktor pembekuan seperti faktor V, faktor VIII,
faktor X, dan fibrinogen. Komponen progestin juga mempengaruhi respon faktor
pembekuan. Beberapa penelitian tentang sistem koagulasi darah telah menyimpulkan
bahwa baik kontrasepsi oral dosis-rendah monofasik maupun multifasik tidak mempunyai
pengaruh klinis yang bermakna terhadap sistem koagulasi. Peningkatan ringan dalam
pembentukan trombin diimbangi dengan meningkatnya aktivitas fibrinolisis. Penelitian lain
menggunakan formulasi yang berisi 30 dan 35 g etinil estradiol mengindikasikan adanya
peningkatan faktor-faktor pembekuan sehubungan dengan meningkatnya aktivitas platelet.
Bagaimanapun, perubahan-perubahan ini pada dasarnya masih dalam rentang normal dan
signifikansi klinisnya memang belum diketahui. Merokok menyebabkan pergeseran kearah
hiperkoagulabilitas. Suatu formulasi estrogen 20 g telah dilaporkan tidak mempengaruhi
parameter pembekuan, bahkan pada perokok. Suatu penelitian yang membandingkan
produk 20 g dengan produk 30 g menemukan adanya kesamaan aktivitas ringan dari
prokoagulan dan fibrinolisis, meskipun terdapat kecenderungan meningkatnya aktivitas
fibrinolitik pada dosis yang lebih rendah.
Tidak ada bukti peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler diantara para mantan pengguna
kontrasepsi oral. Pada Penelitian Kesehatan Perawat, Penelitian Dokter Umum Universitas
Royal, dan Penelitian Asosiasi Keluarga Berencana Oxford, riwayat penggunaan jangka
panjang kontrasepsi oral tidak berhubungan dengan meningkatnya mortalitas secara
keseluruhan. Perhatian untuk efek yang kemungkinan masih melekat pada penggunaan
kontrasepsi oral berdasarkan pada perkiraan adanya pengaruh negatif dalam proses
aterosklerotik, yang mana akan diperberat juga oleh faktor penuaan dan, dengan demikian,
baru muncul di akhir kehidupan. Malahan, penemuan ini sejalan dengan anggapan bahwa

17

penyakit kardiovaskuler terkait kontrasepsi oral disebabkan oleh efek akut, dimana secara
spesifik terjadi trombosis-diinduksi estrogen, sebagai suatu kejadian yang tergantung-dosis.
Tromboembolisme Vena - Kebijakan konvensional
Evaluasi epidemiologik lama mengenai kontrasepsi oral dan penyakit kardiovaskuler
mengindikasikan bahwa trombosis vena merupakan salah satu efek estrogen, terbatas hanya
pada para pengguna saat itu juga, dan risikonya akan hilang 3 tahun setelah berhenti
menggunakan. Penyakit tromboembolik dipercaya merupakan konsekuensi dari pemberian
farmakologik estrogen, dan tingkat risikonya diyakini berhubungan dengan dosis estrogen.
Merokok terbukti semakin memperberat peningkatan risiko trombosis, namun tidak berefek
terhadap risiko tromboembolism vena.
Apakah masih terdapat risiko tromboembolism vena bila menggunakan formulasi
kontrasepsi oral dosis-rendah (kurang dari 50 g etinil estradiol) yang beredar saat ini ?
Pada tahun pertama kontrasepsi oral, produk-produk yang beredar, yang mengandung 80
dan 100 g etinil estradiol (suatu dosis ekstrim tinggi), dihubungkan dengan peningkatan
risiko trombosis vena sebesar 6 kali lipat. Karena menyebabkan peningkatan risiko
trombosis vena, infark miokard, dan stroke, formulasi dosis rendah (kurang dari 50 g
estrogen) datang mendominasi pasar, dan para klinisi menjadi lebih hati-hati dalam
melakukan skrining pasien dan meresepkan kontrasepsi oral. Dua prinsip, karenanya,
bekerja secara simultan guna meningkatkan keamanan para wanita yang menggunakan
kontrasepsi oral: (1) penggunaan formulasi dosis rendah, dan (2) larangan kontrasepsi oral
pada wanita risiko-tinggi. Karena 2 prinsip ini, penelitian Puget Sound di Amerika Serikat
membuktikan adanya pengurangan risiko trombosis vena sebanyak 2 kali lipat. Penelitianpenelitian baru juga menunjukkan pentingnya 2 prinsip ini, namun mereka tetap saja masih
mengindikasikan peningkatan risiko.
Hirarki penelitian epidemiologi
I.
Laporan Klinik
Case report: Sebuah laporan subyektif yang bertujuan memberi perhatian
terhadap masalah-masalah atau kondisi yang mungkin ada.
Case series: Kumpulan dari kasus-kasus sejenis yang mengindikasikan lebih
dari sekedar sebuah kesempatan ataupun kejadian koinsidental.
II.

Penelitian Observasional (Penelitian Noneksperimental: Observasi tanpa

Intervensi)
Penelitian cross-sectional: Suatu deskripsi sekelompok individu pada satu
waktu tertentu
Keuntungan: merupakan metode terpercaya untuk memperkirakan
prevalensi, cepat dan relatif murah.
Kerugian: Tidak dapat menilai perubahan sepanjang waktu dan sangat rentan
terhadap sampling error (kelompok yang diambil tidak representatif dengan
populasi sebenarnya yang diteliti)
Contoh: The Health and Nutritional Examination Survey

18

Penelitian case control: Perbandingan retrospektif antara sekelompok individu

dengan kondisi atau problem tertentu dengan kelompok kontrol yang dipilih
secara seksama. Subyek dipilih berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi
tertentu. Riwayat paparan pada mereka dengan penyakit dan subyek tanpa
penyakit dikumpulkan dan dibandingkan.
Keuntungan: Relatif cepat dan murah karena ukuran sampel kecil
Kerugian: Subyek bias dan error
Contoh: WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid
Hormone Contraception
Penelitian Cohort: Suatu follow up prospektif jangka lama pada sekelompok
besar individu. Juga disebut penelitian longitudinal atau follow up. Informasi
paparan dikumpulkan dari semua subyek yang bebas-penyakit, dan subyeksubyek ini diikuti sepanjang waktu untuk menentukan siapa yang akhirnya
menjadi sakit.
Keuntungan: Perkiraan relatif akurat karena menggunakan skala besar, dapat
mengevaluasi sepanjang waktu, mencegah bias karena faktor ingatan subyek
(recall bias)
Kerugian: Mahal, membutuhkan waktu lama, dan bias subyek (terutama bias
surveilans.
Contoh: The Nurses Health Study
III.

Randomized Controlled Trial

Percobaan klinik sesungguhnya dimana suatu intervensi dibandingkan dengan
treatment standar, tanpa treatment, dengan alokasi untuk treatment bila ada
kesempatan. Dapat dibuat lebih dari 1 perbandingan dalam 1 penelitian.
Keuntungan: Memberikan bukti ilmiah, epidemiologis.
Kerugian: Sangat mahal dan memakan waktu. Jumlah hipotesis yang bisa
dievaluasi dalam 1 penelitian terbatas.
Contoh: The Womens Health Initiative

Pengganggu (confounders) yang Mungkin dan Bias Kepentingan

Confounders: Faktor-faktor yang berhubungan dengan penyakit dan paparan, seperti umur,
berat badan, merokok, riwayat keluarga, durasi penggunaan kontrasepsi oral, peresepan
preferensial, efek sehat pengguna (healthy user effect).
Bias: Kesalahan karena rancangan penelitian.
Bias deteksi atau surveilans: kesalahan sistematis dalam metode pemastian,
diagnosis, dan verifikasi kasus. Tidak setiap orang dalam populasi penelitian
memiliki kesempatan yang sama untuk dapat mengakses ataupun memanfaatkan
intervensi medis dan uji diagnostik.

19

Bias publikasi: Penelitian negatif (batal) atau penelitian yang mengkonfirmasi

hasil-hasil lama yang cenderung tidak dipublikasikan. Merupakan sumber bias
penting dalam meta-analisis.
Bias pelaporan/ ingatan: Memori yang tak akurat dan ketidakjujuran
menyebabkan kesalahan
Bias seleksi: Perbedaan karakteristik antara mereka yang terpilih untuk ikut
penelitian dan mereka yang tidak terpilih, seperti peresepan preferensial, riwayat
keluarga, rujukan pasien preferensial, efek sehat pengguna. Untuk penelitian case
control, sumber kontrol penting. Kontrol-berbasis rumah sakit tampaknya kurang
representatif bagi populasi umum dibandingkan kontrol berbasis populasi. Yang
terbaik adalah memilih kontrol dengan seleksi acak, namun cara ini tidak selalu
dapat dilakukan. Bias seleksi pada penelitian cohort dapat menimbulkan perbedaan
antara kelompok terpapar dan tak terpapar.
Bias informasi atau pengamat: Kesalahan dalam mengukur paparan atau outcome
yang menyebabkan perbedaan hasil diantara kelompok-kelompok yang
dibandingkan. Pasien-pasien non-respon maupun lost to follow up dapat
memunculkan perbedaan pada penelitian cohort.
Panduan Kosakata Epidemiologi yang Biasa Digunakan
Relative Risk:
Rasio risiko subyek yang terpapar terhadap subyek tak terpapar atau rasio tingkat
insidensi kumulatif pada subyek terpapar dan tak terpapar. Disebut juga rasio risiko.
Odds Ratio:
Adalah pengukuran hubungan yang dihitung pada penelitian case control ketika
prevalensi kejadian penyakit rendah; perkiraan dan interpretasi serupa dengan
relative risk.
Confidence Interval (CI)
Kisaran risiko relatif mencakup 95% subyek yang diteliti; kisaran relative risk
dimana besar efek sebenarnya terletak, memberikan data penelitian, dengan derajat
kepercayaan tertentu. Agar signifikan secara statistik, pengurangan relative risk
(efek menguntungkan) memerlukan jumlah yang lebih besar (jumlah tangan-kanan),
mencapai kurang dari 1.0. Peningkatan relative risk (efek samping), untuk bisa
signifikan secara klinis, memerlukan jumlah yang lebih kecil (jumlah tangan-kiri)
yaitu lebih dari 1.0. Semakin sempit rentangnya, semakin tepat kesimpulannya.
Sebaliknya, semakin luas rentang, kesimpulannya semakin tidak tepat, biasanya
karena kecilnya jumlah subyek penelitian.
Attribute risk:
Perbedaan dalam hal kejadian aktual antara kelompok paparan dan non paparan,
memberikan perkiraan realistis mengenai perubahan kejadian pada populasi biasa.
Peningkatan sedang relative risk akan menghasilkan hanya sedikit kasus bila
kejadian klinis jarang, semisal tromboembolisme vena dan trombosis arteri pada
wanita muda.
20

Tromboembolism Vena Penelitian yang Kontroversial

The WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone
Contraception merupakan sebuah penelitian case control, berbasis-rumah sakit dengan
subyek terkumpul dari 21 centers di 17 negara di Afrika, Asia, Eropa, dan Amerika Latin.
Sebagai bagian dari penelitian ini, risiko tromboembolism vena idiopatik yang
berhubungan dengan formulasi yang mengandung 30 g etinil estradiol dan lenonorgestrel
(dosis berkisar dari 125 sampai 250 g) dibandingkan dengan risiko pada penggunaan
produk yang mengandung 20 atau 30 g etinil estradiol serta desogestrel dan gestodene
(data dari 10 centers di 9 negara). Hanya 9 kasus dan 3 kontrol yang menggunakan
kontrasepsi oral kombinasi dengan progestin lainnya, tidak dianalisis secara tepat.
Pengguna formulasi levonorgestrel mengalami peningkatan odds ratio (perkiraan relative
risk yang digunakan pada penelitian case control) sebesar 3.5 dibandingkan dengan nonpengguna. Pengguna saat ini produk desogestrel memiliki peningkatan risiko sebanyak 9.1
dibandingkan dengan non-pengguna, dan dengan gestodene, odds ratio-nya juga 9.1.
Dengan demikian, peningkatan risiko untuk desogestrel dan gestodene adalah 2.6 kali dari
levonorgestrel, pada berat badan dan tinggi yang sama. Perlu dicatat juga, peningkatan
risiko untuk formulasi desogestrel yang mengandung 20 g etinil estradiol adalah 38.2,
suatu jumlah yang nyata-nyata tidak meyakinkan karena hanya didasarkan pada 8 kasus dan
1 kontrol; nilai confidence interval (CI) sebesar 4.5-325 menunjukkan ketidaktepatan
tersebut. Secara keseluruhan, peningkatan risiko ini lebih rendah daripada yang
diperkirakan pada penelitian-penelitian case control sebelumnya yang menggunakan dosis
kontrasepsi oral lebih tinggi.
Penelitian Case Control Kedua (dari tim epidemiologis internasional dan disebut The
Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women)
menganalisis 471 kasus trombosis vena dalam dan/atau tromboembolism vena dari Inggris
dan Jerman. Kontrasepsi oral generasi-kedua didefinisikan sebagai produk-produk yang
mengandung 35 g atau kurang etinil estradiol dan suatu progestin lain selain desogestrel
maupun gestodene. Perbandingan pengguna produk generasi kedua dengan non-pengguna
menghasilkan odds ratio sebesar 3.2 (CI=2.3-4.3). Risiko tromboembolism vena 1.5 kali
lebih besar pada pengguna produk-produk desogestrel dan gestodene dibandingkan pada
pengguna kontrasepsi oral generasi kedua.
Sebuah penelitian ke-3 berasal dari Universitas Boston, tetapi datanya diambil dari the
General Practice Research Database, sebuah sistem terkomputerisasi yang melibatkan
para dokter umum di Inggris. Dengan penelitian cohort ini, para penulis menghitung tingkat
kematian akibat emboli pulmo, stroke, dan infark miokard akut pada pengguna kontrasepsi
oral dosis-rendah levonorgestrel, desogestrel, dan gestodene. Dalam waktu 3 tahun, mereka
mengumpulkan total 15 kematian kardiovaskuler idiopatik pada pengguna produk-produk
ini, tidak ada perubahan maupun perbedaan yang signifikan dalam hal risiko antara
desogestrel dan gestodene dengan levonorgestrel. Estimasi risiko untuk tromboembolism
vena (dengan status merokok dan ukuran tubuh yang sama) adalah sekitar 2 kali lebih besar
untuk desogestrel dan untuk gestodene, dibandingkan dengan penggunaan levonorgestrel.
Hanya ada 4 kasus dan 9 kontrol yang menggunakan produk 20 g etinil estradiol dan
desogestrel, dan meskipun risikonya sama dengan yang disebabkan oleh produk 30 g
etinil estradiol dan desogestrel, ini adalah jumlah yang terlalu kecil untuk dianalisis.
21

Hasil yang sama dilaporkan saat para wanita penderita trombosis vena dalam pada Leiden
Thrombophilia Study di Belanda dianalisis ulang dalam hal penggunaan kontrasepsi oral.
Seperti yang diharapkan, risiko trombosis vena dalam jauh lebih tinggi pada wanita karier
mutasi faktor V Leiden dan pada wanita dengan riwayat keluarga trombosis.
Merokok, dikenal sebagai faktor risiko dari trombosis arteri, tidak mempengaruhi perkiraan
risiko pada penelitian ini. Hal ini bukan merupakan observasi baru; penelitian terdahulu
mengenai tromboemboli vena juga gagal untuk menyatakan merokok sebagai faktor risiko.
Tromboembolisme vena Penelitian Lanjutan
Publikasi dari 4 laporan pada akhir tahun 1995 dan awal tahun 1996 diikuti adanya banjir
surat kepada editor, sebagaimana review dan editorial, mereka menyoroti permasalahan
pengganggu dan bias dari penelitian-penelitian tersebut. Beberapa tokoh terkenal percaya
bahwa laporan peningkatan risiko oleh desogestrel dan gestodene adalah nyata; lainnya
ragu-ragu, menjelaskan kemungkinan adanya bias perancu. Setelah itu, reanalisis dan
penelitian-penelitian baru menunjukkan adanya faktor perancu dan bias pada penelitian
inisialnya.
Di Denmark, Lidegaard dan koleganya mengadakan suatu penelitian case control berbasisrumah sakit pada wanita dengan diagnosis terkonfirmasi tromboembolisme vena pada tahun
1994 dan 1995 (di Denmark, semua wanita dengan diagnosis ini dirawat inap, dan
karenanya, hanya sedikit sekali bahkan tidak ada kasus yang lolos). Peningkatan risiko
tromboembolisme vena sebesar 2 kali lipat ditemukan pada pengguna saat ini kontrasepsi
oral, untuk dosis estrogen mulai dari 20 sampai dengan 50 g. Peningkatan risiko ini
terkonsentrasi pada tahun pertama penggunaan. Karena para pengguna progestin baru
memakai dengan jangka pendek dan pengguna-pengguna progestin lama memakai dengan
jangka yang lebih panjang, penyeragaman durasi penggunaan menghasilkan perbedaan
yang tidak signifikan diantara beberapa jenis progestin. Faktor-faktor tersebut
berhubungan dengan peningkatan risiko tromboembolism termasuk kelainan koagulasi,
hipertensi pada kehamilan, riwayat keluarga tromboembolism vena, dan peningkatan
indeks massa tubuh. Tercatat, kondisi-kondisi yang tidak menyebabkan peningkatan risiko
tromboembolisme vena antara lain merokok, migrain, diabetes, hiperlipidemi, paritas, atau
usia saat pertama kali melahirkan. Penelitian ini kurang kuat dalam membuktikan ada
tidaknya hubungan dosis-respon dengan membandingkan estrogen 20 g dengan dosis
yang lebih tinggi.
Penelitian case control menggunakan 83 kasus tromboembolism vena yang berasal dari
data komputer milik para dokter umum di Inggris menyimpulkan bahwa peningkatan risiko
yang berhubungan dengan kontrasepsi oral sama untuk semua tipe kontrasepsi, dan bahwa
pola risiko dengan kontrasepsi oral spesifik mengindikasikan adanya faktor perancu karena
adanya peresepan preferensial (dijelaskan kemudian). Pada penelitian ini, kasus dan
kontrol yang disesuakan dalam hal tahun kelahiran dibedakan dari beberapa jenis
kontrasepsi oral. Sebuah analisis serupa yang menggunakan 42 kasus dari database Jerman
juga menemukan tidak adanya perbedaan antara kontrasepsi oral progestin baru dan
progestin lama. Jadi, pada 2 penelitian ini, penyesuaian yang lebih tepat dalam hal usia
mampu mengeliminasi bias perancu.

22

Suatu analisis ulang dari penelitian case control Antarnegara mempertimbangkan durasi
dan pola penggunaan kontrasepsi oral. Reanalisis ini memfokuskan pada para pengguna
pertama kali kontrasepsi oral generasi kedua dan ketiga. Analisis statistik dengan
penyesuaian durasi penggunaan pada 105 kasus yang merupakan pengguna pertamakali
menghasilkan tidak adanya perbedaan antara produk-produk generasi kedua dan ketiga.
Evaluasi Penelitian
Permasalahan terdekat dengan penelitian-penelitian inisial adalah bagaimana
menyelaraskan hasil-hasilnya dengan kebijakan konvensional bahwa trombosis merupakan
salah satu komplikasi dari estrogen terkait dosis. Agen-agen progestasional, dan terutama
desogestrel dan gestodene, tidak berpengaruh signifikan terhadap parameter pembekuan.
Karenanya, terdapat ketidakrasionalan biologis yang melekat pada penelitian-penelitian
baru.
Laporan-laporan inisial memunculkan kembali klaim yang dikeluarkan oleh Kuhl di tahun
1988 dan 1989 bahwa gestodene dapat menyebabkan trombosis lebih banyak karena
mempengaruhi metabolisme etinil estradiol, yang menyebabkan meningkatnya kadar
estrogen. Akan tetapi, laboratorium lain tidak dapat meniru temuan Kuhl ini.
Para pengguna terdahulu menghentikan kontrasepsi oral karena berbagai alasan, dan
seringkali beralih pada apa yang menurut para klinisi merupakan produk yang lebih aman
(peresepan preferensial). Individu yang merasa cocok dengan satu produk cenderung
untuk setia pada produk tersebut. Dengan demikian, pada satu waktu tertentu, individu
yang menggunakan produk lama relatif akan lebih sehat dan bebas efek samping (efek
sehat pengguna). Ini disebut juga attrition of susceptibles (pengurangan kerentanan)
karena individu yang bermasalah dengan risiko lebih tinggi secara bertahap tereliminasi
dari kelompok tersebut. Karenanya, membandingkan pengguna produk lama dan baru
dapat melibatkan kelompok individu yang tidak sama.
Karena produk-produk yang mengandung desogestrel dan gestodene dipasarkan sebagai
produk dengan efek androgenik kecil dan karenanya lebih baik (klaim pemasaran tidak
didukung oleh penelitian epidemiologi), para klinisi memilih untuk memberikan produkproduk ini kepada pasien risiko tinggi dan wanita usia lanjut. Selain itu, klinisi mengubah
anggapan pasien dan menyatakan bahwa risiko trombosis dari kontrasepsi oral lama lebih
besar daripada formulasi baru yang mengandung desogestrel dan gestodene. Lebih dari itu ,
produk-produk ini diresepkan lebih sering pada wanita muda yang baru pertamakali
memakai kontrasepsi oral (para wanita muda tidak akan menjalani tes kehamilan ataupun
menggunakan kontrasepsi oral sebelumnya untuk membantu mengidentifikasi mereka yang
memiliki predisposisi kongenital untuk trombosis vena). Semua perubahan pola penerapan
ini mengubah nasib produk ini, dan penyesuaian analitik sangat sulit dilakukan. The
Transnational Group meyakini akan dapat melakukan sebuah penyesuaian yang cocok
dengan memfokuskan pada para pengguna pertamakali dan durasi penggunaan. Lagipula
tidak mungkin bahwa efek sehat pengguna akan dominan pada para pengguna
pertamakali. Dan, tentu saja, analisis ini menunjukkan tidak ada perbedaan antara
kontrasepsi oral generasi kedua dan ketiga.
Tantangan untuk klinisi adalah bagaimana membuat keputusan; apakah suatu penelitian
observasional dengan hasil yang signifikan secara statistik dapat dipertanggungjawabkan
23

secara klinis (secara biologis)? Kontroversi ini menggambarkan betapa hal ini dapat
menjadi sebuah masalah sulit. Saat dihadapkan dengan hasil-hasil dari penelitian
observasional, para klinisi ingin melihat keseragaman, konsistensi, persetujuan semua
yang mendukung efek klinis yang nyata. Contohnya efek protektif kontrasepsi oral terhadap
risiko kanker ovarium dan keuntungan terapi estrogen pada postmenopausal terhadap
penyakit kardiovaskular. Penelitian inisial memiliki persetujuan yang sangat mengesankan.
Semua mengindikasikan peningkatan relative risk akibat penggunaan desogestrel dan
gestodene dibandingkan dengan levonorgestrel. Meski begitu, semua penelitian inisial,
dengan rancangan yang agak mirip, dipengaruhi juga oleh bias tak dikenal yang sama.
Kesalahan persisten akan menghasilkan kesimpulan yang persisten pula.
Perbedaan yang terliihat terkait progestin baru berkaitan dengan pemasaran dan peresepan
dari produk baru yang dipengaruhi oleh karakteristik pasien yang diresepkan produk baru.
Hal yang paling utama dan penting adalah kenyataan dimana tidak terdapat bukti
peningkatan mortalitas terkait tromboembolisme vena sejak pengenalan kontrasepsi oral
progestin baru.
Tromboembolism Vena dan Mutasi Faktor V Leiden
Risiko trombosis vena idiopatik terdapat pada penggunaan kontrasepsi oral dosis-rendah,
pada level kira-kira 3-4 kali lebih besar dari insidensi normal umum.
Bagaimanapun, resistensi turunan terhadap protein C teraktivasi, mutasi faktor V Leiden,
mungkin menempati porsi yang signifikan diantara pasien-pasien penderita trombosis vena
yang juga menggunakan kontrasepsi oral.
Relative risk dan insidensi aktual tromboembolisme vena
Populasi
Relative Risk
Insidensi per 100,000 per tahun
Wanita muda populasi umum
1
4-5
Wanita hamil
12
48-60
Kontrasepsi oral dosis tinggi
6-10
24-50
Kontrasepsi oral dosis rendah
3-4
12-20
Karier mutasi Leiden
6-8
24-40
Karier Leiden dan pengguna
30
120-150
kontrasepsi oral
Mutasi Leiden homozigot
80
320-400
Suatu resistensi turunan terhadap protein C teraktivasi, mutasi faktor V Leiden, adalah
kelainan koagulasi turunan yang paling banyak, diturunkan secara dominan-autosom.
Penderita heterozigot memiliki peningkatan risiko tromboembolism vena sebesar 6-8 kali
lipat, dan penderita homozigot memiliki peningkatan risiko sebanyak 80 kali lipat. Para
pengguna kontrasepsi oral yang menderita mutasi ini dilaporkan mempunyai peningkatan
risiko trombosis vena sebesar 30 kali lipat. Tidak ada yang mengetahui hubungan antara
mutasi faktor V Leiden dan trombosis arteri.
Perlukah dilakukan skrining rutin mutasi faktor V Leiden (ataupun untuk kelainan
pembekuan turunan lainnya) sebelum meresepkan kontrasepsi ? Frekuensi karier mutasi
Leiden di populasi Amerika (prosentasenya sama untuk pria maupun wanita) adalah
sebagai berikut:

24

Amerika Kaukasia
Amerika Hispanik
Amerika Asli
Amerika Kulit Hitam
Amerika Asia

5.27 %
2.21 %
1.25 %
1.23 %
0.45 %

Perkiraan tersebut sejalan dengan penilaian Eropa, mengindikasikan bahwa ini adalah ciri
bawaan pada orang asal Eropa. Di Amerika Serikat, dari kira-kira 10 juta wanita yang
sedang menggunakan kontrasepsi oral, sekitar 450,000 diantaranya tampaknya merupakan
karier mutasi faktor V Leiden. Bagaimanapun, karena tingkat insidensi tromboembolism
vena sangat rendah (4-5 per 100,000 wanita muda per tahun), jumlah wanita yang perlu
diskrining untuk mencegah 1 kematian sayangnya besar. Prevalensi semua defisiensi hanya
sekitar 0.5% pada populasi asimptomatik, dan hanya 1/3 pasien berisiko yang terdeteksi
dengan tes saat ini.
Lebih jauh, karena hanya ada sejumlah kecil wanita bahkan dengan mutasi Leiden (kurang
dari 1 dari 1,000) yang mengalami kejadian klinis, temuan tes skrining positif, terutama
mempertimbangkan tingginya tes positif-palsu, akan menjadi sebuah penghalang bagi
penggunaan kontrasepsi oral, dan selanjutnya peningkatan kehamilan tak diinginkan (yang
bahkan memiliki risiko tromboembolisme vena lebih besar) tampaknya akan mengikuti.
Banyak ahli percaya bahwa skrining kelainan turunan seharusnya hanya dilakukan pada
wanita dengan episode tromboembolism vena sebelumnya atau bila ada riwayat keluarga
dekat positif (orangtua atau saudara kandung) trombosis vena.
Trombosis Arteri
Karena insidensi serangan trombotik serebral (stroke trombotik dan transient ischemic
attack) diantara wanita muda lebih tinggi daripada tromboembolism vena dan infark
miokard, dan kematian dan disabilitas tampaknya lebih banyak, trombosis arteri serebri
adalah kemungkinan efek samping yang paling penting. Sangat rendahnya insidensi stroke
pada wanita muda sejalan dengan kecilnya peningkatan risiko absolutnya. Bagaimanapun,
karena insidensi serangan trombotik serebral lebih tinggi pada wanita > 40 tahun, kita
seharusnya melakukan yang terbaik, sebagaimana akan ditunjukkan melalui diskusi berikut,
untuk meyakinkan bahwa pengguna kontrasepsi oral dengan usia > 40 tahun berada dalam
kondisi sehat dan tanpa faktor risiko signifikan untuk penyakit kardiovaskuler (khususnya
hipertensi, migrain dengan aura, dan merokok).
Memang sulit membuat hubungan dosis-respon antara trombosis arterial dengan estrogen
karena kejadiannya sangat jarang. Meski begitu, dosis estrogen penting bagi risiko infark
miokard dan stroke trombotik. Jadi, alasan untuk mendukung penggunaan kontrasepsi oral
dosis-rendah masih terus berlanjut.
Trombosis Arteri Infark Miokard
Sebuah penelitian case control berbasis-populasi menganalisis 187 kasus infark miokard
pada pengguna kontrasepsi oral dosis-rendah dalam Kaiser Permanente Medical Care
Program. Tidak terdapat peningkatan odds ratio untuk infark miokard yang bermakna
secara statistik antara pengguna saat ini dengan mantan atau yang belum pernah
menggunakan kontrasepsi oral.

25

Pada penelitian case control Antarnegara mengenai infark miokard yang dikumpulkan dari
16 centers di Austria, Perancis, Jerman, Switzerland, dan Inggris, hasilnya adalah sebagai
berikut:
Kasus
Kontrol Odds Ratio Confidence Interval
Penggunaan OC apa saja
57
156
2.35
1.42-3.89
14
22
4.32
1.59-11.74
OCs 50 g estrogen
OCs progestin lama
28
71
2.96
1.54-5.66
OCs progestin baru
7
49
0.82
0.29-2.31
OC= oral contraceptive
Data-data tersebut diinterpretasi dan mengindikasikan tidak adanya peningkatan risiko
infark miokard yang berhubungan dengan kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel
dan gestodene. Bagaimanapun, pengurangan risiko dengan kontrasepsi oral progestin baru
juga ditekankan (perbandingan antara produk generasi-ketiga dengan produk generasikedua menyebabkan penurunan risiko yang signifikan secara statistik), mengindikasikan
kemungkinan penyelamatan nyawa akibat infark miokard dengan desogestrel dan
gestodene. Masalahnya adalah bahwa kecilnya insidensi aktual membuatnya sulit untuk
mendapatkan jumlah yang memadai. Kesimpulannya didasarkan hanya pada 7 kasus dan 49
kontrol yang menggunakan kontrasepsi oral generasi-ketiga serta 28 kasus dan 71 kontrol
menggunakan produk generasi-kedua, dan, menurut pandangan kita, sangat terbatas untuk
membuat suatu kesimpulan mengenai kontrasepsi oral progestin baru. Ini adalah contoh
kesimpulan yang baik yang mungkin bermakna secara statistik, tetapi tidak nyata secara
klinis.
Penelitian Antarnegara menemukan bahwa merokok sigaret menyebabkan peningkatan
risiko infark miokard yang lebih tinggi dibandingkan kontrasepsi oral, dan bahwa
pengguna kontrasepsi oral yang tidak merokok tidak terbukti menyebabkan peningkatan
risiko. Selain itu, terdapat indikasi bahwa skrining pasien penting dalam meminimalisir
pengaruh hipertensi terhadap risiko infark miokard.
Pada penelitian multisenter WHO, terdapat 368 kasus infark miokard akut. Faktor-faktor
yang berhubungan dengan peningkatan risiko infark miokard meliputi merokok, riwayat
hipertensi (termasuk hipertensi pada kehamilan), diabetes, penyakit jantung rematik,
dislipidemi, dan riwayat keluarga stroke atau infark miokard. Durasi penggunaan dan
riwayat penggunaan kontrasepsi oral tidak mempengaruhi risiko. Meskipun terdapat sekitar
5 kali lipat peningkatan keseluruhan odds ratio infark miokard pada pengguna saat ini
kontrasepsi oral, pada dasarnya semua kasus terjadi pada wanita-wanita dengan faktor
risiko kardiovaskuler. Tidak ada efek nyata meningkatnya usia terhadap risiko;
bagaimanapun, hanya 12 kasus diantara para pengguna kontrasepsi oral yang berusia < 35
tahun. Tidak ada hubunganyang jelas dengan dosis estrogen, dan tidak ada pengaruh yang
nyata dari tipe maupun dosis progestin, tetapi kejadian yang jarang dari kondisi ini
menghasilkan jumlah yang kecil yang memiliki kekuatan yang tidak memadai untuk secara
akurat menilai efek dari tipe progestin, serta dosis estrogen dan progestin. Kesimpulan dari
penelitian ini adalah bahwa risiko infark miokard pada wanita yang menggunakan
kontrasepsi oral hanya meningkat pada para perokok.
Pada sebuah penelitian case control Denmark tentang infark miokard akut pada wanita
muda, peningkatan risiko yang bermakna secara statistik tercatat hanya pada pengguna
26

saat ini produk 50 g etinil estradiol. Terdapat peningkatan risiko yang progresif dengan
jumlah sigaret yang dihisap (terhitung sebesar 80% dari infark miokard akut pada wanita
muda), peningkatan indeks massa tubuh, hipertensi-terobati, hipertensi pada kehamilanterobati, diabetes mellitus, hiperlipidemi, migrain frekuen, dan riwaat keluarga infark
miokard. Bagaimanapun, hanya riwayat keluarga infark miokard dan merokok yang
mempengaruhi risiko terkait kontrasepsi oral; tidak ada pengaruh yang jelas antara risiko
kontrasepsi oral dengan diabetes, hipertensi, dan penyakit jantung. Tidak ada perbedaan
diantara berbagai tipe progestin.
Insidensi Infark Miokard pada wanita Usia Reproduksi
Insidensi keseluruhan
5 per 100,000 per tahun
Wanita usia < 35 tahun
Non perokok
4 per 100,000 per tahun
Non perokok dan non Ocs
4 per 100,000 per tahun
Perokok
8 per 100,000 per tahun
Perokok dan pengguna Ocs
43 per 100,000 per tahun
Wanita usia > 35 tahun/ lebih
Non perokok
10 per 100,000 per tahun
Non perokok dan non Ocs
40 per 100,000 per tahun
Perokok
88 per 100,000 per tahun
Perokok dan pengguna Ocs
485 per 100,000 per tahun
Catatan: Insidensi diatas diperkirakan berdasarkan penggunaan kontrasepsi oral dipasangkan dengan
prevalensi faktor risiko kardiovaskular di populasi umum. Skrining yang efektif akan menghasilkan jumlah
yang lebih kecil. Peningkatan risiko pada kelompok perokok dan pengguna OC (oral contraceptive)
menunjukkan pengaruh faktor risiko kardiovaskuler yang tak terdeteksi, terutama hipertensi.

Trombosis Arteri Stroke

Case control dan penelitian cohort lama mengindikasikan terdapat peningkatan risiko
trombosis serebral diantara pengguna saat ini kontrasepsi oral-dosis tinggi. Bagaimanapun,
stroke trombotik tampaknya tidak meningkat pada wanita sehat, non perokok yang
menggunakan kontrasepsi oral yang mengandung kurang dari 50 g etinil estradiol. Suatu
penelitian case control menggunakan 794 wanita di Denmark yang menderita serangan
tromboembolik serebral dalam kurun waktu 1985-1989 menyimpulkan bahwa terdapat
peningkatan relative risk hampir 2 kali lipat pada pengunaan kontrasepsi oral yang
mengandung 30-40 g estrogen, dan risiko ini secara signifikan dipengaruhi baik oleh
merokok maupun dosis estrogen (menimbulkan efek tambahan, bukan sinergisitas). Suatu
analisis case control terhadap data-data yang dikumpulkan oleh Royal College of General
Practitioners Oral Contraception Study menyimpulkan bahwa pengguna saat ini memiliki
peningkatan risiko stroke (dengan efek yang menetap pada pengguna terdahulu);
bagaimanapun, hasil ini dibatasi terutama untuk perokok dan untuk formulasi dengan 50 g
atau lebih estrogen.
Sebuah penelitian case control berbasis-populasi dengan 408 kasus stroke dari California
Kaiser Permanente Medical Care Program menemukan tidak terdaat peningkatan risiko
baik untuk stroke iskemik maupun stroke hemoragik. Faktor-faktor risiko yang dapat
diidentifikasi untuk stroke iskemik adalah merokok, hipertensi, diabetes, peningkatan berat
badan, dan status sosial ekonomi rendah. Faktor-faktor risiko untuk stroke hemoragik sama,
ditambah dengan massa tubuh yang lebih besar dan pengkonsumsi berat alkohol. Pengguna
27

saat ini kontrasepsi oral-dosis rendah tidak memiliki peningkatan risiko stroke iskemik
maupun hemoragik dibandingkan dengan para mantan pengguna dan yang tidak pernah
menggunakan. Tidak ada bukti pengaruh buruk dari peningkatan usia maupun merokok
(untuk stroke hemoragik, terdapat sugesti adanya interaksi positif antara penggunaan saat
ini kontrasepsi oral dan merokok, tetapi jumlahnya kecil, dan hasilnya tidak bermakna
secara statistik).
Penelitian Antar negara menganalisis data mereka mengenai stroke iskemik di sebuah
penelitian case control pada 220 kasus stroke iskemik di Inggris, Jerman, Perancis,
Switzerland, dan Austria. Secara keseluruhan, terdapat peningkatan 3 kali lipat dalam hal
risiko stroke iskemik terkait penggunaan kontrasepsi oral, dengan risiko yang lebih besar
ditemukan pada perokok (lebih dari 10 sigaret per hari), pada wanita dengan hipertensi, dan
pada pengguna produk-produk estrogen dosis tinggi. Tidak ada perbedaan yang teramati
antara progestin generasi kedua dan generasi ketiga. Suatu analisis kelompok pada data dari
California dan Washington menyimpulkan bahwa kontrasepsi oral dosis-rendah tidak
berhubungan dengan peningkatan risiko stroke.
Data WHO mengenai stroke berasal dari penelitian-penelitian kolaborasi serupa yang
menghasilkan publikasi tentang tromboembolism vena. Hasil-hasil mengenai stroke
diterbitkan sebagai 2 laporan terpisah, 1 tentang stroke iskemik dan lainnya tentang stroke
hemoragik.
Penelitian case control berbasis-rumah sakit ini berasal dari 21 centers di 17 negara yang
mengakumulasikan 697 kasus stroke iskemik, 141 dari Eropa dan 556 dari negara-negara
berkembang. Odds ratio keseluruhan untuk stroke iskemik diindikasikan sekitar 3-kali
peningkatan risiko. Di Eropa, bagaimanapun, risiko ini signifikan secara statistik hanya
untuk produk-produk dosis tinggi, TIDAK signifkan secara statistik untuk produk-produk
yang mengandung kurang dari 50 g etinil estradiol. Di negara berkembang, tidak ada
perbedaan risiko antara kontrasepsi oral dosis rendah dengan dosis tinggi. Hal ini diyakini
karena kuatnya pengaruh hipertensi. Di Eropa, tidak biasa bagi wanita dengan riwayat
hipertensi menggunakan kontrasepsi oral; bagaimanapun, hal ini tidak terjadi di negara
berkembang. Durasi penggunaan dan tipe progestin tidak berpengaruh, dan mantan
pengguna tidak memiliki peningkatan risiko, tetapi merokok 10/ lebih sigaret per hari
menimbulkan efek sinergis dengan kontrasepsi oral, meningkatkan risiko stroke iskemik,
memperkirakan efek hipertensi dan kontrasepsi oral. Risiko ini lebih besar pada wanita usia
35 tahun/ lebih; bagaimanapun, ini, diyakini akibat efek dari hipertensi. Jadi, kesimpulan
penelitian iniadalah bahwa risiko stroke iskemik sangat rendah, terkonsentrasi pada
mereka yang menggunakan produk-produk dosis-tinggi, merokok, atau menderita
hipertensi.
Pada penelitian WHO mengenai stroke hemoragik, terdapat 1,068 kasus. Penggunaan saat
ini kontrasepsi oral berhubungan dengan peningkatan ringan risiko stroke hemoragik hanya
di negara berkembang, bukan di Eropa. Hal ini lagi-lagi kemungkinan menunjukkan adanya
hipertensi, karena peningkatan risiko terbesar (sekitar 10 sampai 15 kali lipat)
teridentifikasi pada pengguna saat ini kontrasepsi oral yang memiliki riwayat hipertensi.
Merokok sigaret juga meningkatkan risiko pada pengguna kontrasepsi oral, tapi tidak
setinggi hipertensi. Untuk stroke hemoragik, dosis estrogen tidak berefek terhadap risiko,
dan tidak berefek juga durasi penggunaan maupun tipe progestin. Penelitian ini
menyimpulkan bahwa risiko stroke hemoragik akibat kontrasepsi oral hanya sedikit
28

meningkat pada wanita yang lebih tua, kemungkinan hanya terjadi pada wanita dengan
faktor-faktor risiko, misalnya hipertensi.
Penelitian case control Denmark ke-2 mencakup stroke trombotik dan serangan iskemik
serebral sementara dianalisis bersama sebagai serangan tromboembolik serebral. Dalam
penelitian ini, 219 kasus selama tahun 1994 dan 1995 melibatkan 146 kasus infark serebral
dan 73 kasus transient ischemic attack. Terdapat hubungan dosis-respon dengan estrogen
pada rentang dosis 20, 30-40, dan 50 g etinil estradiol, meskipun jumlah pengguna 20 g
(5 kasus, 22 kontrol) tidak memadai untuk membuktikan lebih rendahnya risiko pada dosis
yang rendah ini. Analisis ini mengklaim adanya penurunan risiko dengan desogestrel dan
gestodene; bagaimanapun, odds ratio-nya tidak mencapai signifikasi statistikal. Risiko
teresbut meningkat dengan merokok, hipertensi yang teratasi, diabetes, penyakit jantung,
migrain yang sering, riwayat keluarga dengan infark miokard, namun tidak terhadap durasi
penggunaan atau riwayat keluarga dengan tromboembolisme vena.
Insidensi Stroke pada Wanita Usia Reproduksi
Insidensi stroke iskemik
5 per 100,000 per tahun
1-3 per 100,000 per tahun pada wanita < 35 tahun
10 per 100,000 per tahun pada wanita >35 tahun
Insidensi stroke hemoragik
6 per 100,000 per tahun
Kasus-kasus berlebihan per
2 per 100,000 per tahun pada pengguna OC dosis-rendah
tahun karena OCs, termasuk
1 per 100,000 per tahun pada pengguna OC dosis rendah <
perokok dan hipertensi
35 tahun
8 per 100,000 per tahun pada pengguna OC dosis-tinggi
Trombosis Arteri Penilaian Saat Ini
Tidak ada bukti dengan kekuatan statistik cukup baik yang menunjukkan bahwa progestinprogestin baru memiliki cukup banyak perbedaan dalam hal risiko penyakit arteri, suatu
kejadian yang TIDAK meningkat pada penggunaan kontrasepsi oral progestin dosis-rendah
tipe-lama. Mungkin saja seiring dengan berlanjutnya penelitian-penelitian tersebut dan
memperoleh kekuatan statistik yang lebih besar, perbedaan akan muncul, tetapi meskipun
ini terjadi, perbedaan yang muncul akan kecil dan sepertinya tidak terukur. Kesimpulan
yang didasarkan pada jumlah kasus yang terbatas adalah prematur, dan sikap kritis terhadap
trombosis arteri sesuai untuk diterapkan hanya sebagai semacam pendekatan yang pada
akhirnya menampakkan penjelasan untuk temuan awal dengan trombosis vena.
Yang paling penting, penelitian-penelitian baru gagal dalam menemukan risiko-risiko
penting untuk stroke iskemik maupun hemoragik dengan penggunaan kontrasepsi oral
dosis-rendah pada wanita muda dan sehat. Penelitian WHO menemukan bukti adanya
pengaruh buruk merokok pada wanita kurang dari 35 tahun; sedangkan penelitian Kaiser
tidak. Perbedaan ini dijelaskan oleh efek mengganggu dari hipertensi, sebuah faktor risiko
mayor yang teridentifikasi. Pada penelitian WHO, riwayat hipertensi didasarkan pada
apakah pasien melaporkan pernah memiliki tekanan darah tinggi (selain pada kehamilan)
dan tidak divalidasi dengan rekam medis. Pada penelitian Kaiser, para wanita
diklasifikasikan sebagai penderita hipertensi bila mereka melaporkan menggunakan obat
antihipertensi (kurang dari 5% pengguna kontrasepsi oral menderita hipertensi-terobati, dan
tidak ada pengguna produk-produk dosis tinggi). Pada penelitian WHO, efek dari
penggunaan kontrasepsi oral dengan adanya faktor risiko tinggi tampak pada terdapatnya
29

perbedaan odds ratio antara wanita Eropa yang menerima skrining yang bagus dari klinisi
dengan wanita-wanita di negara berkembang yang hanya mendapatkan skrining kecilkecilan; karenanya, banyak wanita dengan faktor risiko kardiovaskuler di negara
berkembang menggunakan kontrasepsi oral.
Selama beberapa tahun, telah dilakukan beberapa kali diskusi mengenai apakah akan
memberikan kontrasepsi oral pada counter-counter berbasis non-peresepan. Data dalam
laporan WHO membuat suatu argumen yang mengesankan dalam menentang tindakan
semacam itu. Peningkatan risiko infark miokard paling banyak terjadi di negara
berkembang dimana 70% kasus mendapatkan kontrasepsi oral dari sumber non klinis.
Dengan meniadakan skrining, para wanita di negara berkembang dengan faktor risiko akan
terpapar pada risiko yang lebih besar.
Kontrasepsi oral yang mengandung kurang dari 50 g etinil estradiol tidak meningkatkan
risiko infark miokard ataupun stroke pada wanita sehat dan tidak merokok, berapapun
usianya. Pengaruh merokok pada wanita < 35 tahun adalah, seperti yang telah lama
diketahui, tidak dapat dideteksi bila tidak ada hipertensi. Diatas usia 35 tahun, hipertensi
yang tak bergejala menyulitkan analisis, namun penelitian Kaiser mengindikasikan bahwa
peningkatan usia dan merokok memberikan efek yang kecil terhadap risiko stroke pada
pengguna kontrasepsi oral dosis-rendah. Skrining pasien dalam program Kaiser
menakjubkan, menyebabkan hanya sedikit wanita dengan hipertensi yang menggunakan
kontrasepsi oral. Penelitian-stuidi terbaru menunjukkan bahwa hipertensi seharusnya
menjadi perhatian utama, terutama kaitannya dengan risiko stroke. Perempuan dengan
hipertensi tak terkontrol seharusnya tidak menggunakan kontrsepsi oral. Secara umum, para
ahli percaya bahsa hipertensi terkontrol bukan merupakan kontraindikasi penggunaan
kontrasepsi oral. Data terbaru tidak membantu dalam hal ini karena tidak mungkin dapat
mengelompokan pasien hipertensi secara akurat dalam kelompok yang tertangani dengan
sukses dan tidak sukses. Namun, pakar kontrasepsi mendukung penggunaan kontrasepsi
oral dosis rendah pada perempuan dengan hipertensi terkontrol.
Merokok
Merokok masih menjadi masalah sulit, tidak hanya dalam manajemen pasien, tetapi juga
dalam analisis data. Pada sebuah survey besar di AS pada tahun 1982 dan 1988, penurunan
prevalensi merokok sama pada pengguna maupun non pengguna kontrasepsi oral;
bagaimanapun, 24.3% dari wanita usia 35-45 tahun yang menggunakan kontrasepsi oral
adalah perokok. Pada kelompok wanita perokok dan pengguna kontrasepsi oral ini, 85.3%nya merokok 15/ lebih sigaret per hari (perokok berat). Meskipun telah diajarkan dan
dipublikasikan secara luas bahwa merokok dikontraindikasikan bagi pengguna kontrasepsi
oral diatas usia 35 tahun, banya wanita lebih tua yang menggunakan kontrasepsi oral
merokok bahkan perokok berat, dibandingkan dengan wanira muda. Hal ini merupakan
indikasi kuat bahwa para perokok usia tua kurang jujur terhadap klinisi saat meminta
kontrasepsi oral, dan ini lebih jauh mengembangkan perhatian serius mengenai bagaimana
mengontrol dengan baik variabel-variabel pengganggu semacam ini pada penelitianpenelitian case control dan cohort. Perokok-perokok lama harus berhenti merokok selama
12 bulan berturut-turut untuk bisa disebut non perokok. Wanita dengan kadar nikotin
dalam darahnya yang didapat dari potongan kecil atau permen karet seharusnya disebut
sebagai perokok
Lipoprotein dan Kontrasepsi oral
30

Keseimbangan potensi estrogen dan progestin dalam formulasi kontrasepsi oral yang
diberikan berpotensi mempengaruhi risiko kardiovaskuler melalui efeknya secara
keseluruhan terhadap kadar lipoprotein. Kontrasepsi oral dengan dosis progestin relatif
tinggi (dosis yang tidak lagi digunakan pada formulasi dosis-rendah sekarang ini)
menyebabkan perubahan lipoprotein yang tidak menguntungkan. Levonorgestrel trifasik
menghasilkan perubahan yang tidak signifikan pada kolesterol-HDL, kolesterol-LDL,
apoprotein B, dan tidak mengubah ataupun meningkatkan apoprotein A. Desogestrel
monofasik dan pil desogestrel berefek positif terhadap profil lipoprotein, sementara
norgestimate trifasik dan pil gestodene menyebabkan perubahan yang menguntungkan bagi
rasio LDL/HDL dan apoprotein B/apoprotein A. Seperti halnya pil levonorgestrel trifasik,
pil norethindrone multifasik juga tidak berpengaruh signifikan terhadap profil lipoprotein
selama 6-12 bulan. Secara ringkas, penelitian mengenai formulasi dosis-rendah
menunjukkan bahwa efek merugikan dari progestin terbatas pada kombinasi dosis-tetap
dengan dosis levonorgestrel yang lebih banyak daripada yang terdapat dalam formulasi
multifasik.
Suatu penelitian penting pada kera meningindikasikan aksi protektif estrogen terhadap
aterosklerosis, tetapi melalui mekanisme yang tidak tergantung profil kolesterollipoprotein. Pemberian per oral kombinasi estrogen dan progestin pada kera mensuplai diet
aterogenik tinggi-kolesterol yang mengurangi perluasan aterosklerosis koroner meskipun
mengurangi kadar kolesterol-HDL. Pada percobaan yang hampir serupa, treatment estrogen
secara bermakna mampu mencegah perkembangan lesi arteri pada kelinci. Dalam
mempertimbangkan pengaruh agen progestasional, turunnya HDL tidak selalu aterogenik
bila disertai dengan pengaruh estrogen yang signifikan. Penelitian pada binatang ini
membantu menjelaskan mengapa kombinasi lama dengan dosis yang lebih tinggi, yang
berefek merugikan terhadap profil lipoprotein tidak meningkatkan risiko penyakit
kardiovaskuler. Komponen estrogen memberikan proteksi melalui efek langsung terhadap
dinding pembuluh darah, terutama mempengaruhi vasomotor dan faktor-faktor platelet
seperti nitrit oksid dan prostasiklin.
Kesimpulan ini diperkuat oleh penelitian angiografi dan otopsi. Wanita muda dengan infark
miokard yang pernah menggunakan kontrasepsi oral memiliki aterosklerosis difus yang
lebih sedikit dibandingkan non-pengguna. Memang, penelitian case control
mengindikasikan bahwa risiko infark miokard pada pasien yang menggunakan formulasi
lama berisi-levonorgestrel dosis tinggi sama dengan pil-pil yang mengandung progestin
jenis lainnya.
Pada dua dekade lalu, kita telah memikirkan untuk mempropagandakan pentingnya
pengaruh kontrasepsi oral terhadap profil kolesterol-lipoprotein. Bila memang kontrasepsi
oral saat ini menimbulkan pengaruh negatif terhadap profil lipoprotein, orang akan
mengharapkan untuk menemukan bukti aterosklerosis sebagai penyebab meningkatnya
risiko penyakit kardiovaskuler. Belum ada bukti semacam itu. Dengan demikian,
mekanisme komplikasi kardiovaskuler adalah mekanisme akut jangka-pendek trombosis
(efek terkait-estrogen).
Hipertensi
Hipertensi-yang diinduksi kontrasepsi oral diamati pada kira-kira 5% pengguna pil dosis
tinggi. Bukti yang lebih baru mengindikasikan bahwa peningkatan kecil tekanan darah
dapat diamati bahkan pada penggunaan pil monofasik, 30 g estrogen, termasuk produk31

produk yang mengandung progestin baru. Bagaimanapun, peningkatan insidensi hipertensi

yang bermakna secara klinis belum pernah dilaporkan. Kurangnya pembahasan hipertensi
klinis pada kebanyakan penelitian mungkin disebabkan oleh kejadiannya yang jarang. The
Nurses Health Study mengamati peningkatan risiko hipertensi klinis pada pengguna saat ini
kontrasepsi oral dosis-rendah, menyebabkan insidensi 41.5 kasus per 10,000 wanita per
tahun. Karenanya, pengukuran tekanan darah tahunan masih merupakan elemen penting
dalam surveilans klinis, meskipun menggunakan kontrasepsi oral dosis-rendah. Wanitawanita postmenopause pada penelitian Rancho Bernardo yang sebelumnya pernah
menggunakan kontrasepsi oral (mungkin produk-produk dosis tinggi) memiliki tekanan
darah diastolik yang sedikit lebih tinggi (2-4 mmHg). Karena para mantan pengguna tidak
menunjukkan perbedaan dalam hal insidensi faktor risiko penyakit kardiovaskuler, tidak
yakin apakah perbedaan tekanan darah ini akan memberi efek klinik yang penting.
Variabel-variabel seperti riwayat toksemia kehamilan atau riwayat penyakit ginjal tidak
dapat memprediksi apakah seorang wanita akan mengalami hipertensi pada penggunaan
kontrasepsi oral. Begitu juga, wanita yang menderita hipertensi pada saat memakai
kontrasepsi oral tidak lebih berpredisposisi untuk mengalami toksemia kehamilan.
Mekanisme adanya efek terhadap tekanan darah diperkirakan melibatkan sistem renin
angiotensin. Penemuan yang paling konsisten adalah peningkatan berarti angiotensinogen
plasma, substrat renin, hingga mencapai 8 kali nilai normal (pada pil dosis tinggi). Hampir
pada semua wanita, vasokonstriksi berlebihan dicegah melalui kompensasi penurunan
konsentrasi renin plasma. Bila hipertensi terjadi, perubahan renin-angiotensinogen
memerlukan waktu 3-6 bulan untuk menghilang setelah penghentian kontrasepsi oral
kombinasi.
Harus juga dipertimbangkan efek kontrasepsi oral pada pasien dengan hipertensi menetap
atau penyakit jantung. Wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dan dengan hipertensi
tak terkontrol memiliki peningkatan risiko trombosis arteri. Wanita dengan hipertensiterobati yang menggunakan kontrasepsi oral pernah dilaporkan mengalami kontrol tekanan
darah yang buruk dengan tekanan diastolik tinggi. Dalam pandangan kami, dengan kontrol
medis tekanan darah dan follow up tertutup (minimal setiap 3 bulan), klinisi maupun pasien
sehat, non-perokok yang berusia < 35 tahun dapat memilih kontrasepsi oral dosis-rendah.
Follow up tertutup juga diindikasikan pada wanita dengan riwayat penyakit ginjal menetap
atau riwayat kuat keluarga untuk hipertensi atau penyakit kardiovaskuler. Tampaknya
bijaksana untuk merencanakan bahwa pasien dengan fungsi jantung terbatas sebaiknya
menggunakan alat kontrasepsi lainnya. Peningkatan signifikan cardiac output dan volume
plasma terjadi pada penggunaan kontrasepsi oral (pil dosis tingg), mungkin disebabkan oleh
retensi cairan.
Penyakit Kardiovaskuler Ringkasan
Berlimpahnya data epidemiologis beberapa tahun terakhir menyebabkan dibuatnya
formulasi klinis yang berdasar-bukti (evidence-based). Kesimpulan-kesimpulan berikut ini
sejalan dengan laporan-laporan terbaru.
RINGKASAN: Kontrasepsi Oral dan Trombosis
Farmakologi estrogen meningkatkan produksi faktor-faktor pembekuan.
Progestin tidak berpengaruh signifikan terhadap faktor pembekuan.
32

Para mantan pengguna kontrasepsi oral tidak mengalami peningkatan

insidensi penyakit kardiovaskuler.
Semua kontrasepsi oral dosis-rendah, tipe progestin apapun,
menyebabkan peningkatan risiko tromboembolism vena, yang
terkonsentrasi pada 1-2 tahun pertama penggunaan. Risiko aktual
trombosis vena dengan kontrasepsi oral dosis-rendah lebih kecil pada
penelitian-penelitian baru dibandingkan pada laporan terdahulu.
Beberapa berpendapat hal ini dikarenakan peresepan preferensial dan
efek sehat pengguna. Bagaimanapun, logis juga bahwa risiko yang lebih
rendah menggambarkan skrining pasien yang lebih baik dan dosis
estrogen yang lebih rendah. Risiko meningkat dengan meningkatnya usia
dan berat badan.
Merokok memiliki efek yang lebih sedikit terhadap risiko trombosis vena
dibandingkan terhadap trombosis arteri.
Merokok dan estrogen memiliki efek tambahan terhadap risiko
trombosis arteri. Mengapa terdapat perbedaan antara pembekuan vena
dan arteri? Sistem vena memiliki aliran yang lebih kecil dengan
fibrinogen tinggi dan trombosit rendah. Sebaliknya, sistem arteri
memiliki aliran yang tinggi dengan fibrinogen rendah dan trombosit
tinggi. Jadi, dapat dipahami mengapa 2 sistem yang berbeda ini juga
berespon dengan cara yang berbeda.
Hipertensi adalah faktor risiko tambahan yang sangat penting untuk
stroke pada pengguna kontrasepsi oral.
Kontrasepsi oral dosis-rendah (kurang dari 50 g etinil estradiol) tidak
meningkatkan risiko infark miokard ataupun stroke pada wanita sehat
dan tidak merokok, berapapun usianya.
Hampir semua infark miokard dan stroke pada pengguna kontrasepsi
oral terjadi karena penggunaan produk-produk dosis tinggi, atau
pengguna dengan faktor risiko kardiovaskuler diatas usia 35 tahun. Pada
penelitian cohort Oxford Family Planning Association, kematian karena
jantung terjadi hanya pada wanita yang merokok 15/ lebih sigaret per
hari.
Trombosis arteri (infark miokard dan stroke) memiliki hubungan dosisrespons dengan dosis estrogen, namun data yang ada tidak memadai
untuk menentukan apakah terdapat perbedaan dalam hal risiko dengan
produk-produk yang mengandung 20, 30, atau 35 g etinil estradiol.

Penelitian terbaru memperkuat keyakinan bahwa risiko trombosis arteri dan vena
merupakan konsekuensi dari komponen estrogen dalam kontrasepsi oral kombinasi.
Bukti saat ini tidak mendukung keuntungan ataupun kerugian dari formulasi tertentu,
kecuali adanya keamanan yang lebih besar dari kontrasepsi oral yang mengandung kurang
dari 50 g etinil estradiol. Meskipun logis untuk mengharapkan keamanan terbesar
ditimbulkan oleh dosis estrogen terendah, jarangnya kejadian trombosis arteri dan vena
pada wanita sehat membuat tidak mungkin untuk mendapatkan perbedaan yang dapat
terukur dalam hal insidensi kejadian-kejadian klinis dengan semua produk dosis-rendah.
Penelitian-penelitian baru menekankan pentingnya skrining yang bagus bagi pasien.
Kejadian trombosis arteri pada dasarnya terbatas pada wanita usia tua yang merokok atau
33

mempunyai faktor risiko kardiovaskuler, terutama hipertensi. Efek dari skrining yang baik
terbukti dengan adanya kegagalan berkali-kali dalam mendeteksi peningkatan mortalitas
akibat infark miokard ataupun stroke pada wanita sehat dan tidak merokok. Meskipun
risiko tromboembolism vena hanya sedikit meningkat, insidensi sebenarnya masih relatif
jarang, dan tingkat mortalitasnya sekitar 1% (mungkin sedikit akibat kontrasepsi oral,
karena kebanyakan risiko trombosis vena berhubungan dengan trauma, pembedahan, atau
penyakit mayor). Risiko minimal untuk trombosis vena yang berhubungan dengan
penggunaan kontrasepsi oral tidak membenarkan adanya biaya skrining rutin untuk
defisiensi koagulasi. Meski begitu, kepentingan dari isu ini digambarkan melalui
peningkatan risiko suatu kejadian yang sangat jarang, trombosis sinus serebral, pada wanita
yang memiliki predisposisi turunan kelainan pembekuan dan menggunakan kontrasepsi
oral.
Bila pasien memiliki riwayat keluarga dekat (orangtua atau sudara kandung) atau
riwayat mengalami episode tromboembolism idiopatik, diperlukan evaluasi untuk
mencari abnormalitas pada sistem koagulasi yang mendasarinya. Telah dilaporkan bahwa
riwayat tromboembolism vena pada keluarga memiliki nilai prediksi yang rendah.158
Penelitian lain mengindikasikan bahwa tes untuk trombofilia tidak dapat memprediksi
kekambuhan kejadian, tetapi faktor-faktor risiko seperti riwayat keluarga dapat memberi
prediksi.159 Rekomendasi konservatif untuk wanita yang mempertimbangkan paparan
terhadap stimulasi estrogen eksogen adalah untuk menyingkirkan adanya penyakit dasar
trombofilia. Pengukuran-pengukuran dibawah ini direkomendasikan, dan hasil yang
abnormal membutuhkan konsultasi dengan ahli hematologi berkenaan dengan prognosis
dan terapi profilaksi. Daftar tes laboratorium panjang, dan karena ini merupakan suatu
wilayah yang dinamis dan terus berubah, saran terbaik adalah konsul dengan ahli
hematologis. Bila diagnosis defisiensi kongenital ditegakkan, skrining seharusnya
ditawarkan pada anggota keluarga lainnya.
Kondisi yang menyebabkan hiperkoagulasi

Skrining trombofilia

Defisiensi antitrombin-III
Defisiensi protein C
Defisiensi protein S
Mutasi faktor V Leiden
Mutasi gen protrombin
Sindrom antifosfolipid

Antitrombin III
Protein C
Protein S
Rasio resistensi protein C teraktivasi
PTT* teraktivasi
PTT teraktivasi heksagonal
Antibodi antikardiolipin
Antikoagulan lupus
Fibrinogen
Mutasi protrombin G (tes DNA)
Waktu trombin
Kadar homosistein
Hitung darah lengkap

* PTT= Partial Thromboplastin Time

Kombinasi kontrasepsi oral dikontraindikasikan pada wanita dengan riwayat

tromboembolism vena idiopatik, dan juga pada wanita dengan riwayat kelurga dekat
(orangtua atau saudara kandung) menderita tromboembolism vena idiopatik. Para
34

wanita ini akan memiliki insidensi defisiensi kongenital yang lebih tinggi dalam
pengukuran pembekuan yang penting, terutama antitrombin III, protein C, protein S, dan
resistensi terhadap protein C teraktivasi. Pasien yang hasil skrining untuk defisiensi
pembekuan turunan-nya negatif mungkin masih mempertimbangkan penggunaan
kontrasepsi oral, tapi ini akan menjadi keputusan yang sulit karena risiko yang tidak
diketahui baik oleh pasien maupun klinisi, dan lebih bijaksana untuk mempertimbangkan
pilihan kontrasepsi lainnya. Faktor-faktor risiko lain untuk tromboembolism yang harus
diperhatikan oleh para klinisi antara lain adanya predisposisi dapatan seperti antikoagulan
lupus atau malignansi, dan imobilitas atau trauma. Varises vena bukan termasuk faktor
risiko kecuali bila sangat luas.
Kesimpulannya sekali lagi bahwa kontrasepsi oral dosis-rendah sangat aman bagi
wanita muda yang sehat. Dengan secara efektif melakukan skrining terhadap adanya
merokok dan faktor risiko kardiovaskuler, terutama hipertensi, pada wanita usia tua, kita
dapat membatasi, jika tidak mengeliminasi, peningkatan risiko penyakit arteri yang
berhubungan dengan kontrasepsi oral dosis-rendah. Dan sangat penting untuk menekankan
bahwa tidak ada peningkatan risiko kejadian kardiovaskuler yang dihubungkan dengan
durasi penggunaan (jangka lama).
Metabolisme Karbohidrat
Dengan kontrasepsi oral lama dosis-tinggi, tes toleransi glukosa terganggu terjadi pada
banyak wanita. Pada wanita-wanita ini, kadar insulin plasma dan juga gula darah
meningkat. Secara umum, efek kontrasepsi oral adalah menyebabkan peningkatan resistensi
perifer terhadap aksi insulin. Kebanyakan wanita dapat menjawab tantangan ini dengan
meningkatkan sekresi insulin, dan tidak ada perubahan pada tes toleransi glukosa,
meskipun nilai tes toleransi glukosa 1-jam dapat sedikit meningkat.
Sensitivitas insulin dipengaruhi terutama oleh komponen progestin dalam pil. Tergangunya
metabolisme karbohidrat dapat juga disebabkan oleh pengaruh estrogen terhadap
metabolisme lipid, enzim-enzim hepar, dan peningkatan kortisol tak terikat. Intoleransi
glukosa terkait-dosis, dan sekali lagi efeknya kecil pada formulasi dosis-rendah.
Perubahan insulin dan glukosa dengan kontrasepsi oral dosis-rendah monofasik dan
multifasik sangat minimal, yang mana sekarang diyakini bahwa mereka tidak memiliki
signifikansi klinis. Ini termasuk evaluasi jangka panjang dengan hemoglobin A1c
(HbA1c).
Perubahan yang teramati pada penelitian mengenai kontrasepsi oral dan metabolisme
karbohidrat adalah dalam rentang non-diabetik. Dengan tujuan mengukur perbedaan,
pengamat berusaha menganalisis dengan cara mengukur area dibawah kurva untuk respon
glukosa dan insulin pada saat tes toleransi glukosa. Sebuah penelitian cross-sectional
berkualitas yang menggunakan teknik ini melaporkan bahwa bahkan formulasi dosisrendah memiliki efek yang dapat dideteksi terhadap resistensi insulin. Alasan mengapa ini
penting adalah sekarang diketahui bahwa hiperinsulinemia akibat resistensi insulin
merupakan salah satu penyebab penyakit kardiovaskuler. Bagaimanapun, masih ada
beberapa pertanyaan kritis yang belum terjawab. Dapatkah hasil dari penelitian crosssectional ditiru dalam suatu penelitian ukuran memadai dengan para pasien berperan
sebagai kontrol mereka sendiri? Apakah hiperinsulinemia yang secara statistik signifikan,
terdeteksi dalam penelitian, berarrti secara klinis?
35

Karena membutuhkan waktu lama, penelitian follow up dengan populasi besar gagal dalam
mendeteksi peningkatan insidensi diabetes mellitus ataupun toleransi glukosa terganggu
(bahkan pada mantan maupun pengguna saat ini pil-pil dosis-tinggi), perhatian sekarang
lebih difokuskan pada kelainan-kelainan ringan yang memiliki potensi risiko bagi penyakit
kardiovaskuler. Bila hiperinsulinemia ringan bermakna, mengapa kita tidak mengharapkan
untuk dapat melihat bukti peningkatan penyakit kardiovaskuler pada mantan pengguna
yang memakai kontrasepsi oral dengan dosis tinggi? Sebagaimana pernah kita tegaskan
sebelumnya, tidak ada bukti semacam itu. Data mengindikasikan dengan kuat bahwa
perubahan pada metabolisme lipid dan karbohidrat yang telah terukur tidak bermakna
secara klinis.
Dapat dikatakan secara pasti bahwa penggunaan kontrasepsi oral tidak menyebabkan
peningkatan kejadian diabetes mellitus. Hiperglikemia yang berhubungan dengan
kontrasepsi oral adalah benar dan bersifat reversibel komplit. Bahkan wanita yang memiliki
faktor risiko diabetes dalam riwayatnya juga tidak terpengaruh. Pada wanita dengan
diabetes gestasional baru, tidak tampak adanya pengaruh signifikan terhadap toleransi
glukosa selama 6-13 bulan saat membandingkan antara penggunaan kontrasepsi oral dosisrendah monofasik dan multifasik dengan kelompok kontrol, dan tidak terdapat peningkatan
risiko diabetes mellitus nyata yang dapat dideteksi pada follow up jangka lama. Prosentase
tinggi wanita dengan riwayat diabetes gestasional mengalami diabetes yang nyata dan
komplikasi vaskuler yang berhubungan. Sampai diabetes nyata muncul, akan lebih sesuai
untuk pasien-pasien ini menggunakan kontrasepsi oral dosis rendah.
Dalam praktek klinik, dapat saja, suatu saat, perlu untuk meresepkan kontrasepsi oral untuk
penderita diabetes nyata. Tidak adanya efek terhadap insulin diharapkan dicapai dengan pil
dosis-rendah. Berdasarkan data epidemiologi lama, penggunaan kontrasepsi oral
meningkatkan risiko trombosis pada wanita dengan diabetes mellitus tergantung-insulin;
karenanya, wanita dengan diabetes telah didorong untuk menggunakan bentuk kontrasepsi
lain. Bagaimanapun, efek ini pada wanita dibawah usia 35 tahun yang sehat dan nonperokok mungkin sangat minimal dengan kontrasepsi oral dosis-rendah, dan proteksi yang
meyakinkan untuk mencegah kehamilan lebih banyak keuntungannya bagi pasien-pasien
ini daripada risikonya yang kecil. Sebuah penelitian case control tidak dapat menemukan
bukti bahwa penggunaan kontrasepsi oral oleh wanita muda dengan diabetes mellitus
tergantung-insulin meningkatkan risiko retinopati atau nefropati. Pada penelitian 1-tahun
menggunakan wanita dengan diabetes mellitus tergantung-insulin yang menggunakan
kontrasepsi oral dosis-rendah, tidak ada kerusakan pada lipoprotein maupun marker
biokimia hemostatik untuk risiko kardiovaskuler.
Hepar
Hepar dipengaruhi dalam banyak jalan dan dengan banyak regularitas dan intensitas oleh
steroid seks dibandingkan organ ekstragenital lainnya. Estrogen mempengaruhi sintesis
DNA dan RNA hepar, enzim sel hepar, enzim-enzim serum yang dibentuk di hepar, dan
protein plasma. Hormon-hormon estrogenik juga mempengaruhi pembentukan lipid dan
lipoprotein hepar, suatu metabolisme antara dari karbohidrat, dan aktivitas enzim intrasel.
Meski begitu, analisis luas terhadap penelitian cohort prospektif pada wanita di Royal
College of General Practitioners Oral Contraception Study dan Oxford Family Planning
Association Contraceptive Study mendeteksi tak ada bukti peningkatan insidensi maupun
risiko penyakit hepar serius diantara para pengguna kontrasepsi oral.
36

Transpor komponen bilier aktif terganggu oleh estrogen sepeerti halnya oleh beberapa
progestin. Mekanismenya tidak jelas, tetapi ikterus kolestatik dan pruritus merupakan
komplikasi yang kadang-kadang muncul pada penggunaan kontrasepsi oral dosis tinggi,
dan ini mirip dengan ikterus rekuren pada kehamilan, misalnya, bersifat jinak dan
reversibel. Kejadiannya dengan kontrasepsi oral dosis-rendah tidak diketahui, tetapi pasti
sangat jarang.
Satu-satunya kontraindikasi hepar absolut terhadap penggunaan kontrasepsi oral adalah
penyakit hepar kolestatik akut ataupun kronik. Sirosis dan riwayat hepatitis tidak
memperburuk keadaan. Sekali sembuh dari fase akut penyakit hepar, wanita tersebut dapat
menggunakan kontrasepsi oral.
Data dari penelitian prospektif Royal College of General Practitioners mengindikasikan
bahwa peningkatan insidensi batu empedu terjadi pada tahun pertama penggunaan
kontrasepsi oral, yang secara jelas diakibatkan oleh percepatan penyakit kandung empedu
pada wanita yang sudah rentan. Dengan kata lain, risiko keseluruhan untuk penyakit
kandung empedu tidak meningkat, tetapi pada tahun pertama penggunaan, penyakit tersebut
diaktivasi atau dipercepat pada wanita yang rentan karena menderita penyakit asimtomatik
atau adanya tendensi kearah penyakit batu empedu. Mekanismenya tampaknya diinduksi
oleh perubahan dalam komposisi empedu dalam kandung empedu, yang secara spesifik
berupa peningkatan saturasi kolesterol yang diperkirakan merupakan efek dari estrogen.
The Nurses Health Study melaporkan tidak ada peningkatan bermakna dalam hal risiko
batu empedu simtomatik diantara para mantan pengguna, namun terdapat sedikit
peningkatan diantara pengguna saat ini dan pengguna jangka lama. Meskipun penggunaan
kontrasepsi oral telah dihubungkan dengan peningkatan risiko penyakit kandung empedu,
bukti epidemiologisnya tidak konsisten. Memang sebuah penelitian case control Italia dan
sebuah laporan cohort dari Oxford Family Planning Association menunjukkan tidak ada
peningkatan risiko penyakit kandung empedu dalam hubungannya dengan penggunaan
kontrasepsi oral dan tidak ada interaksi dengan peningkatan usia maupun berat badan.
Selalu ingat bahwa meskipun beberapa penelitian menemukan adanya pola peningkatan
relative risk untuk penyakit kandung empedu yang signifikan secara statistik, bahkan
meskipun efeknya nyata, kepentingan klinisnya tetap kecil karena insidensi aktual masalah
ini sangat rendah.
Efek Metabolik Lainnya
Nausea dan ketidaknyamanan daerah payudara masih menjadi efek yang mengganggu,
tetapi insidensinya secara signifikan berkurang dengan kontrasepsi oral dosis-rendah.
Untungnya, efek-efek tersebut paling intens terjadi pada beberapa bulan pertama
penggunaan dan, pada kebanyakan kasus, menghilang secara bertahap. Penambahan berat
badan biasanya merupakan respon dari pembatasan diet, tetapi untuk beberapa pasien,
penambahan berat badan merupakan respon anabolik terhadap steroid seks, dan
penghentian kontrasepsi oral adalah satu-satunya jalan untuk menurunkan berat badan. Ini
pasti jarang terjadi pada penggunaan kontrasepsi oral dosis-rendah karena data pada
penelitian yang dipublikasikan, terutama pada penelitian terkontrol-plasebo, gagal
menunjukkan perbedaan berat badan antara pengguna dan non-pengguna.
Tidak ada hubungan antara kontrasepsi oral dan penyakit ulkus peptik maupun
inflammatory bowel disease. Kontrasepsi oral tidak direkomendasikan untuk pasien-pasien
dengan masalah malabsorpsi gastrointestinal karena kemungkinan gagal kontrasepsi.
37

Kloasma, suatu peningkatan sebagian pigmen wajah, pada suatu saat, ditemukan terjadi
pada kira-kira 5% pengguna kontrasepsi oral. Hal itu sekarang merupakan masalah yang
jarang dikarenakan penurunan dosis estrogen. Untungnya, sekali kloasma muncul, akan
menghilang secara bertahap setelah pil dihentikan dan dapat tidak pernah hilang secara
komplit. Medikasi pemutihan-kulit mungkin berguna.
Efek hematologi termasuk peningkatan tingkat sedimentasi, peningkatan kapasitas total
pengikatan-besi (TIBC=total iron-binding capacity) karena meningkatnya globulin, dan
penurunan waktu protrombin. Penggunaan kontrasepsi oral menyebabkan penurunan pada
anemia defisiensi besi karena pengurangan melalui perdarahan menstruasi. Perubahan pada
metabolisme vitamin pernah tercatat: peningkatan ringan vitamin A yang tidak merugikan
dan penurunan pyridoxine (B6) dan vitamin B lainnya, asam folat, dan asam askorbat
dalam darah. Meskipun terdapat perubahan ini, suplemen vitamin rutin tidak diperlukan
bagi wanita yang makan dengan diet yang cukup dan normal.
Depresi mental sangat jarang berhubungan dengan kontrasepsi oral. Pada penelitianpenelitian dengan kontrasepsi oral dosis tinggi, efek tersebut disebabkan oleh campur
tangan estrogen pada sintesis triptofan yang dapat dikembalikan dengan terapi pyridoxine.
Bagaimanapun, lebih bijak, untuk menghentikan kontrasepsi oral bila depresi muncul.
Meskipun jarang, penurunan libido kadang-kadang menjadi masalah dan dapat menjadi
sebab untuk mencari metode alternatif kontrasepsi.
Perubahan negatif suara androgenik kadang-kadang muncul pada penggunaan pertamakali
kontrasepsi oral dosis-sangat tinggi. Virilisasi vokal (suara maskulin) dapat menjadi
masalah serius pada beberapa orang wanita, terutama bila penampilan vokal penting.
Penelitian yang cermat pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dosis-rendah
mengindikasikan bahwa ini bukan lagi merupakan efek samping yang diperhatikan.
Risiko Kanker
Kanker Endometrium
Penggunaan kontrasepsi oral memproteksi terhadap kanker endometrium. Penggunaan
selama minimal 12 bulan mengurangi risiko berkembangnya kanker endometrium sebanyak
50%, dengan efek protektif terbesar didapatkan pada penggunaan selama lebih dari 3 tahun.
Proteksi ini menetap selama 20 tahun/ lebih setelah penghentian (panjang durasi proteksi
sebenarnya tidak diketahui) dan paling besar dialami oleh wanita dengan risiko paling
tinggi: nullipara dan wanita paritas rendah. Proteksi ini memproteksi secara sama ke3
subtipe histologi utama kanker endometrium: adenokarsinoma, adenoachantoma, dan
kanker adenoskuamosa. Akhirnya, proteksi didapat dari semua formulasi kontrasepsi oral,
termasuk pil dengan estrogen kurang dari 50 g. Belum ada data mengenai sediaan
multifasik maupun formulasi progestin baru, tetapi karena produk-produk ini masih
didominasi oleh komponen progestasionalnya, terdapat setiap alasan untuk percaya bahwa
mereka akan bersifat protektif.
Kanker Ovarium
Proteksi terhadap kanker ovarium, kanker pada sistem reproduksi wanita yang paling
mematikan, adalah salah satu keuntungan yang paling penting dari kontrasepsi oral. Karena
kanker ini terdeteksi terlambat dan prognosisnya buruk, pengaruh proteksi ini sangat
38

signifikan. Memang, penurunan mortalitas akibat kanker ovarium pernah diamati di

beberapa negara sejak awal tahun 1970-an, mungkin efek dari penggunaan kontrasepsi
oral.212 Penelitian cohort pada wanita dengan peningkatan paparan kontrasepsi oral
menunjukkan penurunan bermakna insidensi kanker ovarium.213-215 Risiko berkembangnya
kanker epitel ovarium dari semua subtipe histologi pada pengguna kontrasepsi oral
berkurang sebesar 40% dibandingkan pada non-pengguna.206,208,216-221 Efek protektif ini
meningkat seiring dengan durasi penggunaan dan berlanjut selama 20 tahun/ lebih setelah
medikasi dihentikan. Proteksi ini terlihat pada wanita yang memakai kontrasepsi oral
selama 3-6 bulan saja (meskipun paling tidak 3 tahun penggunaan diperlukan untuk
memunculkan efek), menyebabkan 80% pengurangan risiko pada penggunaan lebih dari 10
tahun, dan itu merupakan keuntungan yang didapat dari semua formulasi monofasik,
termasuk produk-produk dosis-rendah.220-222 Efek proteksi kontrasepsi oral terutama diamati
pada wanita dengan risiko tinggi kanker ovarium (wanita nulipara dan wanita dengan
riwayat keluarga positif).223,224 Penggunaan kontrasepsi oral terus-menerus selama 10 tahun
oleh wanita dengan riwayat keluarga positif untuk kanker ovarium dapat mengurangi risiko
kanker epitel ovarium sampai mencapai level yang sama atau kurang daripada yang dialami
oleh wanita dengan riwayat keluarga negatif. 223 Lagipula, produk-produk multifasik dan
progestin baru belum pernah digunakan dalam waktu cukup lama untuk menghasilkan data
terkait dengan isu ini, tetapi karena ovulasi secara efektif dihambat oleh formulasiformulasi ini, proteksi terhadap kanker ovarium harus diupayakan. Penelitian yang sama
besarnya mengenai proteksi telah diamati pada suatu penelitian case control pada wanita
dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2, tetapi tidak lainnya.225,226
Penelitian case control telah mengindikasikan bahwa pengurangan risiko kanker ovarium
tidak hanya berhubungan dengan kontrasepsi oral, tetapi juga sterilisasi tuba, IUD, dan
metode barrier (tetapi hanya pada wanita multigravid). 227 Mekanisme dan logika biologis
untuk pengaruh ini masih menjadi teka-teki.
Kanker Serviks
Penelitian-penelitian telah mengindikasikan bahwa risiko displasia dan karsinoma in situ
pada serviks uteri meningkat dengan penggunaan kontrasepsi oral selama lebih dari 1
tahun.228-233 Kanker serviks invasif dapat meningkat setelah 5 tahun penggunaan, mencapai
peningkatan sebesar 2 kali lipat setelah 10 tahun. Telah diketahui dengan baik,
bagaimanapun, bahwa jumlah partner yang pernah dimiliki wanita dan usia saat koitus
pertama merupakan faktor risiko paling penting untuk neoplasia serviks. Faktor-faktor
pengganggu lainnya termasuk paparan terhadap human papillomavirus, penggunaan
kontrasepsi barrier (protektif), dan merokok. Semua ini merupakan faktor yang sulit untuk
dikontrol, dan, karenanya, kesimpulan mengenai kanker serviks tidak pasti. Suatu
penelitian bagus dari Centers for Disease Control and Prevention (CDC) menyimpulkan
bahwa tidak ada peningkatan risiko kanker serviks invasif pada para pengguna kontrasepsi
oral, dan peningkatan risiko yang nyata untuk karsinoma in situ disebabkan tingginya
deteksi penyakit (karena para pengguna kontrasepsi oral lebih sering menjalani Pap
smears).231 Pada World Health Organization Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives,
diidentifikasi bias skrining Pap smear, meski demikian bukti-bukti masih mengindikasikan
peningkatan risiko karsinoma serviks in situ dengan penggunaan kontrasepsi oral jangkapanjang.232
Sebuah penelitian case control pada pasien di Panama, Costa Rica, Kolombia, dan Meksiko
menyimpulkan bahwa terdapat peningkatan risiko yang signifikan untuk adenokarsinoma
39

invasif.234 Hasil serupa juga didapatkan dari penelitian case control di Los Angeles, relative
risk adenokarsinoma serviks meningkat dari 2,1 pada mantan pengguna menjadi 4.4 pada
pengguna kontrasepsi oral selama 12 tahun atau lebih. 235 Karena insidensi adenokarsinoma
serviks (10% dari semua kanker serviks) meningkat pada wanita muda selama 20 tahun
terakhir, terdapat perhatian bahwa peningkatan ini menggambarkan penggunaan
kontrasepsi oral.237 Kontrasepsi oral meningkatkan ectopia serviks, tetapi apakah ini
meningkatkan risiko adenokarsinoma serviks belum diketahui.
Suatu meta-analisis besar menyimpulkan bahwa relative risk untuk kanker serviks
meningkat sejalan dengan meningkatnya durasi penggunaan (untuk kanker invasif dan in
situ serta baik kanker skuamosa maupun adenokarsinoma); bagaimanapun, risiko ini
terbatas pada kasus-kasus dimana hasil tes untuk human papillomavirus (HPV) positif. 238
Sebuah analisis berkelompok pada penelitian case control menyimpulkan bahwa risiko
kanker serviks pada wanita dengan HPV meningkat sekitar 3 kali lipat tetapi tidak sampai
setelah 5 tahun penggunaan.239 Kenyataan ini merupakan alasan penting bagi pelaksanaan
surveilans Pap smear tahunan. Metode berbasis-cairan yang diterapkan pada tes HPV DNA
akan memberikan identifikasi yang lebih baik pada wanita berisiko. Untungnya, kontrasepsi
steroid tidak menutupi perubahan abnormal serviks, dan kebutuhan akan pembaharuan
peresepan memberi kesempatan untuk memperbaiki skrining penyakit serviks. Cukup
beralasan untuk melakukan Pap smear setiap 6 bulan pada wanita yang menggunakan
kontrasepsi oral selama 5 tahun/ lebih yang juga memiliki risiko tinggi karena perilaku
seksualnya (multipel partner, riwayat penyakit menular seksual). Penggunaan kontrasepsi
oral sesuai untuk wanita dengan riwayat neoplasia intraepitel serviks (cervical
intraepithelial neoplasia= CIN), termasuk mereka yang pernah diobati secara bedah.
Kanker Hepar
Kontrasepsi oral telah dihubungkan dengan perkembangan karsinoma hepatoseluler.240,241
Bagaimanapun, jumlah kasus yang sangat kecil, dan, karenanya, memiliki kekuatan statistik
terbatas, memerlukan kewaspadaan besar dalam interpretasinya. Penelitian terbesar
mengenai pertanyaan ini, WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid
Contraceptives, menemukan tidak ada hubungan antara kontrasepsi oral dengan kanker
hepar.242 Bahkan analisis case control dengan kontrasepsi oral yang mengandung
cyproterone acetate (dikenal bersifat toksik terhadap hepar pada dosis tinggi) tidak dapat
membuktikan peningkatan risiko kanker hepar.245 Di Amerika Serikat, Jepang, Swedia,
Inggris, dan Wales, tingkat kematian akibat kanker hepar tidak berubah dengan adanya
pengenalan dan penggunaan kontrasepsi oral.244,245 Lebih baru lagi, terdapat peningkatan
insidensi kanker hepar dan kematian di AS, tetapi hal ini diyakini disebabkan infeksi
hepatitis C dan hepatitis B.246
Kanker Payudara
Karena prevalensinya dan lamanya fase laten kanker payudara, perhatian terhadap
hubungan antara kontrasepsi oral dan kanker payudara tetap menjadi isu baik dalam pikiran
pasien maupun klinisi. Penegasan berharga adalah mengenai efek protektif kontrasepsi oral
dosis tinggi pada penyakit kanker payudara jinak, yang baru muncul setelah 2 tahun
penggunaan.247-249 Setelah 2 tahun, terjadi pengurangan progresif (sekitar 40%) pada
insidensi perubahan fibrokistik pada payudara. Wanita yang menggunakan kontrasepsi oral
-nya cenderung untuk berkembang menjadi kanker payudara jinak seperti pada nonpengguna, tetapi proteksi ini terbatas pada pengguna saat ini dan pengguna baru. Masih
belum jelas apakah proteksi yang sama seperti ini diberikan oleh produk-produk dosis
40

rendah. Sebuah penelitian case control Perancis mengindikasikan terdapat pengurangan

penyakit nonproliferatif jinak payudara yang berhubungan dengan kontrasepsi oral dosisrendah yang digunakan sebelum kehamilan cukup-bulan pertama, tetapi tidak ada efek
terhadap penyakit proliferatif atau terhadap penggunaan setelah kehamilan.250 Sebuah
penelitian cohort Kanada yang hampir secara pasti menggambarkan penggunaan
kontrasepsi oral dosis-rendah modern menyimpulkan bahwa kontrasepsi oral memberikan
proteksi terhadap penyakit proliferatif jinak, dengan meningkatnya pengurangan risiko
seiring dengan peningkatan durasi penggunaan.251
The Royal College of General Practitioners,252 Oxford Family Planning Association,253,254
the Nurses Health Study,255 dan sudi cohort Walnut Creek mengindikasikan bahwa tidak
ada perbedaan signifikan dalam hal kanker payudara antara pengguna dan non-pengguna.
Bagaimanapun, pasien-pasien diikutkan pada penelitian tersebut pada saat ketika
kontrasepsi oral digunakan terutama oleh pasangan yang telah menikah untuk
menjarangkan kelahiran. Di awal tahun 1980an, kontrasepsi oral terutama digunakan oleh
wanita usia dini, selama jangka lama, dan untuk menunda kehamilan pertamanya (ingat,
kehamilan cukup-bulan pada usia dini memberi perlindungan terhadap kanker payudara).
Penelitian case control telah memfokuskan pada penggunaan kontrasepsi oral di usia dini,
untuk jangka lama, dan untuk menunda kehamilan cukup-bulan pertama. Karena wanitawanita yang pernah menggunakan kontrasepsi oral dengan pola seperti diatas saat ini baru
saja mulai memasuki usia kanker payudara postmenopausal, beberapa penelitian telah
memfokuskan pada risiko kanker payudara yang terdiagnosa sebelum usia 45 (hanya 13%
dari semua kanker payudara). Hasil dari penelitian-penelitian ini belum jelas. Beberapa
penelitian mengindikasikan peningkatan relative risk keseluruhan dari kanker payudara
premenopause dini,257-265 sementara lainnya mengindikasikan tidak ada peningkatan dalam
risiko keseluruhan.266-268 Penemuan yang paling mengesankan menunjukkan suatu
hubungan pada kebanyakan penelitian,269-274 tetapi tidak semua,275-279 antara kanker payudara
dini sebelum usia 40 tahun dengan wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dalam waktu
lama.
Sebuah kelompok kolaborasi menganalisis ulang data dari 54 penelitian di 26 negara, yang
melibatkan total 53.297 wanita dengan kanker payudara dan 100.239 wanita tanpa kanker
payudara, untuk menilai hubungan antara risiko kanker payudara dan penggunaan
kontrasepsi oral.280,281 Kontrasepsi oral dikelompokkan menjadi 3 kategori: dosis rendah,
sedang, dan tinggi (yang berkorelasi dengan estrogen dosis kurang dari 50g, 50g, dan
lebih dari 50g). Pada saat diagnosis, 9% wanita dengan kanker payudara berusia dibawah
35 tahun, 25% berusia 35-44, 33% berusia 45-54 dan 33% berusia 55 tahun atau lebih.
Persentase yang serupa antara wanita dengan kanker payudara (41%) dan wanita tanpa
kanker payudara (40%) telah menggunakan kontrasepsi oral kombinasi selama beberapa
waktu dalam hidup mereka. Secara keseluruhan, risiko relatif (RR) kanker payudara pada
orang yang pernah menjadi pengguna kontrasepsi oral meningkat sangat sedikit dan
signifikan secara statistik: RR= 1.07; CI= 1.03-1.10.
Risiko relatif dianalisa dari segi durasi penggunaan hampir tidak meningkat dan tidak
signifikan secara statistik (bahkan bila penggunaan jangka lama, hampir terus-menerus,
dianalisa). Wanita yang mulai menggunakan sejak remaja memiliki 20% peningkatan risiko
relatif yang signifikan secara statistik. Dengan kata lain, pengguna baru yang mulai
menggunakan sebelum usia 20 tahun mempunyai risiko relatif yang lebih tinggi bila
dibandingkan dengan pengguna baru yang mulai menggunakan pada usia yang lebih lanjut.
41

Terdapat bukti yang kuat antara hubungan dan waktu terakhir kali menggunakan, risiko
meningkat secara signifikan pada yang sedang menggunakan dan pada wanita yang
berhenti menggunakan 1-4 tahun sebelumnya (baru-baru saja menggunakan). Hal-hal
berikut tidak berpengaruh pada risiko kanker payudara: riwayat kanker payudara, usia
menarche, negara asal, kelompok etnik, berat badan, penggunaan alkohol, lamanya
pendidikan, dan desain penelitian. Tidak terdapat adanya variasi berdasar tipe spesifik
estrogen atau progestin pada produk yang bermacam-macam. Hal yang penting adalah
bahwa tidak terdapat efek yang signifikan secara statistik dari preparat dosis rendah,
sedang, atau tinggi. Tidak ada peningkatan risiko kanker payudara setelah sepuluh tahun
atau lebih setelah berhenti menggunakan. Tentu saja, risiko penyakit metastatik menurun
bila dibandingkan dengan tumor yang terlokalisasi: RR=0.88;CI=0.81-0.91.
Re-analisa dari Data Dunia Mengenai Kontrasepsi Oral dan Risiko Kanker
Payudara202
Sedang menggunakan
1-4 tahun setelah berhenti
5-9 tahun setelah berhenti

RR= 1.24, 95% CI 1.15-1.33

RR= 1.16, 95% CI 1.08-1.23
RR= 1.07, 95% CI 1.02-1.13

Data terbatas pada metode hanya-progestin. Reanalisa tersebut menunjukkan bahwa

hasilnya serupa dengan mereka yang menggunakan kontrasepsi oral kombinasi, namun bila
diperhatikan lebih seksama pada angka-angka itu terungkap bahwa tidak ada satupun risiko
relatif yang mencapai signifikansi secara satatistik.
Secara keseluruhan, penghitungan statistik yang besar-besaran ini memberikan kabar yang
baik. Tidak ada efek samping mayor dari kontrasepsi oral yang muncul. Walaupun data
menunjukkan bahwa wanita muda yang mulai menggunakan sebelum usia 20 tahun
mempunyai risiko relatif menderita kanker payudara yang lebih tinggi selama sedang
menggunakan dan dalam 5 tahun setelah berhenti menggunakan, periode waktu ini
adalah dimana kanker payudara sangat jarang terjadi; dan dengan demikian akan
memberikan dampak yang sedikit pada jumlah kanker payudara yang sebenarnya.
Perbedaan antara penyakit yang terlokalisir dengan penyakit metastatik lebih besar secara
statistik dan seharusnya dapat diobservasi. Bertahun-tahun setelah berhenti menggunakan
kontrasepsi oral, efek utamanya dapat jadi berupa proteksi terhadap penyakit metastatik.
Kanker payudara lebih umum terjadi pada usia-usia yang lebih tua, dan risikonya tidak
meningkat 10 tahun atau lebih setelah berhenti.
Penjelasan lain apa yang dapat menerangkan peningkatan risiko yang hanya berhubungan
dengan penggunaan yang sedang berlangsung atau baru saja, tidak ada peningkatan risiko
pada durasi penggunaan, dan kembali lagi ke normal setelah 10 tahun setelah paparan?
Peningkatan sedikit risiko bisa jadi dipengaruhi oleh bias deteksi/pengawasan (pengguna
kontrasepsi oral lebih sering berinteraksi dengan petugas kesehatan). Juga dimungkinkan
bahwa situasi ini analog dengan yang terjadi pada kehamilan. Penelitian akhir-akhir ini
menunjukkan bahwa kehamilan meningkatkan sementara risiko kanker payudara (selama
periode beberapa tahun) setelah melahirkan pertama kali, dan hal ini diikuti oleh penurunan
risiko seumur hidup.282 Dan beberapa peneliti telah menemukan bahwa kehamilan yang
terjadi bersamaan atau baru saja terjadi memberi pengaruh yang tidak diinginkan pada
survival.283,284 Diperdebatkan bahwa sel-sel payudara yang telah memulai transformasi
maligna dipengaruhi secara berlawanan oleh hormon kehamilan, sementara sel stem yang
42

normal menjadi lebih resisten karena kehamilan. Dimungkinkan bahwa penggunaan dini
atau baru-baru saja dari kontrasepsi oral juga mempengaruhi pertumbuhan keganasan yang
telah ada, hal ini menjelaskan terbatasnya temuan antara penggunaan yang sedang terjadi
dan baru-baru saja dengan meningkatnya penyakit yang terlokalisir. Dengan bertambah
banyaknya jumlah wanita berusia lebih tua yang sebelumnya terpapar dengan kontrasepsi
oral, efek protektif menjadi lebih jelas tampak. Pada penelitian case control pada wanita
berusia 40-69 tahun di Toronto, Canada, wanita-wanita yang telah menggunakan
kontrasepsi oral selama 5 tahun atau lebih, 15 tahun yang lalu atau lebih, mengalami
penurunan risiko kanker payudara sebesar 50%.285 Bagaimanapun, penelitian case control
dari Swedia tidak dapat mendeteksi efek yang menguntungkan maupun merugikan dari
penggunaan kontrasepsi oral yang telah lampau (terutama produk estrogen 50g) pada
risiko kanker payudara pada wanita berusia 50-74 tahun.286
Penelitian case control yang terbesar meliputi 4.575 wanita Amerika dengan kanker
payudara, dan lebih penting lagi, wanita-wanita tersebut berusia 35 hingga 64 tahun. 287
Risiko kanker payudara tidak meningkat pada wanita yang sedang menggunakan maupaun
yang dulu menggunakan kontrasepsi oral. Tidak ada efek samping dari meningkatkan
durasi penggunaan maupun meningkatkan dosis estrogen, tidak berbeda pada yang sedang
atau baru-baru saja menggunakan. Inisisasi pada usia lebih muda tidak mempunyai
dampak, dan tidak ada peningkatan risiko pada wanita dengan riwayat keluarga kanker
payudara. Penelitian Amerika yang besar ini mempunyai hasil yang konsisten negatif.
Penelitian cohort dari Minnesota menyimpulkan bahwa wanita dengan kerabat tingkat
pertama yang menderita kanker payudara memiliki peningkatan risiko kanker payudara
dengan menggunakan kontrasepsi oral; bagaimanapun, hubungan ini hanya terjadi pada
kontrasepsi oral sebelum tahun 1976 (formulasi dosis tinggi), dan interval kepercayaan
yang digunakan lebar karena jumlah yang sedikit (13 pengguna). 288 Pada penelitian
terhadap wanita dengan mutasi BRCA1 dan BCRA2, peningkatan risiko kanker payudara
yang berkaitan dengan kontrasepsi oral hanya didasarkan pada beberapa kasus dan tidak
mencapai signifikansi secara statistik.289 Penelitian case control yang lebih besar
menyimpulkan bahwa karier mutasi BCRA1 mempunyai sedikit peningkatan risiko
menderita kanker payudara pada yang telah menggunakan setidaknya 5 tahun (OR=1.33,
CI=1.11-1.60), pada pengguna yang berusia kurang dari 30 tahun (OR=1.29,CI= 1.091.52), dan pada mereka yang menderita kanker payudara sebelum usia 40 tahun.
(OR=1.38,CI= 1.11-1.72).290
Kesimpulan
Menambah keuntungan kontrasepsi oral, adanya kemungkinan sedikit peningkatan risiko
kanker payudara jauh terlampaui oleh efek positifnya pada kesehatan masyarakat kita.
Namun dampak pada kesehatan masyarakat memperoleh pertimbangan yang kecil selama
hubungan timbalbalik antara klinisi-pasien di kantor. Disini risiko perorangan mempunyai
prioritas yang terbesar; ketakutan terhadap kanker merupakan kekuatan yang memotivasi,
dan kepatuhan terhadap kontrasepsi yang efektif membutuhkan informasi yang akurat.
Untuk alasan-alasan tersebut, kami menyediakan ringkasan berikut dari penilaian kami
terhadap dampak kontrasepsi oral pada risiko kanker payudara.
Ringkasan: Kontrasepsi Oral dan Risiko Kanker Payudara

43

Sedang atau baru-baru saja menggunakan kontrasepsi oral mungkin

berhubungan dengan sekitar 20% peningkatan risiko kanker payudara
premenopouse dini (sebelum usia 35 tahun), khususnya terbatas pada penyakit
yang terlokalisir dan peningkatan yang sangat kecil pada jumlah kasus yang
sebenarnya (begitu kecil sehingga tidak akan ada dampak yang besar pada
angka-angka insidensi). Penemuan ini mungkin diakibatkan oleh bias
deteksi/pengawasan dan pertumbuhan cepat dari keganasan yang memang
telah ada, sebuah situasi yang serupa dengan efek kehamilan dan terapi
hormon postmenopouse terhadap risiko kanker payudara (seperti yang
ditinjau pada bab 18). Kelegaan lebih lanjut didapat dari fakta bahwa
peningkatan kanker payudara pada wanita Amerika lebih besar pada wanita
yang lebih tua pada tahun 1973 hingga 1994 yang tidak mempunyai
kesempatan untuk menggunakan kontrasepsi oral.291 Pada wanita berusia
kurang dari 50 tahun, hanya terdapat sedikit peningkatan selama periode yang
sama tersebut. Penelitian case control yang besar di Amerika pada wanita
berusia 35-64 tahun negatif total dan sangat meyakinkan.
Tidak terdapat efek riwayat penggunaan kontrasepsi oral atau durasi
penggunaan (hingga 15 tahun penggunaan yang terus-menerus) pada risiko
kanker payudara, dan tidak terdapat bukti yang menunjukkan bahwa dosis
kontrasepsi oral yang lebih tinggi meningkatkan risiko kanker payudara.
Penggunaan yang lampau dari kontrasepsi oral mungkin berhubungan dengan
penurunan risiko kanker payudara metastatik pada kehidupan tahun-tahun
yang mendatang, dan kemungkinan dengan penurunan risiko kanker
payudara postmenopouse.
Penggunaan kontrasepsi oral tidak lebih lanjut meningkatkan risiko kanker
payudara pada wanita dengan riwayat keluarga positif menderita kanker
payudara atau pada wanita yang terbukti menderita penyakit payudara jinak.
Klinisi tidak boleh gagal dalam mendapat setiap kesempatan untuk menarik
perhatian pada semua faktor yang mempengaruhi kanker payudara.
Menyusui dan kontrol asupan alkohol adalah contoh-contoh yang baik, dan
juga merupakan konponen kesehatan prefentif. Yang terutama penting adalah
meningkatkan motivasi untuk menyusui. Efek protektif dari menyusui
diperlukan (walau mungkin efeknya kecil; lihat Bab 16) sebagian besar pada
kanker payudara premenopouse, kanker yang menjadi keprihatinan wanita
muda yang menggunakan kontrasepsi oral.

Kanker lain
Penelitian Walnut Creek memberi kesan bahwa melanoma berkaitan dengan kontrasepsi
oral; bagaimanapun, faktor risiko utama melanoma adalah paparan sinar matahari. Evaluasi
yang lebih baru dan lebih akurat menggunakan cohort prospektif dari Royal College
General Practitioners dan Oxford Family Planning Association dan penghitungan paparan
sinar matahari tidak menunjukkan adanya perbedaan risiko yang signifikan menderita
melanoma antara pengguna dan bukan pengguna.292-293 Tidak ada bukti yang
menghubungakan penggunaan kontrasepsi oral dengan kanker ginjal, kanker kandung
empedu, atau tumor hipofise.294 Penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang dapat sedikit
meningkatkan risiko kehamilan mola.295-297 Sebuah penelitian case control menyimpulkan
bahwa kontrasepsi oral menurunkan risiko kanker kelenjar saliva. 298 Walau penelitian
sebelumnya belum memperoleh kesepakatan, Penelitian Nurses Health Study melaporkan
44

penurunan risiko kanker kolorektal sebesar 40% yang berhubungan dengan 8 tahun
penggunaan kontrasepsi oral sebelumnya (paling mungkin produk berdosis lebih tinggi). 299
Sebuah meta analisis dari penelitian yang telah diterbitkan menyimpulkan bahwa terdapat
sekitar 20% penurunan risiko kanker kolorektal pada oarng yang pernah menggunakan
kontrasepsi oral, dengan efek yang lebih kuat pada yang baru-baru saja menggunakan.300
Efek pada Endokrin
Glandula Adrenal
Estrogen meningkatkan cortisol binding globulin (CBG). Telah dipikirkan bahwa
peningkatan kortisol plasma selama menggunakan kontrasepsi oral disebabkan oleh
peningkatan ikatannya oleh globulin dan bukan karena peningkatan kortisol bebas yang
aktif. Sekarang jelas bahwa kadar kortisol bebas dan aktif juga meningkat, namun hanya
sedikit.301 Estrogen menurunkan kemampuan hati untuk memetabolisme kortisol, dan
sebagai tambahan, progesteron dan senyawa lain yang berkaitan dapat memindah kortisol
dari transkortin, dan dengan demikian berperan pada peningkatan kortisol tak terikat.
Akibat dari kadar yang meningkat tersebut selama periode yang panjang tidak diketahui,
namun tidak ada dampak yang tampak jelas. Untuk memasukkannya dalam perspektif,
peningkatan yang terjadi tidak sebesar yang terjadi pada kehamilan, dan, sebenarnya kadar
tersebut berada dalam rentang normal wanita yang tidak hamil.
Glandula adrenal berespon secara normal terhadap hormon adrenokortikotropik (ACTH)
pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral; dengan demikian, tidak terdapat
penekanan pada glandula adrenal itu sendiri. Penelitian awal menunjukkan bahwa respon
terhadap metyrapone (11-hydroxylase blocker) tidak normal, mengesankan bahwa kelenjar
hipofise tertekan. Bagaimanapun, estrogen mempercepat konjugasi metyrapone oleh hati;
dan dengan demikian, efek obat menjadi lebih rendah, sehingga menjelaskan respon yang
subnormal yang dilaporkan pada awalnya. Reaksi hipofisis-adrenal terhadap stress pada
wanita yang menggunakan pil kontrasepsi oral adalah normal.
Tiroid
Estrogen meningkatkan sintesis dan kadar thyroxine-binding globulin di sirkulasi. Sebelum
diperkenalkannya metode baru untuk mengukur kadar tiroksin, penilaian terhadap fungsi
tiroid merupakan sebuah masalah. Pengukuran kadar TSH (thyroid-stimulating hormone)
dan tiroksin bebas pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral memberikan penilaian
yang akurat terhadap status tiroid pasien. Kontrasepsi oral mempengaruhi kadar tiroksin
total dalam darah seperti halnya jumlah globulin pengikat, namun kadar tiroksin bebas
tidak berubah.301
Kontrasepsi Oral dan Reproduksi
Dampak kontrasepsi oral pada sistem reproduksi lebih rendah daripada yang awalnya
diperkirakan. Penelitian awal yang menunjukkan efek samping tidak bertahan melewati
ujian waktu dan analisa penelitian yang banyak dan cermat. Terdapat dua area utama yang
memerlukan pembahasan: (1) Penggunaan kontrasepsi oral yang tidak disengaja selama
siklus konsepsi dan selama kehamilan awal, dan (2) reproduksi setelah menghentikan
penggunaan kontrasepsi oral.
Penggunaan kontrasepsi oral yang tidak disengaja selama siklus konsepsi dan selama
kehamilan awal
45

Salah satu alasan, bila bukan alasan utama, mengapa kurangnya perdarahan withdrawal
selama menggunakan kontrasepsi oral merupakan sebuah masalah, yaitu kecemasan yang
terjadi baik pada pasien maupun klinisi. Pasien cemas karena ketidakpastian kehamilan,
dan klinisi cemas karena perhatian yang ditimbulkan oleh penelitian retrospektif yang
menunjukkan peningkatan risiko malformasi kongenital pada keturunan dari wanita yang
hamil menggunakan kontrasepsi oral. Organogenesis tidak terjadi pada 2 minggu pertama
embrio (4 minggu pertama sejak periode menstruasi terakhir); bagaimanapun, efek
teratogenik mungkin terjadi antara minggu ketiga dan kedelapan embrio (5 hingga 10
minggu sejak periode menstruasi terakhir).
Laporan awal yang positif yang mengkaitkan penggunaan kontrasepsi steroid dengan
malformasi kongenital belum dikonfirmasi. Banyak yang mencurigai terdapatnya
komponen bias ingatan yang kuat pada beberapa penelitian yang hasilnya positif,
disebabkan oleh tendensi pasien dengan bayi malformasi mengingat detail lebih baik
daripada mereka dengan anak yang normal. Masalah membingungkan lain termasuk
kegagalan untuk mempertimbangkan alasan pengaturan hormon (misal perdarahan pada
kehamilan yang memang sebelumnya tidak normal), dan kegagalan menjelaskan waktu
pengobatan yang tepat (misal pengobatan kadangkala terbatas pada periode waktu dimana
jantung tidak akan terpengaruh).
Hubungan dengan anomali jantung pertama kali disampaikan pada tahun 1970an. 302,303
Kaitan ini memperoleh dukungan yang berarti dengan adanya laporan dari US
Collaborative Perinatal Project; bagaimanapun, analisa selanjutnya dari data-data tersebut
menguak adanya beberapa keterbatasan metodologi.304 Simpson, dalam pembahasan yang
sangat menyeluruh dan kritis pada tahun 1990, menyimpulkan bahwa tidak terdapat bukti
yang dapat dipercaya yang menghubungkan kontrasepsi steroid dengan anomali jantung. 305
Bahkan dalam pembahasannya, Simpson tidak menemukan hubungan antara kontrasepsi
oral dan masalah-masalah berikut: hipospadia, anomali reduksi tungkai, defek tuba
neuralis, dan efek-efek mutagenik yang dapat bertanggungjawab terhadap fetus dengan
kromosom yang abnormal. Bahkan virilisasi bukan pertimbangan praktis sebab dosis yang
diperlukan (misal 20-40 mg norethindrone setiap hari) lebih banyak daripada apapun yang
kini digunakan. Kesimpulan tersebut mencerminkan penggunaan kontrasepsi oral
kombinasi dan yang hanya-progestin.
Di masa lampau terdapat kekhawatiran menyangkut kompleks VACTERL. VACTERL
merujuk pada kompleks anomali dari vertebra, anal, cardia, trakheoesofageal, renal, dan
tungkai (limb). Sementara penelitian case control menunjukkan adanya hubungan dengan
kotrasepsi oral, penelitian prospektif gagal mengamati adanya hubungan antara steroid seks
dan kompleks VACTERL.306 Meta analisis dari penelitian risiko cacat lahir dengan
konsumsi kontrasepsi oral selama kehamilan menyimpulkan bahwa tidak terdapat
peningkatan risiko malformasi mayor, defek jantung kongenital, atau defek reduksi
tungkai.307,308
Wanita yang menjadi hamil selama menggunakan kontrasepsi oral atau wanita yang tidak
sengaja menggunakan pil pengontrol kehamilan pada kehamilan dini perlu diberi nasehat
bahwa risiko anomali kongenital yang signifikan tidak lebih besar daripada rata-rata umum
sebesar 2-3%. Rekomendasi ini dapat diperluas kepada wanita hamil yang telah terpapar
agen progestasional seperti medroksiprogesteron asetat atau 17-hidroksiprogesteron
kaproat.309-310
46

Reproduksi Setelah Berhenti Menggunakan Kontrasepsi Oral

Fertilitas
Laporan-laporan terdahulu dari penelitian prospektif Inggris menyatakan bahwa mantan
pengguna kontrasepsi oral mengalami keterlambatan mendapatkan kehamilan. Pada
penelitian Oxford Family Planning Association, mantan pengguna mendapat efek pada
fertilitas hingga 42 bulan pada wanita nuligravida dan hingga 32 bulan pada wanita
multigravida.311 Diperkirakan penundaan tersebut diakibatkan oleh menetapnya penekanan
sistem reproduksi di hipotalamus-hipofisis.
Analisa lebih lanjut dari data Oxford menunjukkan bahwa keterlambatan terkonsentrasi
pada wanita berusia 30-34 tahun yang belum pernah melahirkan. 312 Dalam 48 bulan, 82%
wanita-wanita tersebut telah melahirkan, tidak berbeda jauh dibandingkan dengan 89%
pengguna kontrasepsi lain. Tidak ada efek yang teramati pada wanita berusia kurang dari 30
tahun atau pada wanita yang sebelumnya pernah melahirkan. Wanita tidak beranak yang
berusia 25-29 tahun mengalami keterlambatan untuk kembali pada fertiltas, namun setelah
48 bulan, 91% telah melahirkan dibanding dengan 92% pengguna metode lain. Perlu
diperhatikan bahwa setelah 72 bulan, proporsi wanita yang tetap tidak melahirkan sama
antara kedua kelompok wanita.
Keterlambatan ini juga telah diamati di Amerika Serikat. Di daerah Boston, jarak antara
penghentian kontrasepsi hingga konsepsi adalah 13 bulan atau lebih pada 24,8% mantan
pengguna kontrasepsi oral dibandingkan dengan 10,6% mantan pengguna metode lain
(12,4% pengguna IUD, 8,5% pengguna diafragma, 11,9% untuk metode lain). 313 Pengguna
kontrasepsi oral mempunyai persentase konsepsi bulanan yang lebih rendah pada 3 bulan
pertama, dan persentase yang agak rendah dari 4 hingga 10 bulan. Diperlukan 24 bulan bagi
90% mantan pengguna kontrasepsi oral untuk menjadi hamil, 14 bulan bagi pengguan IUD,
dan 10 bulan untuk pengguna diafragma. Temuan yang serupa di Connecticut menunjukkan
bahwa keterlambatan ini bertahan setidaknya satu tahun, dan efeknya lebih besar dengan
preparat berdosis lebih tinggi.314 Meskipun terdapat keterlambatan ini, tidak terdapat bukti
bahwa infertilitas meningkat dengan penggunaan kontrasepsi oral. Bahkan pada wanita
muda, riwayat penggunaan kontrasepsi oral berhubungan denan risiko infertilitas primer
yang lebih rendah.315 Lebih lanjut, penelitian yang menunjukkan keterlambatan konsepsi
dipengaruhi oleh produk lama berdosis lebih tinggi. Pada sebuah penelitain prospektif dari
Inggris yang menggambarkan kontrasepsi oral lebih modern dosis rendah, tidak ditemukan
adanya keterlambatan konsepsi dan penggunaan jangka panjang sebenarnya berhubungan
dengan fertilitas yang lebih besar.316
Keguguran Spontan
Tidak terdapat peningkatan insidensi keguguran spontan pada kehamilan setelah
penghentian kontrasepsi oral. Sebenarnya angka keguguran spontan dan lahir mati sedikit
lebih rendah pada mantan pengguna pil, sekitar 1% lebih rendah untuk keguguran spontan
dan 0,3% untuk lahir mati.317 Efek protektif dari riwayat penggunaan kontrasepsi oral
terhadap keguguran spontan tampak lebih jelas pada wanita yang hamil setelah usia 30
tahun.318
Produk Kehamilan
Tidak terdapat bukti bahwa kontrasepsi oral menyebabkan perubahan pada sel-sel germinal
individu yang dapat menghasilkan anak abnormal di kemudian hari. 305 Tidak ada
47

peningkatan jumlah anak abnormal yang dilahirkan oleh mantan pengguna kontrasepsi oral,
dan tidak terdapat perbedaan rasio jenis kelamin (sebuah tanda mutasi resesif terkait
seks).317,319 Temuan tersebut tidak berubah bila dianalisa durasi penggunaannya. Temuan
pendahulu bahwa wanita yang sebelumnya menggunakan kontrasepsi oral memiliki
peningkatan mendapatkan fetus dengan kromosom abnormal belum dikonfirmasi. Lebih
lanjut, seperti yang ditulis diatas, tidak ada peningkatan pada angka keguguran setelah
penghentian, sesuatu yang diharapkan akan terjadi oleh seseorang bila kontrasepsi oral
menginduksi abnormalitas kromosom, karena hal-hal ini merupakan sebab utama
keguguran spontan.
Follow up selama 3 tahun pada anak yang ibunya menggunakan kontrasepsi oral sebelum
konsepsi, tidak terdeteksi perbedaan dalam hal berat badan, anemia, kecerdasan, atau
perkembangan.320 Mantan pengguna pil tidak mempunyai peningkatan risiko terhadap halhal berikut: morbiditas atau mortalitas perinatal, prematuritas, dan berat badan lahir
rendah.321,322 Kembar dizigot telah diamati meningkat hingga hampir 2 kali lipat (1,6%
versus 1,0%) pada wanita yang hamil segera setelah penghentian kontrasepsi oral. Efek ini
lebih besar dengan durasi penggunaan yang lebih lama.
Satu-satunya alasan (dan yang merupakan alasan yang baik) untuk merekomendasikan
bahwa wanita menunda usaha-usaha untuk hamil selama satu atau dua bulan setelah
menghentikan pil, adalah untuk meningkatkan keakuratan tanggal gestasional dengan
identifikasi yang akurat dari periode menstruasi terakhir.
Menyusui
Kontrasepsi oral telah menunjukkan penurunan kuantitas dan kualitas laktasi pada wanita
postpartum. Yang juga perlu diperhatikan adalah potensi bahaya transfer kontrasepsi steroid
pada janin (jumlah yang signifikan dari komponen progestasional ditransfer ke air susu); 323
bagaimanapun, tidak ada efek samping yang hingga kini pernah teridentifikasi. Wanita yang
menggunakan kontrasepsi oral memiliki insidensi menyusui yang lebih rendah setelah
bulan keenam postpartum, terlepas dari apakah kontrasepsi oral mulai digunakan pada
bulan pertama, kedua, atau ketiga postpartum.324-326
Pada wanita menyusui dengan gizi yang cukup, tidak terdeteksi adanya gangguan
perkembangan anak; kemungkinan kompensasi diperoleh melalui pemberian makanan
tambahan atau peningkatan intensitas menetek.327 Pada penelitian follow up selama 8 bulan
pada anak yang disusui oleh ibu yang menggunakan kontrasepsi oral, tidak ada efek yang
dapat dideteksi pada penyakit, kecerdasan, atau perilaku psikologis.328 Penelitian ini juga
menemukan bahwa ibu yang mengunakan pil pengontrol kelahiran menyusui selama
periode yang lebih singkat daripada kelompok kontrol, dengan rerata 3,7 bulan dibanding
4,6 bulan pada kelompok kontrol.
Karena pertimbangan-pertimbangan diatas menunjukkan bahwa kontrasepsi oral
memperpendek durasi menyusui, perlu untuk mempertimbangkan efektivitas kontrasepsi
pada laktasi. Efektivitas kontrasepsi pada laktasi, misal panjangnya interval antara
kelahiran, tergantung pada status nutrisi ibu (bila rendah, interval kontrasepsi lebih
panjang), intensitas menetek, dan banyaknya makanan tambahan ditambahkan pada diet
bayi. Bila intensitas menetek dan/atau frekuensinya berkurang, efek kontrasepsi menurun.
Hanya wanita amenore yang menyusui secara eksklusif (menyusui penuh) pada interval
yang teratur, termasuk malam hari, selama 6 bulan pertama, memiliki proteksi kontraseptif
48

setara dengan yang disediakan oleh kontrasepsi oral (efikasi 98%); dengan menstruasi atau
setelah 6 bulan, kesempatan ovulasi meningkat.329,330 Dengan menyusui penuh atau hampir
penuh, kurang lebih 70% wanita tetap amenore selama 6 bulan dan hanya 37% selama 1
tahun; bagaimanapun, dengan menyusui eksklusif, efikasi kontrasepsi pada 1 tahun adalah
tinggi, sebesar 92%.330 Wanita yang menyusui dengan penuh seringkali mendapat
perdarahan vaginal atau flek pada 8 minggu pertama postpartum, namun perdarahan ini
bukan disebabkan oleh ovulasi.331
Pemberian makanan tambahan meningkatkan kesempatan ovulasi (dan kehamilan) bahkan
pada wanita amenore.332 Perlindungan total didapatkan oleh wanita menyusui eksklusif
selama durasi hanya 10 minggu.331 Separuh dari wanita yang diteliti yang tidak menyusui
penuh mengalami ovulasi sebelum minggu keenam, yaitu waktu kunjungan postpartum
yang biasanya; kunjungan selama minggu ketiga postpartum direkomendasikan dengan
kuat untuk konseling kontrasepsi.
Jelas bahwa walau laktasi memberikan efek protektif, efek tersebut bervariasi dan tidak
dapat dipercaya pada tiap wanita. Lebih lanjut, disebabkan menetek yang sering diperlukan
untuk menjaga produksi air susu, wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dan juga lebih
jarang menyusui (misal sebab mereka bekerja diluar rumah) memiliki dua alasan terjadinya
penurunan volume air susu. Kombinasi ini dapat menyebabkannya sulit untuk melanjutkan
perawatan bayi.
Inisiasi Kontrasepsi Oral pada Periode Postpartum
Seorang wanita memerlukan kontrasepsi di awal periode postpartum. Pada penelitian yang
cermat terhadap 22 wanita postpartum yang tidak menyusui, waktu rata-rata dari persalinan
hingga menstruasi pertama adalah 45 10,1 hari, dan tidak ada wanita yang mengalami
ovulasi sebelum 25 hari setelah melahirkan. 333 Proporsi yang besar pada siklus pertama
(81,8%) dan siklus selanjutnya (37%) tidak normal; bagaimanapun, hal ini tidak dapat
diprediksi pasti pada tiap wanita. Peneliti lain telah mendokumentasikan rata-rata
keterlambatan 7 minggu sebelum berlanjutnya ovulasi, namun separuh dari wanita yang
diteliti mengalami ovulasi sebelum minggu keenam, waktu kunjungan postpartum
biasanya. Tradisi obstetri untuk menjadwalkan kunjungan postpartum pada minggu keenam
perlu dirubah. Kunjungan minggu ketiga akan lebih produktif dalam pencegahan kejutan
postpartum.
The Rule of 3:
Pada keadaan menyusui penuh, metode kontrasepsi haruslah dimulai pada bulan
ketiga postpartum.
Pada keadaan meyusui parsial atau tidak menyusui, metode kontrasepsi haruslah
dimulai dalam minggu ketiga postpartum.
Setelah terminasi kehamilan berusia kurang dari 12 minggu, kontrasepsi oral dapat segera
dimulai. Setelah kehamilan 12 minggu atau lebih, kontrasepsi oral biasanya dimulai 2
minggu setelah persalinan untuk menghindari peningkatan risiko trombosis selama periode
postpartum dini. Kami percaya bahwa kontrasepsi oral dapat dimulai segera setelah aborsi
pada trimester kedua atau persalinan prematur.
Karena kekhawatiaran yang berkenaan dengan dampak kontrasepsi oral dari menyusui,
alternatif lain yang berguna adalah dengan mengkombinasikan efek kontrasepsi laktasi
49

dengan minipil hanya-progestin. Progestin dosis rendah ini tidak mempunyai dampak
negatif pada air susu, dan beberapa penelitian mencatat adanya peningkatan kuantitas air
susu dan kualitas nutrisi.334 Proteksi yang sangat efektif (hampir total) dapat diperoleh
dengan mengkombinasikan laktasi dengan minipil tersebut. Karena dampak positif ringan
pada laktasi, minipil dapat dimulai segera setelah persalinan .335 Penggunaan minipil hanyaprogestin telah dilaporkan berhubungan dengan peningkatan risiko diabetes mellitus
sebesar 3 kali lipat pada wanita menyusui yang baru saja menderita diabetes gestasional. 171
Kelompok wanita yang spesial ini perlu mempertimbangkan metode kontrasepsi yang lain.
Pertimbangan Lain
Adenoma yang Menyekresi Prolaktin
Karena estrogen diketahui menstimulasi sekresi prolaktin dan menyebabkan hipertrofi
laktotrop hipofisis, adalah tepat untuk memperhatikan kemungkinan hubungan antara
kontrasepsi oral dan adenoma yang menyekresi prolaktin. Penelitian case control telah
secara serempak menyimpulkan bahwa hubungan yang semacam itu tidaklah ada. 336,337 Data
dari penelitian-penelitian Royal College of General Practitioners dan Oxford Family
Planning Association menunjukkan tidak adanya peningkatan insidensi anenoma
hipofisis.294,338 Penggunaan kontrasepsi oral yang telah lalu tidak berkaitan dengan ukuran
prolaktinoma pada saat kedatangan pasien dan diagnosis.338,339 Kontrasepsi oral dapat
diresepkan pada pasien dengan mikroadenoma hipofisis tanpa ketakutan akan terjadinya
pertumbuhan tumor yang lebih lanjut.340,341 Kami telah secara rutin meresepkan
kontrasepsi oral pada pasien dengan mikroadenoma hipofisis dan belum pernah
menemukan bukti adanya pertumbuhan tumor.
Amenore Postpil
Insidensi dari amenore postpil adalah kurang lebih 0,7-0,8%, yang setara dengan
insidensi amenore sekunder spontan,322,342,343 dan tidak terdapat bukti yang mendukung
pemikiran bahwa kontrasepsi oral menyebabkan amenore sekunder. Bila terdapat hubungan
sebab dan akibat antara kontrasepsi oral dengan amenore yang terjadi setelahnya, seseorang
akan mengharapkan insidensi infertilitas akan meningkat setelah populasi tersebut
menghentikan penggunaan kontrasepsi oral. Pada wanita-wanita tersebut yang
menghentikan kontrasepsi oral dengan tujuan mendapatkan kehamilan, 50% hamil dalam 3
bulan, dan setelah 2 tahun, sejumlah maksimal 15% wanita nulipara dan 7% wanita para
gagal untuk hamil.322 Angka ini dapat dibandingkan dengan perkiraan jumlah prevalensi
infertilitas spontan. Usaha-usaha untuk membuktikan hubungan sebab dan akibat antara
penggunaan kontrasepsi oral dengan amenore sekunder telah gagal. 344 Walaupun pasien
dengan masalah ini mendapat perhatian kita lebih cepat diakibatkan riwayat dan follow up
penggunaan kontrasepsi oral, tidak terdapat hubungan sebab dan akibat. Wanita yang belum
pulih fungsi menstruasinya dalam 12 bulan perlu dievaluasi seperti pasien lain dengan
amenore sekunder.
Penggunaan Selama Pubertas
Perlukah kontrasepsi oral disarankan untuk wanita muda dengan menstruasi yang tidak
teratur dan oligo-ovulasi atau anovulasi? Ketakutan akan terjadi infertilitas setelahnya tidak
boleh menjadi pencegah untuk menyediakan kontrasepsi yang tepat. Wanita yang
mempunyai periode menstruasi yang tidak teratur lebih mungkin mengidap amenore
sekunder baik mereka menggunakan kontrasespi oral maupun tidak. Kemungkinan
terjadinya amenore sekunder setelahnya adalah risiko yang rendah dan merupakan masalah
50

yang kurang mendesak bagi wanita muda daripada membiarkannya tak terproteksi.
Kebutuhan akan kontrasepsi harus lebih diutamakan.
Tidak terdapat bukti bahwa kontrasepsi oral pada perempuan puber yang aktif secara sekual
mengganggu pertumbuhan dan perkembangan sistem reproduksi.315 Lagi-lagi, perhatian
yang paling penting adalah dan seyogyanya adalah pencegahan terjadinya kehamilan yang
tidak diinginkan. Bagi kebanyakan remaja, kontrasepsi oral, yang didistribusikan dalam
kemasan 28 hari untuk kepatuhan yang lebih baik, adalah metode kontrasepsi pilihan.
Penyakit Mata dan Telinga
Pada tahun 1960an dan 1970an, terdapat banyak sekali laporan subyektif mengenai
gangguan mata pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Sebuah analisa dari dua
penelitian cohort Inggris yang besar (Royal College of General Practitioners Study dan
Oxford Family Planning Association Study) tidak menemukan peningkatan risiko untuk
kondisi-kondisi berikut: konjungtivitis, keratitis, iritis, penyakit lakrima, strabismus,
katarak, glaukoma, dan pelepasan retina. 345 Lesi vaskular retina agak lebih sering terjadi
pada pengguna baru dari kontrasepsi oral, namun temuan ini tidak mencapai signifikansi
secara statistik. Lensa kontak mungkin lebih kurang dapat ditoleransi, sehingga
memerlukan penggunaan larutan pembasah yang lebih sering.
Oxford Family Planning Association Study tidak dapat mendeteksi bukti adanya efek
samping kontrasepsi oral pada gangguan telinga.346
Sklerosis Multipel
Tidak terdapat bukti pada dua penelitian cohort (Royal College of General Practitioners
Study dan Oxford Family Planning Association Study) bahwa terdapat efek penggunaan
kontrasepsi oral pada risiko atau perjalanan penyakit sklerosis multipel.347,348
Infeksi dan Kontrasepsi Oral
IMS Viral
Infeksi menular seksual (IMS) viral meliputi human immunodeficiency virus (HIV) ,
human papillomavirus (HPV), herpes simplex virus (HSV), dan hepatitis B (HBV). Pada
saat ini, tidak diketahui adanya hubungan antara kontrasepsi oral dengan IMS viral. Tentu
saja, pencegahan yang signifikan meliputi metode kontrasepsi barrier. Sejauh ini,
kebanyakan penelitian tidak menemukan adanya hubungan antara penggunaan kontrasepsi
oral dan seropositivitas HIV, dan beberapa penelitian telah menunjukkan efek protektif. 359351
Obat-obat antiretroviral dapat menurunkan efikasi kontrasepsi oral dengan
mempengaruhi metabolisme obat atau menyebabkan diare dan vomitus. Derajat dampak
klinis, bila ada, tidak tersedia datanya. Untuk wanita yang tidak menjalani hubungan
monogami yang stabil, dua pendekatan direkomendasikan, mengkombinasikan efikasi
kontrasepsi dan proteksi terhadap penyakit inflamasi panggul ditawarkan oleh
kontrasepsi oral bersama dengan penggunaan metode barrier untuk pencegahan IMS
viral.
IMS Bakterial
Infeksi menular seksual (IMS) adalah salah satu dari masalah kesehatan masyarakat yang
paling sering terjadi di Amerika Serikat. Penyakit radang panggul biasanya merupakan
konsekuensi dari IMS. Perkiraan yang paling akurat dari infertilitas tuba yang mengikuti
penyakit radang panggul didapat dari laporan Swedia yang sangat baik; kurang lebih 12%
51

setelah satu episode penyakit radang panggul, dan 53% setelah tiga episode. 352 Karena
infeksi pelvis adalah satu-satunya ancaman terbesar dari masa depan reproduksi seorang
wanita muda, proteksi yang kini dikenali yang ditawarkan oleh kontrasepsi oral terhadap
penyakit radang panggul sangatlah penting.353-355 Risiko hospitalisasi untuk penyakit
radang panggul diturunkan hingga kurang lebih 50-60%, namun diperlukan setidaknya
12 bulan penggunaan, dan proteksi terbatas pada wanita yang sedang menggunakan
saja.353,356 Lebih lanjut, bila seorang pasien toh menderita infeksi pelvis, salpingitis yang
ditemukan dengan laparoskopi keparahannya menurun.357,358 Mekanisme proteksi ini tetap
tidak diketahui. Beberapa spekulasi meliputi penebalan mukus serviks untuk mencegah
pergerakan patogen dan sperma yang mengandung bakteri menuju uterus dan tuba, dan
penurunan perdarahan menstruasi, penurunan pergerakan patogen menuju tuba dan juga
reduksi pada medium kultur. Proteksi ini kemungkinan bertanggungjawab terhadap
angka fertilitas yang lebih besar pada mantan pengguna kontrasepsi oral.315,316
Terdapat argumentasi bahwa proteksi ini terbatas pada penyakit gonokokus, dan infeksi
klamidia mungkin bahkan dapat meningkat. Limabelas dari 17 penelitian yang telah
dipublikasi dalam tahun 1985 melaporkan hubungan yang positif antara kontrasepsi oral
dan servisitis klamidia pada traktus genitalia bawah.359 Karena infeksi traktus genitalia
bawah yang disebabkan oleh klamidia sedang merebak (sekarang merupakan IMS bakterial
tersering di Amerika Serikat) dan angka hospitalisasi penyakit radang panggul juga
meningkat, adalah penting bagi pasien maupun klinisi untuk waspada terhadap gejala
servisitis atau salpingitis pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral yang memiliki
risiko tinggi terkena infeksi menular seksual (partner seks multipel, riwayat IMS, atau
diskar serviks). Mekanisme hubungan antara servisitis klamidia dan kontrasepsi oral
mungkin adalah perluasan epitel kolumner endoserviks yang mudah dikenali, keluar
melewati serviks (ektopi) yang muncul dengan penggunaan kontrasepsi oral. 360 Ektropion
ini dapat menyebabkan pengambilan spesimen serviks dengan lebih efektif, sehingga
menghasilkan bias deteksi dalam penelitian epidemiologis.
Walaupun terdapat kemungkinan hubungan antara kontrasepsi oral dan infeksi klamidia,
perlu ditekankan bahwa tidak terdapat bukti adanya dampak kontrasepsi oral dalam
meningkatkan insidensi infertilitas tuba.361 Kenyataanya, sebuah penelitian case control
menunjukkan bahwa pengguna kontrasepsi oral dengan infeksi klamidia terlindung dari
penyakit radang panggul simtomatik.362 Sebuah penelitian case-control memberikan kesan
bahwa pengguna kontrasepsi oral lebih mungkin menyembunyikan endometritis yang tidak
dapat dikenali, dan hal ini akan menjelaskan perbedaan antara angka yang teramati antara
infeksi traktus atas dan bawah.363 Bagaimanapun, hal ini tidak akan menjelaskan kurangnya
hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dan infertilitas tuba. Dengan demikian,
pengaruh dari kontrasepsi oral pada traktus reproduksi atas mungkin berbeda dengan
pengaruhnya pada traktus bawah. Pengamatan-pengamatan pada fertilitas ini diperoleh
sebagian besar atau bahkan seluruhnya dari wanita yang menggunakan kontrasepsi oral
yang mengandung 50g estrogen. Dominasi progestin yang berlanjut pada formulasi dosis
yang lebih rendah, bagaimanapun, seharusnya menghasilkan dampak proteksi yang sama.
Bukti-bukti awal menunjukkan adanya proteksi dengan kontrasepsi oral dosis rendah,
namun penelitian selanjutnya gagal menemukan penurunan penyakit traktus genitalia atas
yang berhubungan dengan kontrasepsi oral maupun metode barrier.356,364
Infeksi Lain
52

Pada penelitian prospektif Inggris terhadap kontrasepsi oral dosis tinggi, infeksi traktus
urinarius meningkat pada pengguna kontrasepsi oral sebesar 20%, dan terdapat korelasi
dengan dosis estrogen. Peningkatan insidensi servisitas juga dilaporkan, sebuah efek yang
berkaitan dengan dosis progestin. Insidensi servisitis meningkat dengan semakin lamanya
pil digunakan, dari tidak bertambah tinggi setelah 6 bulan menjadi 3 kali lebih tinggi dalam
6 tahun penggunaan. Peningkatan yang signifikan pada berbagai penyakit virus, seperti
cacar air, telah teramati, memberikan kesan efek steroid pada sistem imun. Prevalensi efekefek ini pada penggunaan kontrasepsi oral dosis rendah tidak diketahui.
Kontrasepsi oral nampaknya memberikan perlindungan terhadap vaginosis bakterial dan
infeksi Trichomonas.365-367 Terdapat kurang bukti untuk secara yakin menghubungkan antara
kontrasepsi oral dan infeksi vagina dengan spesies Candida, bagaimanapun, pengalaman
klinis kadangkala mengesankan ketika rekurensi dan penyembuhan berulangkali mengikuti
penggunaan dan penghentian kontrasepsi oral.
Pengelolaan Pasien
Kontraindikasi Absolut Penggunaan Kontrasepsi Oral
1. Tromboflebitis, gangguan tromboemboli (termasuk riwayat keluarga dekat,
orangtua atau saudara, memberikan kesan adanya kerentanan trombosis vena yang
diwariskan), penyakit vaskular serebri, oklusi koroner, atau riwayat dahulu dari
kondisi-kondisi ini, atau kondisi yang merupakan predisposisi masalah-masalah ini.
2. Gangguan fungsi hati yang jelas. Hormon steroid dikontraindikasikan pada pasien
dengan hepatitis sampai tes fungsi hati kembali normal.
3. Diketahui atau dicurigai menderita kanker payudara.
4. Perdarahan vaginal abnormal yang tidak terdiagnosis.
5. Diketahui atau dicurigai hamil.
6. Perokok berusia diatas 35 tahun.
7. Hiperkolesterolemia atau hipertrigliseridemia berat.
8. Peningkatan tekanan darah.
Kontraindikasi Relatif Penggunaan Kontrasepsi Oral
1. Nyeri kepala migrain.
2. Hipertensi.
3. Leiomioma uterus.
4. Diabetes gestasional.
5. Diabetes mellitus.
6. Pembedahan elektif.
7. Gangguan kejang.
8. Ikterus obstruktif dalam kehamilan.
9. Penyakit sel sabit atau penyakit C sabit.
10. Penyakit kandung empedu
11. Prolaps katup mitral.
12. Lupus eritematosus sistemik.
13. Hiperlipidemia.
14. Merokok.
15. Penyakit hepar.
Keputusan Klinis
53

Pengawasan
Banyak wanita dapat diberikan resep kontrasepsi hormonal tanpa pemeriksaan klinis
payudara dan pelvis.368 Masalah yang memerlukan pemeriksaan lebih lanjut dapat diketahui
dari riwayat medis dan pengukuran tekanan darah yang cermat. Selanjutnya, dalam
pandangan mengenai peningkatan keamanan preparat dosis rendah untuk wanita muda yang
sehat tanpa faktor risiko, pasien hanya perlu ditemui setiap 12 bulan untuk mengeksklusi
masalah-masalah melalui anamnesis, pengukuran tekanan darah, urinalisis, pemeriksaan
payudara, palpasi hati, dan pemeriksaan pelvis dengan Pap smear. Wanita dengan faktor
risiko perlu ditemui setiap 6 bulan oleh personel yang telah terlatih dengan tepat untuk
skrining masalah-masalah melalui anamnesis dan pengukuran tekanan darah. Pemeriksaan
dada dan pelvis diperlukan hanya setiap tahun. Penting untuk ditekankan bahwa kontinuitas
yang baik diperoleh dengan peninjauan kembali pengguna-pengguna baru dalam 1-2 bulan.
Dalam waktu inilah ketakutan yang tidak kentara dan kekhawatiran yang tidak dikatakan
perlu dikonfrontir dan diselesaikan.
Kontrasepsi oral lebih aman daripada yang dipikirkan oleh kebanyakan orang, dan preparat
dosis rendah sangatlah aman. Petugas kesehatan perlu giat berusaha untuk menyampaikan
pesan ini pada pasien-pasien kita (dan kolega kita). Kita harus yakin bahwa pasien kita
mendapat konseling yang cukup, baik dari kita sendiri maupun staf profesional kita. Alasan
utama mengapa pasien menghentikan kontrasepsi oral adalah ketakutan terhadap efek
samping.369 Marilah kita menyisihkan waktu untuk menempatkan risiko-risiko tersebut pada
perspektif yang tepat, dan menekankan keuntungan selain risikonya.
Pengawasan laboratorium haruslah digunakan hanya bila diindikasikan. Pengukuran
biokimiawi yang rutin tidak dapat memberikan informasi yang cukup untuk mengimbangi
biaya yang diperlukan. Dalam menilai profil kolesterol-lipoprotein dan metabolisme
karbohidrat haruslah mengikuti petunjuk yang sama yang diterapkan pada semua pasien,
pengguna, dan bukan pengguna kontrasepsi. Di bawah ini adalah petunjuk yang berguna
mengenai siapa yang perlu dimonitor dengan uji skrining darah untuk glukosa, lipid, dan
lipoprotein:
Wanita muda, setidaknya sekali
Wanita berusia 35 tahun atau lebih
Wanita dengan riwayat keluarga yang kuat menderita penyakit jantung, diabetes mellitus,
datau hipertensi
Wanita dengan diabetes mellitus gestasional
Wanita dengan xanthomatosis
Wanita obes
Wanita diabetik
Pilihan Pil
Prinsip terapeutik adalah tetap: gunakan formulasi yang memberikan kontrasepsi yang
efektif dan rentang keamanan yang besar. Anda dan pasien anda disarankan untuk memilih
preparat dosis rendah yang mengandung estrogen kurang dari 50g, dikombinasikan
dengan progestin baru atau lama berdosis rendah. Data terkini mendukung pandangan
bahwa preparat yang mengandung estrogen kurang dari 50g memberi keamanan yang
lebih besar. Argumen-argumen dalam bab ini menunjukkan bahwa semua pasien perlu
memulai kontrasepsi oral dengan produk dosis rendah, dan bahwa pasien dengan
54

kontrasepsi oral berdosis tinggi perlu diganti dengan preparat dosis rendah. Menurunkan
dosis menjadi dosis yang lebih rendah dapat dicapai segera tanpa reaksi yang tidak
diinginkan seperti peningkatan perdarahan atau kegagalan kontrasepsi.
Preparat multifasik memang memiliki dosis progestin yang diturunkan dibandingkan
dengan beberapa produk monofasik yang masih ada; bagaimanapun, berdasar informasi
yang kini tersedia terdapat sedikit perbedaan antara monofasik dosis rendah dengan
multifasik.
Efek-efek farmakologis beragam formulasi pada binatang telah digunakan sebagai dasar
rekomendasi terapeutik dalam memilih pil kontrasepsi oral yang optimal. Rekomendasirekomendasi ini (menyesuaikan pil kepada pasien) belum didukung oleh uji klinis
terkontrol yang sesuai. Seringkali hal ini menyebabkan peresepan dosis yang berlebihan
dengan akibat peningkatan risiko efek samping yang serius. Penting untuk mengulang
komentar-komentar kami sebelumnya mengenai potensi. Potensi kontrasepsi oral (secara
spesifik potensi progestin) tidak lagi menjadi pertimbangan bila sampai pada peresepan pil
pengontrol kelahiran. Potensi beragam progestin telah dihitung dengan penyesuaian dosis
yang tepat. Saran klinis berdasar potensi adalah pelatihan artifisial yang tidak melewati
ujian waktu. Efek biologis beragam komponen progestasional dalam kontrasepsi oral dosis
rendah yang kini ada kurang lebih sama. Kemajuan kami dalam menurunkan dosis steroid
yang dikandung dalam kontrasepsi oral telah menghasilkan produk dengan perbedaan
serius yang kecil.
Meminum Pil
Kontrasepsi yang efektif terdapat selama siklus pertama penggunaan pil, sepanjang pil
dimulai tidak lebih dari hari kelima siklus, dan tidak ada pil yang terlewat. Dengan
demikian, memulai kontrasepsi oral pada hari pertama menstruasi menjamin proteksi yang
segera. Di Amerika Serikat, sebagian besar klinisi dan pasien lebih menyukai kemasan yang
dimulai pada hari Minggu, dimulai pada hari Minggu pertama setelah menstruasi. Hal ini
dapat lebih mudah diingat dan biasanya ini mencegah perdarahan menstruasi pada akhir
pekan. Hal ini dimungkinkan, namun tidak sepenuhnya pasti, bahwa bahkan bila pada
keadaan yang jarang sebuah folikel yang dominan muncul pada pasien setelah memulai di
hari Minggu, LH surge dan ovulasi masih dapat dicegah.370 Beberapa klinisi lebih menyukai
untuk menganjurkan pasien untuk menggunakan proteksi tambahan pada minggu pertama
penggunaan.
Pendekatan konvensional untuk memulai kontrasepsi oral, baik melalui menstruasi atau
pada hari Minggu, membawa dengannya keterlambatan mendapatkan kontrasepsi untuk
banyak wanita. Banyak klinisi menganjurkan untuk segera memulai pada hari pasien
mendapat resep mereka, terlepas dari hari dalam siklus wanita itu. 371 Dikombinasikan
dengan metode back up (lebih disukai kondom) untuk minggu pertama, memulai dengan
segera dapat mencegah kehamilan yang tidak diinginkan yang terjadi selama keterlambatan
sebelum memulai kontrasepsi oral dengan metode konvensional. Pada beberapa instansi, tes
kehamilan yang sensitif merupakan pencegahan yang bijaksana. Wanita yang menggunakan
metode memulai dengan segera tidak mengalami peningkatan perdarahan breakthrough.372
Pada keadaan yang jarang, pasien ingin menunda periode menstruasi, misal untuk
pernikahan, hari libur, atau pergi berlibur. Hal ini dapat dicapai dengan mudah dengan
melewati interval 7 hari bebas hormon. Mulailah kemasan baru pil di hari berikutnya
55

setelah menyelesaikan seri 21 pil pada kemasan sebelumnya. Ingat, saat menggunakan
kemasan 28 hari, pasien akan memulai kemasan yang baru setelah menggunakan pil aktif
yang ke 21.
Tidak rasional untuk merekomendasikan interval bebas pil untuk beristirahat.
Efek samping yang serius tidak hilang dengan interval bebas pil. Praktek ini
seringkali berakibat pada kehamilan yang tidak diinginkan.
Seberapa pentingkah minum kontrasepsi oral pada waktu yang sama setiap hari? Walau
tidak dilakukan penelitian dengan baik, ada alasan untuk percaya meminum pil dengan
tepat meminimalkan perdarahan breakthrough. Sebagai tambahan, kepatuhan meningkat
dengan jadwal yang pasti yang menimbulkan suatu kebiasaan.
Mencegah Perdarahan Menstruasi
Lebih dan lebih banyak wanita beranggapan bahwa periode menstruasi yang lebih sedikit
memberikan kelegaan dari terjadinya perdarahan dan gejala-gejala menstruasi. Sebuah
regimen (Seasonale) tersedia dalam kemasan yang mengandung jumlah pil yang
dibutuhkan untuk 84 hari yang diminum setiap hari, yang menurunkan frekuensi menstruasi
hingga 4 kali per tahun.373 Bagaimanapun, klinisi selama bertahun-tahun telah meresepkan
kontrasepsi oral harian secara tak terbatas untuk mengobati kondisi-kondisi seperti
endometriosis, gangguan perdarahan, kejang menstrual, nyeri kepala migrain menstrual,
bahkan untuk mencegah perdarahan pada atlit dan orang yang sibuk. Banyak wanita tidak
memerlukan pengalaman periodik perdarahan vaginal untuk meyakinkan diri mereka
bahwa mereka tidak hamil. Dan tentu saja masyarakat modern telah lama meninggalkan
pemikiran bahwa perdarahan menstrual adalah kejadian yang membersihkan, proses
detoksifikasi. Tidak perlu bagi wanita yang menggunakan kontrasepsi oral untuk
mengalami perdarahan withdrawal. Perdarahan bulanan, perdarahan periodik, atau tidak
mengalami perdarahan ini adalah pilihan seorang wanita. Kombinasi kontrasepsi oral
apapun dapat digunakan tiap hari; bahkan dosis formulasi estrogen paling rendah
menyebabkan perdarahan yang sangat baik dan profil efek samping dalam regimen yang
kontinyu.374 Keuntungan lebih lanjut dari penggunaan yang kontinyu adalah kesederhanaan
jadwal meminum pil dengan potensi kepatuhan yang lebih baik dan angka kegagalan yang
lebih rendah.
1 p il te r le w a ti

M in u m p il y a n g
te rle w a ti
se se g e ra
m u n g k in
L a n ju tk a n ja d w a l

B a c k u p tid a k
d ip e rlu k a n

2 p il te r le w a ti

S e la m a m in g g u k e tig a

S e la m a m in g g u
1 a ta u 2
M u la i h a r i1
M in u m 2 p il
s e tia p h a ri s e la m a
2 h a ri la lu
h a b is k a n k e m a s a n
B ack
h arus
nam u
s e la m

u p tid a k
d ig u n a k a n ,
n d is a ra n k a n
a 7 h ari

M u la i h a r i
M in g g u

M u la i k e m a s a n
b aru

M in u m p il s e tia p
h ari sam p ai h a ri
M in g g u , la lu
m u la i k e m a s a n b a r u

G unakan back up
s e g e ra d a n s e la m a
7 h a ri

G unakan back up
s e g e r a d a56
n s e la m a
7 h a ri

3 a ta u le b ih
p il te rle w a ti

M u la i h a r i 1
M u la i k e m a s a n
b aru

G unakan back up
seg era da n
s e la m a 7 h a ri

M u la i h a r i M in g g u
M in u m s e tia p h a ri
h in g g a h a ri
M in g g u , la lu
m u la i k e m a s a n
b aru
G unakan back up
seg era dan
s e la m a 7 h a ri

Apa yang Harus Dilakukan Bila Pil Terlewati

Meminum pil secara tidak teratur adalah sesuatu yang umum terjadi. Dengan menggunakan
alat monitor elektronik untuk mengukur kepatuhan, tampak jelas bahwa ketetapan
meminum pil bahkan lebih buruk daripada yang dilaporkan oleh pasien; hanya 33% wanita
diketahui tidak melewati pil dalam siklus 1, dan dalam 3 siklus, sekitar sepertiga wanita
tersebut melewati 3 pil atau lebih dengan banyak hari yang berurutan. 375 Data-data ini
menunjukkan bahwa wanita menjadi lebih kurang berhati-hati seiring berjalannya waktu,
menekankan pentingnya mengulangi pembahasan dengan pasien tentang apa yang harus
dilakukan bila pil-pil terlewati.
Bila seorang wanita melewati 1 pil, dia harus meminum pil tersebut segera setelah ia ingat
dan meminum pil setelahnya seperti biasa. Tidak perlu metode back-up.
Bila ia melewati 2 pil dalam 2 minggu pertama, ia harus meminum 2 pil tiap hari selama 2
hari ke depan; metode back up mungkin tidak diperlukan, namun konsensus resmi
merekomendasikan back up untuk 7 hari ke depan.
Bila 2 pil terlewati dalam minggu ketiga, atau bila lebih dari 2 pil aktif terlewati dalam
waktu kapanpun, bentuk kontrasepsi lain harus digunakan sebagai back-up segera dan
selama 7 hari; bila minum pil dimulai pada hari Minggu, tetap minum pil setiap hari hingga
Minggu, dan pada hari Minggu mulai kemasan baru; bila mulai minum pil bukan hari
Minggu; mulai kemasan baru di hari itu juga.
57

Penelitian-penelitian telah mempertanyakan apakah pil-pil yang terlewati mempunyai

dampak pada kontrasepsi. Satu penelitian menunjukkan bahwa melewati 4 pil secara terusmenerus di saat yang berlainan dalam siklus tidak berakibat pada ovulasi.370 Penelitian
dimana wanita dengan sengaja memperpanjang interval bebas pil mereka hingga 11 hari
tidak dapat menunjukkan tanda-tanda ovulasi. 376,377 Sejauh ini tidak ada bukti bahwa
berpindah ke dosis yang lebih rendah berdampak pada rentang kegagalan. Meskipun
terdapat aktivitas folikel yang lebih besar pada penggunaan kontrasepsi oral dosis
terrendah, ovulasi masih tetap dicegah dengan efektif.378
Penelitian tersebut telah melibatkan wanita dalam jumlah sedikit, dan disebabkan variasi
individu yang besar, masih dimungkinkan bahwa beberapa wanita mungkin berisiko dengan
sedikit peningkatan pada interval bebas pil. Bagaimanapun, efek progestasional pada
endometrium dan mukus serviks memastikan efikasi kontrasepsi yang baik. 25 Kita mungkin
dapat membuktikan dengan baik bahwa rekomendasi sekarang terlalu konservatif, dan
bahwa peluang wanita untuk hamil dengan pil-pil yang terlewati adalah hampir nol. Namun
demikian, nasehat konservatif ini adalah pesan teraman untuk diberikan.
Masalah yang tersering yang dapat diidentifikasi sehubungan dengan kegagalan kontrasepsi
oral yang jelas, adalah vomitus dan diare.29,30 Bahkan bila tidak ada pil yang terlewati,
pasien harus diinstruksi untuk menggunakan metode back up untuk setidaknya 7 hari
setelah episode gastroenteritis.
Masalah-Masalah Klinis
Perdarahan Breakthrough
Masalah utama yang terus-menerus ada adalah perdarahan breakthrough. Perdarahan
breakthrough menimbulkan ketakutan dan kekhawatiran; hal ini menjengkelkan, dan
bahkan memalukan. Dengan demikian, saat memulai kontrasepsi oral, pasien perlu diberi
informasi penuh mengenai perdarahan breakthrough.
Terdapat dua karakteristik masalah perdarahan breakthrough: perdarahan ireguler pada
beberapa bulan pertama setelah memulai kontrasepsi oral, dan perdarahan yang tidak
diharapkan setelah berbulan-bulan penggunaan. Usaha-usaha perlu dilakukan untuk
mengatasi masalah perdarahan dengan cara yang mengijinkan pasien tetap pada kontrasepsi
oral dosis rendah. Tidak terdapat bukti bahwa onset perdarahan berhubungan dengan
penurunan efikasi, terlepas dari formulasi kontrasepsi oral apa yang digunakan, bahkan
produk dengan dosis terrendah. Tentu saja, dalam sebuah penelitian yang cermat,
perdarahan breakthrough tidak berkorelasi dengan perubahan kadar kontrasepsi steroid
dalam darah.379
Perdarahan breakthrough yang paling sering ditemukan terjadi pada beberapa bulan
pertama penggunaan. Insidensi tertinggi pada 3 bulan pertama, berkisar dari 10-30% dalam
bulan pertama hingga kurang dari 10% dalam bulan ketiga. Angka perdarahan
breakthrough lebih tinggi pada penggunaan kontrasepsi oral dosis paling rendah, namun
tidak dramatis.380,381 Kejadian perdarahan breakthrough lebih tinggi pada wanita yang
merokok dan pada perokok yang menggunakan formulasi etinil estradiol 20g.382
Bagaimanapun, perbedaan di antara beragam formula yang kini tersedia signifikansi
58

klinisnya minimal. Pola dasarnya adalah sama, tertinggi dalam bulan pertama dan
prevalensi lebih besar pada perokok, terutama pada siklus-siklus berikutnya.
Perdarahan breakthrough paling baik diatasi dengan menyemangati dan meyakinkan
pasien. Perdarahan ini biasanya menghilang dalam siklus ketiga pada kebanyakan wanita.
Bila perlu, bahkan pola awal dari perdarahan breakthrough ini dapat diobati seperti yang
ditulis berikut. Adalah membantu untuk menjelaskan kepada pasien bahwa perdarahan ini
mencerminkan peluruhan jaringan saat endometrium menyesuaikan diri dari keadaan
biasanya yang tebal menjadi keadaan yang relatif tipis yang disebabkan oleh hormon dalam
kontrasepsi oral.
Perdarahan breakthrough yang muncul setelah banyak bulan penggunaan kontrasepsi oral
adalah akibat dari desidualisasi yang terinduksi progestin. Endometrium dan pembuluh
darah di dalam endometrium cenderung menjadi rentan terhadap peluruhan dan perdarahan
yang asinkron.
Terdapat dua faktor yang diketahui (keduanya bisa dicegah) yang berhubungan dengan
insidensi perdarahan breakthrough yang lebih besa. Ketetapan penggunaan dan merokok
meningkatkan flek dan perdarahan, namun ketidaktetapan meminum pil lebih penting dan
memiliki efek yang lebih besar dalam siklus-siklus selanjutnya, sedangkan merokok
menyebabkan efek umum pada setiap waktu.383 Menekankan untuk meminum pil dengan
konsisten dapat membantu meminimalkan perdarahan breakthrough. Infeksi serviks dapat
menjadi sebab lain perdarahan breakthrough; prevalensi infeksi klamidia di serviks lebih
tinggi di antara pengguna kontrasepsi oral yang melaporkan perdarahan breakthrough.384
Bila perdarahan muncul sebelum akhir siklus pil, hal ini dapat diatasi dengan menyuruh
pasien menghentikan pil, tunggu 7 hari, dan mulai siklus baru. Bila perdarahan
breakthrough memanjang atau bila mengganggu pasien, terlepas dari titik mana dalam
siklus pil, kontrol perdarahan dapat dicapai dengan estrogen eksogen jangka pendek.
Estrogen terkonjugasi, 1,25 mg, atau estradiol, 2 mg, diberikan setiap hari selama 7 hari
bila terjadi perdarahan, terlepas pasien berada di mana dalam siklus pilnya. Pasien tetap
pada jadwalnya meminum pil. Biasanya, satu siklus pemberian estrogen menyelesaikan
masalah, dan berulangnya perdarahan tidak biasa terjadi (namun bila berulang kembali,
pemberian estrogen 7 hari adalah efektif)
Merespon perdarahan ireguler dengan menyuruh pasien meminum 2 atau 3 pil tidaklah
efektif. Komponen progestin dalam pil selalu mendominasi; sehingga menduakalilipatkan
jumlah pil juga akan menduaklailipatkan dampak progestasional serta efek desidualisasi
dan atropik pada endometrium dan hal ini berakibat menyebabkan pembuluh darah menjadi
tidak stabil. Penambahan estrogen ekstra sambil menjaga dosis progestin tidak berubah
adalah logis dan efektif. Hal ini mengijinkan pasien tetap pada formulasi dosis rendah
dengan keuntungan keamanan yang lebih besar. Perdarahan breakthrough, dalam
pandangan kami, bukanlah alasan yang cukup untuk memaparkan pasien pada risiko yang
lebih tinggi sehubungan dengan kontrasepsi oral berdosis lebih tinggi. Segala perdarahan
yang tidak dapat ditangani dengan prosedur rutin ini memerlukan penyelidikan akan adanya
sesuatu yang patologis.
Tidak terdapat bukti bahwa formulasi kontrasepsi oral yang kurang lebih setara dalam dosis
estrogen dan progestin berbeda secara signifikan dalam angka perdarahan breakthrough.
59

Klinisi seringkali terkesan bahwa menukar ke produk lain secara efektif menghentikan
perdarahan breakthrough. Lebih dimungkinkan bahwa waktu adalah faktor yang
bertanggungjawab, dan perdarahan akan telah berhenti walaupaun tidak menukar produk
dan terlepas dari produk yang digunakan.
Amenore
Pada penggunaan pil berdosis rendah, pada beberapa wanita kandungan estrogen tidak
cukup untuk menstimulasi pertumbuhan endometrium. Efek progestasional mendominasi
hingga derajat tertentu sehingga dihasilkan endometrium yang atropik dan dangkal,
sehingga kekurangan cukup jaringan untuk terjadinya perdarahan withdrawal. Harus
ditekankan bahwa atrofi permanen dari endometrium tidak terjadi, dan kembalinya fungsi
ovarium ke normal akan mengembalikan pertumbuhan dan perkembangan endometrium.
Tentu saja, tidak ada konsekuensi dari amenore yang membahayakan dan permanen saat
sedang menggunakan kontrasepsi oral.
Masalah utama dengan amenore pada saat menggunakan kontrasepsi oral adalah kecemasan
yang terjadi baik pada pasien dan klinisi karena kurangnya perdarahan bisa jadi merupakan
tanda kehamilan. Pasien cemas karena ketidakpastian kehamilan, dan klinisi cemas karena
masalah medikolegal yang muncul dari penelitian lama yang menunjukkan peningkatan
risiko abnormalitas kromosom diantara keturunan wanita yang secara tidak sengaja
menggunakan kontrasepsi oral pada kehamilan dini. Kami telah membahas masalah ini di
depan, dan dengan berempati menyatakan bahwa tidak ada hubungan antara kontrasepsi
oral dan peningkatan risiko malformasi kongenital, dan tidak ada peningkatan risiko
mendapatkan anak yang abnormal.
Insidensi amenore dalam tahun pertama penggunaan kontrasepsi oral dosis rendah adalah
kurang dari 2%. Insidensi ini meningkat dengan durasi, mencapai mungkin 5% setelah
beberapa tahun penggunaan. Adalah penting untuk menjadikan pasien waspada pada saat
memulai kontrasepsi oral bahwa dapat terjadi perdarahan yang berkurang atau tidak terjadi
perdarahan.
Amenore adalah masalah yang sulit ditangani. Tes kehamilan akan memberikan penilaian
yang dapat dipercaya akan adanya kehamilan bahkan pada stadium awal. Bagaimanapun,
penggunaan yang rutin dan berulang tes semacam itu mahal dan menjengkelkan, dan dapat
menyebabkan dihentikannya penggunaan kontrasepsi oral. Tes yang sederhana untuk
kehamilan adalah dengan menilai suhu tubuh basal selama AKHIR dari minggu bebas
pil; suhu badan basal kurang dari 98 derajat (36,7 0C) tidak konsisten dengan
kehamilan, dan kontrasepsi oral dapat dilanjutkan.
Banyak wanita diyakinkan dengan pemahaman mengapa tidak tejadi perdarahan dan dapat
meneruskan pil walaupun terjadi amenore. Beberapa wanita tidak dapat menerima
terjadinya berkurangnya perdarahan, dan hal ini merupakan indikasi untuk mencoba
formulasi lain (sebuah praktek yang tidak didukung oleh uji klinis, dan dengan demikian
hasilnya tidak diketahui pasti). Namun lagi-lagi, masalah ini tidak membenarkan
pemaparan pasien pada risiko efek samping utama yang lebih besar yang berhubungan
dengan produk berdosis lebih tinggi.
Beberapa klinisi telah mengamati bahwa penambahan ekstra estrogen untuk 1 bulan (1,25
mg estrogen terkonjugasi atau 2 mg estradiol setiap hari selama 21 hari sambil meminum
60

kontrasepsi oral) akan meremajakan endometrium, dan perdarahan withdrawal akan

kembali, yang bertahan selama beberapa bulan.
Pertambahan Berat Badan
Keluhan pertambahan berat badan seringkali disebut sebagai masalah utama yang berkaitan
dangan kepatuhan. Namun, penelitian terhadap preparat dosis rendah tidak dapat
menunjukkan pertambahan berat badan yang signifikan akibat kontrasepsi oral, dan tidak
ada perbedaan besar antara produk-produk yang beragam. 188-191,194,196 Hal ini jelas
merupakan masalah persepsi, sebuah kesimpulan yang didukung oleh temuan pertambahan
berat badan yang identik antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Klinisi harus
secara cermat menegaskan kurangnya hubungan antara kontrasepsi oral dosis rendah
dengan pertambahan berat badan dan memfokuskan pasien pada penjahat yang nyata: diet
dan kadar latihan fisik. Kebanyakan wanita mengalami pertambahan berat badan yang
sedang dengan semakin bertambah tua,terlepas apakah mereka meminum kontrasepsi oral
atau tidak.
Jerawat
Kontrasepsi oral dosis rendah memperbaiki jerawat, terlepas dari produk mana yang
digunakan.162,186,187,195,385-388 Progestin dosis rendah (termasuk formulasi levonorgestrel) yang
kini digunakan tidak cukup untuk menstimulasi respon androgenik dan memberikan
pengobatan yang efektif untuk jerawat dan hirsutisme.
Kista Ovarium
Laporan-laporan subyektif memberikan kesan bahwa kista ovarium fungsional lebih sering
ditemukan dan lebih sulit untuk ditekan pada penggunaan formulasi multifasik.
Pengamatan ini tidak dapat bertahan melewati penelitian yang cermat. 389,390 Kista ovarium
fungsional lebih jarang terjadi pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral berdosis
lebih tinggi.391 Proteksi ini menurun dengan produk dosis rendah yang kini ada sampai ke
titik dimana efek yang kecil dapat dihitung. 390,392-395 Dengan demikian, risiko kista semacam
itu tidak hilang; sehingga klinisi dapat menemukan kista semacam itu pada pasien yang
meminum formulasi kontrasepsi oral apapun.
Obat-Obat yang Mempengaruhi Efikasi
Terdapat banyak laporan subyektif mengenai pasien yang menerima kontrasepsi oral sambil
meminum antibiotik. Bagaimanapun terdapat sedikit bukti bahwa antibiotik seperti
ampisilin, metronidazol, kuinolon, dan tetrasiklin, yang menurunkan flora bakteri di traktus
gastrointestinal, mempengaruhi efikasi kontrasepsi oral. Penelitian menunjukkan bahwa
walau antibiotik dapat mengubah ekskresi kontrasepsi oral, kadar dalam plasma tidak
berubah, dan tidak ada bukti terjadinya ovulasi. 369-399 Tinjauan mengenai pasien dalam
jumlah banyak yang berasal dari praktek dermatologi tidak dapat menemukan peningkatan
angka kehamilan pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dan sedang diterapi
dengan antibiotik (tetrasiklin, penisilin, sefalosporin).400
Terdapat alasan yang bagus untuk percaya bahwa obat-obat yang menstimulasi kapasitas
metabolik hati dapat mempengaruhi efikasi kontrasepsi oral. St. Johns wort harus
ditambahkan pada daftar ini.401 Sementara itu, pencarian database yang besar tidak dapat
menemukan bukti apapun bahwa kontrasepsi oral berdosis lebih rendah lebih mungkin
gagal atau lebih mempunyai masalah interaksi obat bila obat lain digunakan.402
61

Untuk berhati-hati, pasien dalam medikasi yang mempengaruhi metabolisme hati harus
memilih kontrasepsi alternatif. Sebuah daftar, yang mungkin tidak lengkap, meliputi:
Karbamazepin (Tegretol)
Felbamat
Nefirapin
Okskarbazepin
Fenobarbital
Fenitoin (Dilantin)
Primidon (Mysoline)
Rifabutin
Rifampisin (Rifampin)
Topiramat
St. Johns wort
Vigabatrin
Kemungkinan Etosuksimid, griseofulvin, dan troglitazon
Interaksi Obat Lain
Walau tidak didokumentasikan secara luas, terdapat alasan untuk percaya bahwa
kontrasepsi oral mempotensiasi aksi diazepam (Valium), klordiazepoksid (Librium),
antidepresan trisiklik, dan teofilin.403 Dengan demikian, dosis agen-agen ini yang lebih
rendah dapat jadi efektif pada pengguna kontrasepsi oral. Karena adanya pengaruh
kecepatan klirens, pengguna kontrasepsi oral mungkin membutuhkan dosis asetaminofen
dan aspirin yang lebih besar.404
Nyeri Kepala Migrain
Nyeri kepala migrain yang asli lebih sering terjadi pada wanita, sedangkan nyeri kepala tipe
tegang (90% dari seluruh nyeri kepala) mempunyai perbandingan yang hampir sama antara
pria dan wanita. Belum ada penelitian yang sangat bagus untuk menentukan dampak
kontrasepsi oral pada nyeri kepala migrain. Pasien mungkin melaporkan nyeri kepala
mereka menjadi lebih buruk atau lebih baik.
Nyeri kepala migrain, khususnya yang dengan aura, adalah faktor risiko stroke. 405
Risikonya lebih tinggi pada wanita dengan hipertensi, pada perokok, dengan riwayat
keluarga migrain, dan pada wanita dengan riwayat migrain yang lama atau dengan lebih
dari 12 serangan migrain dengan aura per tahun.406,407 Penelitian menggunakan pil-pil dosis
tinggi menunjukkan bahwa nyeri kepala migrain dikaitkan dengan risiko stroke. Penelitian
terbaru yang menggambarkan penggunaan formulasi dosis rendah mendapatkan hasil yang
bercampur. Peneliti yang satu tidak dapat menemukan peningkatan lebih lanjut dari stroke
pada pasien migrain yang menggunakan kontrasepi oral, peneliti yang lain menyimpulkan
bahwa penggunaan kontrasepi oral oleh para penderita migrain berhubungan dengan
peningkatan 4 kali lipat risiko stroke iskemik yang risikonya memang sudah
meningkat.408,409 Penelitian case control oleh Organisasi Kesehatan Dunia menunjukkan
peningkatan risiko pada pengguna kontrasepsi oral yang merokok. 406 Karena 20-30%
wanita mengalami nyeri kepala migrain, seseorang akan mengharapkan populasi penelitian
pada penelitian trombosis yang terbaru mencakup sejumlah besar penderita migrain. Efek
samping kontrasepsi oral dosis rendah berupa risiko stroke pada penderita migrain pasti
akan telah muncul dalam data. Kurangnya peningkatan risiko stroke pada penelitianpenelitian ini adalah meyakinkan. Bagaimanapun, dipercaya bahwa penderita migrain yang
62

menggunakan kontrasepsi oral memikiki peningkatan risiko stroke; risiko absolut pada
wanita berusia 20 tahun diperkirakan 10 per 100.000 dan untuk wanita berusia 40 tahun,
sebesar 100 per 100.000.410
Terdapat dua ketegori nyeri kepala migrain: migrain biasa yang merupakan migrain tanpa
aura dan migrain klasik yang merupakan migrain dengan aura (nyeri kepala migrain dengan
aura visual atau gejala-gejala neurologis lain, muncul pada 30% penderita migrain). Karena
seriusnya potensi komplikasi ini, munculnya gejala visual atau nyeri kepala yang berat
memerlukan respon. Bila pasien menggunkan dosis yang lebih tinggi, perpindahan ke
formulasi dosis rendah dapat meringankan gejala. Mengganti ke merek lain perlu, bila
hanya bertujuan untuk menimbulkan respon plasebo. Nyeri kepala vaskular yang asli
(migrain dengan aura) adalah indikasi untuk mencegah atau menghentikan kontrasepsi oral.
Kontrasepsi oral perlu dihindari pada wanita yang menderita migrain dengan aura yang
kompleks atau berkepanjangan, atau bila terdapat faktor tambahan stroke lain (usia yang
lebih tua, merokok, hipertensi, diabetes mellitus, obesitas, riwayat keluarga penyekit arteri
pada usia muda).410 Kontrasepsi oral dapat dipertimbangkan pada wanita berusia di bawah
35, yang menderita migrain tanpa aura, dan sehat (selain penyakit tersebut) dan bukan
perokok.
Petunjuk Migrain dengan Aura:
Skotomata atau pandangan kabur.
Episode-episode kebutaan.
Kebas, parastesia
Kesulitan bicara.
Gejala unilateral, seperti kelemahan.
Pada beberapa wanita, terdapat hubungan antara kadar hormon mereka yang berfluktuasi
selama siklus menstruasi dan nyeri kepala migrain, dengan onset nyeri kepala dicirikan
terjadi bersamaan dengan menstruasi (juga tampak selama minggu bebas pil kontrasepsi
oral). Kami telah mendapat kesuksesan personal (yang tentu saja subyektif) menghilangkan
nyeri kepala dengan menghilangkan siklus menstruasi, baik dengan penggunaan
kontrasepsi oral harian atau pemberian harian agen progestasional (seperti
medroksiprogesteron asetat 10 mg) atau penggunaan depot medroksiprogesteron asetat.
Beberapa wanita dengan nyeri kepala migrain memberi respon yang sangat memuaskan.
Wanita-wanita yang mengalami eksaserbasi nyeri kepala mereka pada penggunaan
kontrasepsi oral perlu mempertimbangkan salah satu dari metode hanya-progestin.
Ringkasan: Penggunaan Kontrasepsi Oral dan Masalah Medis
Nyeri Kepala Migrain. Beberapa wanita melaporkan perbaikan pada nyeri kepala mereka
dengan menggunakan kontrasepsi oral. Kontrasepsi oral dosis rendah (formulasi dosis
estrogen yang paling rendah) dapat dicoba dengan pengawasan yang cermat pada wanita
dengan nyeri kepala migrain tanpa aura. Pemberian harian dapat mencegah nyeri kepala
migrain terkait menstruasi. Kontrasepsi oral paling baik dihindari pada wanita dengan nyeri
kepala migrain dengan aura atau bila terdapat risiko tambahan terkena stroke (terutama usia
lebih tua, merokok, hipertensi).

63

Hipertensi. Kontrasepsi oral dosis rendah dapat digunakan pada wanita berusia kurang dari
35 tahun dengan hipertensi yang terkontrol baik dengan pengobatan, dan yang selain itu
sehat dan tidak merokok. Kami merekomendasikan formulasi estrogen dosis paling rendah.
Hipertensi Terinduksi Kehamilan. Wanita dengan hipertensi terinduksi kehamilan dapat
menggunakan kontrasepsi oral sesegera setelah tekanan darah kembali normal pada periode
postpartum.
Leiomioma Uterus. Keadaan ini bukan kontraindikasi untuk kontrasepsi oral dosis rendah.
Terdapat bukti bahwa risiko leiomioma menurun hingga 31% pada wanita yang
menggunakan kontrasepsi oral dosis yang lebih tinggi selama 10 tahun. 411 Bagaimanapun,
penelitian case control dengan kontrasepsi oral dosis lebih rendah tidak menemukan
penurunan maupun peningkatan risiko, walaupun Nurses Health Study melaporkan
terdapatnya sedikit peningkatan risiko bila kontrasepsi oral pertama kali digunkanan pada
masa remaja awal.412-414 Sebuah penelitian case control menunjukkan penurunan risiko
fibroid uterus dengan meningkatnya durasi penggunaan kontrasepsi oral. 415 Pemberian
kontrasepsi oral dosis rendah pada wanita dengan leiomioma tidak menstimulasi
pertumbuhan fibroid, dan dihubungkan dengan penurunan perdarahan menstruasi.416
Diabetes Gestasional. Formulasi dosis rendah tidak menyebabkan respon toleransi glukosa
diabetik pada wanita dengan riwayat diabetes gestasional, dan tidak terdapat bukti bahwa
kombinasi kontrasepsi oral meningkatkan diabetes mellitus yang manifes. 170,171 Kami
percaya bahwa wanita dengan riwayat diabetes gestasional dapat menggunakan kontrasepsi
oral dengan penilaian tahunan dari kadar glukosa puasa. Terdapat kekhawatiran mengenai
wanita menyusui yang menggunakan minipil hanya-progestin (didiskusikan nanti dalam
bab ini).
Diabetes Mellitus. Kontrasepsi oral dapat digunakan oleh wanita diabetik berusia kurang
dari 35 tahun yang tidak merokok dan yang sehat (selain penyakit itu) (terutama tidak
terdapatnya komplikasi vaskular diabetik). Sebuah penelitian case control tidak dapat
menemukan bukti bahwa penggunaan kontrasepsi oral oleh wanita muda dengan diabetes
mellitus tergantung insulin meningkatkan perkembangan retinopati atau nefropati.173 Pada
penelitian 1 tahun terhadap wanita dengan diabetes mellitus tergantung insulin yang
menggunakan kontrasepsi oral dosis rendah, tidak ada deteriorasi risiko kardiovaskular
dapat tercatat pada marker biokimia lipoprotein atau hemostatik. 174 Dan akhirnya, tidak ada
efek kontrasepsi oral pada mortalitas kardiovaskular dapat terdeteksi pada kelompok wanita
dengan diabetes mellitus.175 Wanita dengan diabetes dan penyakit vaskular atau faktor risiko
mayor kardiovaskular harus menghindari dosis farmakologis estrogen eksogen.
Pembedahan Elektif. Rekomendasi bahwa kontrasepsi oral perlu dihentikan 4 minngu
sebelum pembedahan elektif mayor untuk menghindari peningkatan risiko trombosis
postoperatif adalah berdasarkan data dari pil-pil berdosis tinggi. Bila dimungkinkan, lebih
aman untuk mengikuti rekomendasi ini bila diperkirakan akan ada periode imobilisasi.
Dengan pembedahan mayor dan imobilisasi, pengobatan profilaktik perlu dipertimbangkan
untuk yang sedang menggunakan kontrasepsi oral atau baru-baru saja menggunakan.
Adalah bijaksana untuk menjaga kontrasepsi hingga dilakukannya prosedur sterilisasi, dan
pasien operasi rawat jalan yang sebentar ini membawa risiko, yang bila ada sangat minimal.

64

Gangguan Kejang. Kontrasepsi oral tidak mengeksaserbasi kejang, dan pada beberapa
wanita terjadi perbaikan kontrol kejang.417,418 Obat-obat antiepilepsi yang mempengaruhi
metabolisme hati, bagaimanapun, dapat menurunkan efektivitas kontrasepsi oral. Beberapa
klinisi menganjurkan penggunaan produk berdosis lebih tinggi (50 g estrogen);
bagaimanapun, belum ada penelitian yang dilakukan untuk menunjukkan bahwa dosis yang
lebih tinggi ini diperlukan. Masalah lain adalah bahwa berpindah pada produk yang
berdosis lebih tinggi meningkatkan dosis estrogen (dan risiko efek samping) tapi tidak
secara signifikan mengubah dosis progestin, komponen yang menghambat ovulasi. Cara
yang lebih bijaksana adalah mempertimbangkan kontrasepsi intrauterin dengan alat
tembaga, metode dengan aksi panjang, metode barrier, atau sterilisasi.
Ikterus Obstruktif pada Kehamilan. Tidak semua pasien dengan riwayat penyakit ini
akan mengalami ikterus dengan penggunaan kontrasepsi oral, terutama dengan formulasi
dosis rendah.
Penyakit Sel Sabit. Pasien dengan ciri bawaan sel sabit dapat menggunakan kontrasepsi
oral. Risiko trombosis pada wanita dengan penyakit sel sabit atau penyakit C sabit adalah
teoritis (dan medikolegal). Kami percaya bahwa proteksi yang efektif terhadap kehamilan
pada pasien-pasien ini memerlukan penggunaan kontrasepsi oral dosis rendah. Pada satusatunya laporan follow up jangka lama (10 tahun) pada wanita dengan anemia sel sabit, dan
menggunakan kontrasepsi oral, tidak tampak adanya efek samping (pada saat dimana lebih
banyak produk berdosis lebih tinggi).419 Sebuah penelitian deformabilitas eritrosit pada
wanita dengan anemia sel sabit tidak dapat mendeteksi efek samping kontrasepsi steroid.420
Tanamkan dalam pikiran bahwa depot medroksiprogesteron asetat yang digunakan untuk
kontrasepsi berhubungan dengan penghambatan pembentukan sabit dan perbaikan anemia
pada pasien dengan penyakit sel sabit.421
Penyakit Kandung Empedu. Kontrasepsi oral dapat memicu serangan simtomatis pada
wanita yang diketahui mempunyai batu atau riwayat penyakit kandung empedu yang positif
dan, oleh karena itu, harus digunakan dengan sangat berhati-hati atau tidak sama sekali.
Prolaps Katup Mitral. Penggunaan kontrasepsi oral terbatas pada pasien-pasien bukan
perokok yang asimtomatis (tidak ada bukti klinis regurgitasi). Terdapat subset kecil pasien
dengan prolaps katup mitral yang memiliki peningkatan risiko tromboemboli. Pasien
dengan fibrilasi atrial, nyeri kepala migrain, atau abnormalitas faktor pembekuan perlu
mempertimbangkan metode hanya-progestin atau IUD (antibiotik profilaksis perlu
melindungi insersi IUD bila terdapat regurgitasi mitral).
Lupus Eritematosus Sistemik. Penggunaan kontrasepsi oral dapat mengeksaserbasi lupus
eritematosus sistemik, dan penyakit vaskular yang berhubungan dengan lupus, bila ada,
menunjukkan kontraindikasi terhadap kontrasepsi oral yang mengandung estrogen.422
Metode hanya-progestin adalah pilihan yang baik. Bagaimanapun, pada pasien dengan
penyakit yang stabil atau inaktif, tanpa keterlibatan ginjal dan antibodi antifosfolipid yang
tinggi, kontrasepsi oral dosis rendah dapat dipertimbangkan.423
Hiperlipidemia. Karena kontrasepsi oral dosis rendah mampunyai dampak yang dapat
diabaikan pada profil lipoprotein, hiperlipidemia bukan merupakan kontraindikassi absolut,
dengan perkecualian kadar trigliserida yang sangat tinggi (yang dapat diperburuk oleh
estrogen). Pada wanita dengan kadar trigliserida lebih dari 250 mg/dL, pemberian estrogen
65

harus dengan sangat berhati-hati. Bila penyakit vaskular sudah ada, kontrasepsi oral harus
dihindari. Bila terdapat faktor risiko lain, terutama merokok, kontrasepsi oral tidak
direkomendasikan. Pasien dislipidemia yang mulai menggunakan kontrasepsi oral profil
lipoprotein mereka perlu dimonitor setiap bulan selama beberapa kunjungan untuk
meyakinkan tidak ada efek samping. Bila abnormalitas lipid tidak dapat dikontrol, metode
kontrasepsi alternatif perlu digunakan.424 Kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel,
noregestimat, atau gestoden dapat meningkatkan kadar HDL, namun tidak diketahui apakah
perubahan ini signifikan secara klinis. Bila hipertrigliseridemia adalah kekhawatiran satusatunya, tanamkan dalam pikiran bahwa respon trigliserida terhadap estrogen adalah cepat.
Kadar yang berulang seharusnya diperoleh dalam 2-4 minggu. Kadar yang lebih dari 750
mg/dL merupakan kontraindikasi terhadap terapi estrogen karena adanya risiko
pankreatitis.
Merokok. Kontrasespi oral dikontraindikasikan absolut pada perokok berusia lebih dari 35
tahun. Pada pasien berusia 35 tahun atau kurang, merokok berat (15 rokok atau lebih per
hari) adalah kontraindikasi relatif. Risiko relatif kejadian kardiovaskular meningkat pada
wanita segala usia yang merokok dan menggunakan kontrasepsi oral; bagaimanapun,
karena insidensi nyata dari kejadian kardiovaskular sangat rendah pada usia muda, risiko
yang sesungguhnya sangatlah rendah pada wanita muda, walaupun risikonya meningkat
bersama usia. Mantan perokok (selama setidaknya 1 tahun) harus dianggap sebagai bukan
perokok. Risiko hanya berkaitan dengan merokok aktif. Apakah terdapat ruang untuk
pertimbangan? Pada kondisi yang sesuai, kontrasepsi oral dosis rendah dapat tepat bagi
perokok ringan atau pengguna tempelan nikotin. Formulasi estrogen 20g mungkin pilihan
yang lebih baik bagi wanita perokok, terlepas dari usia (karena estrogen dosis ini tidak
berdampak pada faktor-faktor pembekuan dan aktivasi platelet).49,50
Penyakit Hepar. Kontrasepsi oral dapat digunakan bila tes fungsi hati kembali ke normal.
Follow up tes fungsi hati harus dilakukan setelah 2-3 bulan penggunaan.
Gangguan Perdarahan. Wanita dengan gangguan perdarahan dan wanita yang meminum
antikoagulan dapat menggunakan kontrasepsi oral. Penghambahan ovulasi dapat mencegah
masalah sebenarnya dari perdarahan korpus luteum pada pasien-pasien ini. Berkurangnya
kehilangan darah menstruasi adalah keuntungan lain.
Obesitas. Wanita obes yang sehat dapat menggunakan kontrasepsi oral dosis rendah.
Bagaimanapun, terdapat pertimbangan khusus yang berhubungan dengan obesitas:

Obesitas adalah faktor risiko trombosis vena, dan penelitian case control telah
menunjukkan risiko ini menambah risiko yang berhubungan dengan kontrasepsi
oral.70,82,425

Terdapat bukti yang sedang bahwa kegagalan kontrasepsi hormonal meningkat pada
wanita dengan berat badan lebih (lebih dari 155 pound).426-428 Uji-uji klinis
mengeksklusi wanita dengan berat badan tinggi, dan untuk alasan ini, pengaruh
berat badan pada kontrasepsi tidak diteliti dengan baik. Memilih produk estrogen 50
g untuk wanita dengan berat badan lebih dapat mengatasi angka kegagalan ini,
namun hal ini akan menambah risiko yang berhubungan dengan dosis estrogen yang
lebih tinggi pada risiko yang berkaitan dengan obesitas. Tanamkan dalam pikiran
bahwa kesimpulan sehubungan dengan angka kegagalan dan berat badan didasarkan
pada perbedaan hanya 2 sampai 4 kehamilan per 100 wanita per tahun. Efikasi pada
66

wanita dengan berat badan lebih tetap lebih besar daripada mereka dengan metode
barrier.
Penyakit Jinak Payudara. Penyakit jinak payudara bukan merupakan kontraindikasi
kontrasepsi oral; dengan 2 tahun penggunaan, kondisi ini dapat membaik.
Penyakit Jantung Kongenital atau Penyakit Katup Jantung. Kontrasepsi oral
dikontraindikasikan bila terdapat cadangan jantung yang kecil atau kondisi yang merupakan
predisposisi trombosis.
Depresi. Kontrasepsi oral dosis rendah mempunyai dampak, bila ada, minimal pada mood.
Ovarium Polikistik dan Resistensi Insulin. Karena kontrasepsi oral lama berdosis tinggi
meningkatkan resistensi insulin, telah dianjurkan bahwa pengobatan ini harus dihindari
pada wanita anovulatoir dengan berat badan lebih. Namun demikian, kontrasepsi oral dosis
rendah mempunyai efek yang minimal pada metabolisme karbohidrat, dan mayoritas
wanita hiperinsulinemik hiperandrogenik dapat diperkirakan berspon dengan baik pada
pengobatan dengan kontrasepsi oral.429 Perubahan insulin dan glukosa pada penggunaan
kontrasepsi oral dosis rendah (kurang dari 50 g etinil estradiol) adalah sangat minimal
sehingga kini dipercaya bahwa mereka tidak mempunyai signifikansi klinis. 164 Penelitian
follow up jangka panjang tidak berhasil mendeteksi adanya peningkatan insidensi diabetes
mellitus atau toleransi glukosa yang terganggu (bahkan pada mantan pengguna dan
pengguna baru-baru saja pil-pil dosis tinggi). 166,168 Lebih lanjut, tidak terdapat bukti
peningkatan risiko penyakit kardiovaskular di antara mantan pengguna kontrasepsi oral. 54,55
Sebagai tambahan, kontrasepsi oral dosis rendah telah diberikan pada wanita yang barubaru saja menderita diabetes gestasional tanpa adanya efek samping, dan pada wanita
dengan diabetes mellitus tergantung insulin, kontrasepsi oral dosis rendah belum
menyebabkan deteriorasi marker lipid dan biokimiawi penyakit kardiovaskular atau
peningkatan perkembangan retinopati atau nefropati.170,171,173,174 Pemberian kontrasepsi oral
dosis rendah pada wanita dengan obesitas yang ekstrim dan resistensi insulin yang sangat
parah hanya menyebabkan deteriorasi ringan dari toleransi glukosa. 430 Secara mengesankan,
pada sebuah penelitian follow up (sekitar 10 tahun) terhadap wanita dengan ovarium
polikistik dan hiperinsulinisme, yang membandingkan pengguna dan bukan pengguna
kontrasepsi oral, parameter metabolik tidak hanya tidak memburuk pada pengguna, namun
mereka benar-benar membaik, termasuk berat badan, toleransi glukosa, kadar insulin, dan
kadar kolesterol HDL, yang sangat kontras dengan pemburukan metabolik yang diamati
pada bukan pengguna.431 Pengalaman ini mendukung keamanan pengobatan kontrasepsi
oral untuk wanita anovulatoir hiperandrogenik hiperinsulinemik.
Gangguan Makan. Pada pasien-pasien dengan gangguan makan, densitas tulang
berkorelasi dengan berat badan. Respon terhadap terapi hormon akan terganggu selama
berat badan yang abnormal dipertahankan.432 Kegagalan merespon terapi estrogen dengan
peningkatan densitas tulang mungkin disebabkan oleh efek yang tidak diinginkan pada
tulang dari hiperkortisolisme yang berhubungan dengan gangguan stress. Lebih lanjut,
karena pertambahan densitas tulang pubertal sangat signifikan, individu yang gagal
mengalami peningkatan selama remaja ini akan terus mengalami defisit massa tulang
walaupun diberi terapi hormonal. Penurunan fungsi menstruasi untuk alasan apapun di awal
kehidupan (bahkan setelah remaja) dapat meninggalkan defisit residual pada densitas tulang
67

yang tidak dapat didapatkan kembali secara total dengan kembalinya menstruasi atau
dengan pengobatan hormon.433,434
Adenoma Hipofisis Penyekresi Prolaktin. Kontrasepsi oral dosis rendah dapat digunakan
pada keadaan mikroadenoma.
Mononukleosis Infeksiosa. Kontrasepsi oral dapat digunakan sepanjang tes fungsi hati
normal.
Kolitis Ulserativa. Tidak ada hubungan antara kontrasepsi oral dan kolitis ulserativa.
Wanita dengan masalah ini dapat menggunakan kontrasepsi oral. 198 Kontrasepsi oral diserap
terutama di usus halus.
Enteritis Regional (Penyakit Chrons). Pada sebuah penelitian cohort prospektif terhadap
wanita dengan penyakit Chron, tidak ada dampak kontrasepsi oral yang tidak diinginkan
yang dapat terdeteksi pada perjalanan klinis, khususnya eksaserbasi.435
Rute Alternatif Pemberian
Pada keadaan yang jarang, dapat terjadi sebuah situasi dimana diperlukan alternatif dari
pemberian oral pil kontrasepsi. Misalnya, pasien yang mendapat kemoterapi dapat
mengalami muntah yang signifikan dan vomitus, atau mukositis, dimana keduanya dapat
menghambat pemberian obat oral. Kontrasepsi oral dosis rendah dapat diberkan pervaginal.
Awalnya, dikatakan bahwa dua pil harus diletakkan di vagina atas setiap hari untuk
mendapatkan kadar kontrasepsi steroid darah yang sebanding dengan pemberian oral satu
pil.436 Bagaimanapun, sebuah uji klinis yang besar telah menunjukkan efikasi kontrasepsi
yang serupa dengan satu pil diberikan per vaginal setiap hari.437 Pada sebuah penelitian
komparatif, penurunan efek samping yang besar berhubungan dengan pemberian vaginal.438
Atlet dan Kontrasepsi Oral
Kerena atlet seringkali amenore dan hiperestrogenik, kontrasepsi oral memberikan tidak
hanya kepercayaan diri melawan risiko kehamilan yang tidak diinginkan, namun estrogen
juga memberikan dukungan melawan pengeroposan tulang. Ini adalah situasi dimana
pengukuran densitas tulang bermanfaat. Densitas tulang yang rendah dapat membantu
memotivasi atlet untuk menerima terapi hormon, dan pengukuran densitas tulang
berikutnya yang mengungkapkan kegagalan respon terhadap estrogen menunjukkan adanya
gangguan makan.
Atlet yang berkompetisi seringkali khawatir bahwa kontrasepsi oral akan menurunkan
performa latihan. Rasionalisasi terhadap kekhawatiran ini dapat ditelusuri pada adanya
peningkatan fisiologis ventilasi selama kehamilan, yang dimediasi oleh progesteron.
Sehingga penguatan respon ventilasi oleh progestin dapat menghabiskan energi yang
seharusnya disediakan untuk performa altet. Kenyataanya, laporan-laporan telah
menghasilkan data penuh konflik seperti yang terukur dengan uji laboratorium.
Bagimanapun, penelitian eksperimental yang menyerupai kejadian atletik tidak dapat
menemukan efek samping pada ambilan oksigen atau kecepatan respirasi.439 Satu penelitian
mendokumentasikan penurunan rasa nyeri, baik yang dirasakan maupun dengan palpasi,
setelah latihan fisik pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral.440 Penggunaan
68

kontrasepsi oral tidak mempunyai efek pada prevalensi atau keparahan nyeri punggung
bawah, masalah yang umum terjadi diantara atlet wanita.441
Kontrasepsi oral mempunyai banyak yang ditawarkan tanpa masalah yang serius untuk
atlet. Pada atlet yang berharap untuk mencegah perdarahan menstruasi, kontrasepsi oral
dapat diberikan harian, tanpa istirahat, untuk mencegah perdarahan withdrawal. Pemberian
terus-menerus juga merupakan pilihan yang baik untuk wanita di militer.

Keuntungan NonKontraseptif dari Kontrasepsi Oral

Keuntungan non kontraseptif kontrasepsi oral dosis rendah dapat dikelompokkan menjadi
dua kategori utama: keuntungan yang secara tidak sengaja terkumpul saat kontrasepsi oral
secara khusus digunakan untuk tujuan kontrasepsi dan keuntungan yang didapat dari
penggunaan kontrasepsi oral untuk mengobati masalah dan gangguan.
Keuntungan nonkontraseptif insidental dapat dilist sebagai berikut:
Kontrasepsi Efektif.
- Berkurangnya kebutuhan untuk aborsi terinduksi
- Berkurangnya kebutuhan untuk sterilisasi pembedahan
Berkurangnya Kanker Endometrium
Berkurangnya Kanker Ovarium
Lebih Sedikit Kehamilan Ektopik
Lebih Banyak Menstruasi yang Reguler
- Berkurangnya aliran
- Berkurangnya dismenore
- Berkurangnya anemia
Berkurangnya Salpingitis
Meningkatnya Densitas Tulang
Kemungkinan Berkurangnya Endometriosis
Kemungkinan Berkurangnya Penyakit Jinak Payudara
Kemungkinan Berkurangnya Artritis Rematoid
Kemungkinan Proteksi terhadap Aterosklerosis
Kemungkinan Lebih Sedikit Fibroid
Kemungkinan Lebih Sedikit Kista Ovarium
Banyak dari keuntungan-keuntungan ini telah didiskusikan sebelumnya. Proteksi terhadap
penyakit radang panggul perlu diperhatikan secara khusus dan merupakan pemberi
kontribusi utama terhadap perlindungan kesuburan dan penurunan biaya perawatan
kesehatan. Yang juga penting adalah pencegahan kehamilan ektopik. Kehamilan ektopik
telah meningkat insidensinya (sebagian karena peningkatan IMS) dan menggambarkan
harga yang mahal bagi masyarakat kita dan ancaman baik terhadap kesuburan maupun
kehidupan seorang pasien. Tentu saja, pencegahan neoplasma yang jinak dan ganas
merupakan fitur yang luar biasa dari kontrasepsi oral. Penggunaan kontrasepsi oral dosis
tinggi menurunkan insidensi penyakit jinak payudara yang didiagnosis secara klinis seperti
juga penyakit fibrokistik dan fibroadenoma yang didiagnosis dengan biopsi; diharapkan,
dampak yang sama akan terjadi dengan formulasi dosis lebih rendah yang kini ada.
69

Penurunan sebesar 40% kanker ovarium dan 50% reduksi kanker endometrium
menggambarkan proteksi yang besar.
Penelitian dengan formulasi dosis lebih tinggi mencatat 31% reduksi leiomioma uterus
pada pengguna jangka lama, 78% reduksi kista korpus luteum dan 49% reduksi kista
ovarium fungsional pada yang sedang menggunakan. 391 Dua penelitian case control dengan
kontrasepsi oral dosis rendah tidak menemukan dampak pada risiko fibroid uterus, baik
peningkatan maupun penurunan,412,413 dan satu penelitian menunjukkan penurunan risiko
dengan meningkatnya durasi penggunaan, mencapai 50% reduksi setelah 7 tahun atau lebih
penggunaan (efek terbatas pada yang sedang menggunakan).415 Penelitian epidemiologis
telah menunjukkan bahwa penurunan yang progresif pada insidensi kista ovarium
proporsional dengan dosis steroid pada kontrasepsi oral.392,393 Formulasi dosis rendah
monofasik dan multifasik baru tidak memberikan perlindungan terhadap kista ovarium
fungsional.392-395 Proteksi yang lebih lemah yang diberikan oleh formulasi dosis rendah baru
ini memungkinkan klinisi menemukan kista semacam itu pada pasien mereka yang
menggunakan kontrasepsi oral.
Kontrasepsi dosis rendah mempunyai efektivitas yang sama dengan preparat berdosis lebih
tinggi dalam menurunkan aliran menstruasi dan prevalensi serta keparahan dismenore.442-444
Penggunaan kontrasepsi oral berhubungan dengan insidensi endometriosis yang lebih
rendah, walaupun efek protektif kemungkinan terbatas pada yang sedang menggunakan
atau yang baru-baru saja menggunakan. 445-447 Keuntungan-keuntungan ini melibatkan dua
masalah ginekologis yang umum memiliki dampak penting yang positif pada kepatuhan.
Sebuah penelitian Australia menyimpulkan bahwa osteoporosis muncul lebih akhir dan
lebih jarang terjadi pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral jangka lama. 448
Kebanyakan penelitian menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral sebelumnya
berhubungan dengan kadar densitas tulang yang lebih tinggi dan bahwa derajat
perlindungan berkaitan dengan durasi paparan.449-455 Bagaimanapun, penelitian-penelitian
lain yang menggambarkan penggunaan modern dari produk dosis rendah menunjukkan
sedikit dampak penggunaan kontrasepsi oral pada tulang. 456-458 Pengukuran densitas tulang
ini tidak sepenting outcome klinisnya: fraktur. Bukti-bukti yang tersedia tidak dapat
memberikan gambaran yang pasti. Penelitian retrospektif menunjukkan adanya reduksi
fraktur pada wanita postmenopouse yang sebelumnya menggunakan kontrasepsi oral. 459-462
Pada penelitian Royal College of General Practitioners Study, risiko keseluruhan fraktur
pada wanita yang pernah menggunakan kontrasepsi oral sebenarnya sedikit meningkat. 463
Hasil yang serupa telah teramati pada Oxford Family Planning Program Association
Study.464 Dimungkinkan bahwa peningkatan risiko menggambarkan pengaruh gaya hidup
diantara pengguna kontrasepsi oral, namun tidak terdapat bukti efek protektif terhadap
fraktur. Sebaliknya, sebuah penelitian case control dari Swedia menemukan reduksi risiko
fraktur pinggul postmenopouse saat kontrasepsi oral (kebanyakan produk lama berdosis
timggi) digunakan setelah usia 40 tahun oleh wanita yang kelebihan berat badan, dengan
peningkatan keuntungan seiring peningkatan durasi penggunaan.465 Mantan pengguna
kontrasepsi oral kini menjadi tua dan mencapai usia prevalensi fraktur terbesar. Penelitian
di masa yang akan datang terhadap wanita postmenopouse pada akhirnya perlu
mengungkapkan hubungan yang akurat antara penggunaan kontrasepsi oral dan fraktur
osteoporotik.

70

Literatur mengenai artritis rematoid selama ini bersifat kontroversial, dengan penelitian di
Eropa menemukan bukti terdapatnya proteksi dan penelitian di Amerika Utara tidak dapat
menunjukkan efek semacam itu. Penelitian case control Denmark yang sangat baik
dirancang untuk menjawab kritisisme mengenai keterbatasan pada literatur sebelumnya. 466
Penggunaan kontrasepsi oral menurunkan risiko relatif artritis rematoid hingga 60%, dan
proteksi terbesar terdapat pada wanita dengan riwayat keluarga yang positif. Sebuah meta
analisis menyimpulkan bahwa bukti-bukti secara konsisten menunjukkan adanya efek
protektif, namun lebih dari sekedar mencegah perkembangan artritis rematoid, kontrasepsi
oral dapat mengubah perjalanan penyakit, mencegah progresivitas penyakit dari ringan
menjadi berat, sementara meta analisis yang lebih baru menyimpulkan tidak terdapat bukti
adanya efek protektif.467,468
Kontrasepsi oral seringkali digunakan untuk mengatasi masalah-masalah dan gangguan
berikut:
Pasti Bermanfaat:
- Perdarahan uterus disfungsional.
- Dismenore
- Mittelschmerz.
- Profilaksis endometriosis
- Akne dan hirsutisme
- Terapi hormon untuk amenore hipotalamik
- Pencegahan porfiria menstrual
- Kontrol perdarahan (diskrasia, anovulasi)
Kemungkinan Bermanfaat:
- Kista ovarium fungsional
- Sindroma premenstruasi
Kontrasepsi oral telah menjadi dasar bagi pengobatan perdarahan uterus anovulatoar
disfungsional; satu-satunya uji acak kontrol-plasebo mencatat dampak yang
menguntungkan yang telah lama diketahui oleh klinisi. 444 Untuk pasien yang memerlukan
kontrasepsi yang efektif, kontrasepsi oral adalah pilihan yang baik untuk menyediakan
terapi hormon untuk pasien amenore, juga untuk mengobati dismenore. Kontrasepsi oral
juga merupakan pilihan yang baik yang menyediakan profilaksis terhadap rekurensi
endometriosis pada wanita yang telah menjalani terapi yang lebih dahsyat dengan
pembedahan atau analog gonadotropin releasing hormone (GnRH). Untuk melindungi
terhadap endometriosis, kontrasepsi oral harus diminum tiap hari, tanpa istirahat dan tanpa
perdarahan withdrawal. Dalam sebuah seri postoperatif, wanita dengan endometriosis yang
mengalami dismenore persisten walaupun dilakukan pengobatan kontrasepsi oral siklis,
mengalami penurunan gejala yang signifikan dengan penggunaan harian yang terusmenerus.469
Kontrasepsi oral dosis rendah efektif dalam mengobati akne dan hirsutisme. Penekanan
kadar testosteron bebas sebanding dengan yang diperoleh pada penggunaan dosis yang
lebih tinggi.385,470 Didapatkan efek klinis menguntungkan yang sama pada penggunaan
preparat dosis rendah yang mengandung levonorgestrel, yang sebelumnya dikenali sebagai
penyebab akne pada dosis tinggi.385,471 Formulasi dengan desogestrel, gestoden dan
norgestimat berhubungan dengan peningkatan yang lebih besar dari sex hormone-binding
globulin dan penurunan yang signifikan kadar testosteron bebas. Penelitian komparatif
terhadap kontrasepsi oral yang mengandung progestin-progestin ini tidak dapat mendeteksi
71

perbedaan efek pada pengukuran yang beragam terhadap androgen di antara produk-produk
yang beragam atau dibandingkan dengan produk yang lebih lama. 15,387,472 Secara teoritis,
produk-produk ini akan lebih efektif pada pengobatan akne dan hirsutisme, bagaimanapun,
hal ini belum terdokumentasikan oleh penelitian klinis. Lebih dimungkinkan bahwa semua
formulasi dosis rendah, melalui efek kombinasi peningkatan sex hormone-binding globulin
dan penurunan produksi testosteron, menghasilkan respon klinis yang serupa secara
keseluruhan, terutama dari waktu ke waktu (setahun atau lebih).
Kontrasepsi oral telah lama digunakan untuk mempercepat resolusi kista ovarium, namun
data efikasi pengobatan ini belum didapatkan. Uji-uji acak telah dilakukan terhadap wanita
yang menderita kista ovarium setelah induksi ovulasi. 473-475 Tidak ada keuntungan
pengobatan kontraseptif dapat dicatat. Kista mengecil dengan sempurna dengan kecepatan
setara pada kelompok yang diterapi dan tidak diterapi. Tentu saja, kista-kista ini adalah
kista fungsional sekunder dari induksi ovulasi, dan pengalaman ini mungkin tidak dapat
diterapkan pada kista yang muncul spontan. Dua penelitian acak jangka pendek (5 dan 6
minggu) tidak dapat menunjukkan efek pengobatan kontrasepsi oral yang lebih besar pada
resolusi kista ovarium spontan bila dibandingkan dengan metode menunggu. 476,477
Pengalaman klinis (tidak diuji dengan penelitian) mengantarkan kita untuk percaya bahwa
kontrasepsi oral menyediakan proteksi untuk wanita terhadap pembentukan kista ovarium
yang rekuren.
Sebuah penelitian case control menunjukkan penurunan risiko tumor jinak ovarium;
bagaimanapun, hasilnya tidak mencapai signifikansi secara statistik. Dampaknya terbatas
pada lesi endometrium, sebuah hasil yang telah diperkirakan.
Kontinuitas: Kegagalan atau Sukses?
Walaupun fakta bahwa kontrasepsi oral sangatlah efektif, ratusan ribu kehamilan yang tidak
diinginkan terjadi setiap tahun di Amerika Serikat karena kegagalan kontrasepsi oral. Di
seluruh dunia, jutaan kehamilan yang tidak diinginkan disebabkan oleh kepatuhan yang
buruk. Pada umumnya, wanita miskin, tidak menikah, dan minoritas, lebih mungkin
mengalami kegagalan, mencapai angka 10-20%.479,480 Secara keseluruhan, angka kegagalan
pada penggunaan yang sebenarnya adalah sebesar 8%. Perbedaan antara efikasi teoritis
dengan penggunaan sebenarnya mencerminkan kepatuhan dan ketidakpatuhan.
Ketidakpatuhan meliputi banyak macam perilaku: kegagalan mengisi peresepan awal,
kegagalan meneruskan pengobatan, dan meminum kontrasepsi oral dengan tidak tepat.
Kepatuhan (kontinuitas) adalah area dimana perilaku personal, biologi dan farmakologi
berjalan bersama. Kontinuitas kontrasepsi oral mencerminkan interaksi dari pengaruhpengaruh ini. Sayangnya, wanita yang mengentikan kontrasepsi oral sering menggunakan
metode lain yang kurang efektif atau, lebih buruk, gagal untuk berganti ke metode lain.
Terdapat 3 faktor utama yang mempengaruhi kontinuitas:
1. Pengalaman mendapatkan efek samping, seperti perdarahan breakthrough dan
amenore, dan masalah minor yang terasa, seperti nyeri kepala, mual, nyeri
payudara, dan penambahan berat badan. Efek samping multipel meningkatkan
secara dramatis dan progresif kecenderungan diskontinuitas. 481,482 Karena keluhankeluhan ini berespon baik bahkan dengan pengobatan plasebo, 483 adalah beralasan
untuk mengharapkan respon yang baik dari konseling yang sensitif dan tentatif,
selain juga berpindah ke produk lain.
72

2. Ketakutan dan kekhawatiran sehubungan dengan kanker, penyakit kardiovaskular,

dan dampak kontrasepsi oral pada kesuburan di masa depan.
3. Masalah non medis, seperti instruksi meminum pil yang tidak adekuat, kemasan pil
yang kompleks, dan kesulitan yang timbul dari sisipan kemasan pasien.
Informasi pada bab ini adalah dasar dari tercapainya kontinuitas yang bagus, namun klinisi
harus melampaui lebih dari memberi informasi dan mengembangkan cara yang efektif
untuk mengkomunikasikan informasi tersebut. Kami merekomendasikan pendekatan
berikut dalam pertemuan klinisi-pasien sebagai satu cara untuk meningkatkan kontinuitas
kontrasepsi oral.
1.
Jelaskan bagaimana kontrasepsi oral bekerja.
2.
Tinjau dengan singkat risiko dan keuntungan kontrasepsi oral, namun hati-hatilah
untuk menempatkan risiko pada prospektif yang tepat, dan untuk menekankan
keamanan dan keuntungan nonkontraseptif dari kontrasepsi oral dosis rendah.
3.
Tunjukkan dan demonstrasikan pada pasien kemasan pil yang akan ia gunakan.
4.
Jelaskan bagaimana cara meminum pil:
- Kapan memulai
- Pentingnya mengembangkan rutinitas harian untuk mencegah terjadinya pil
yang terlewati.
- Apa yang harus dilakukan bila pil terlewati (carilah metode backup).
5.
Tinjau efek samping yang dapat mempengaruhi kontinuitas: amenore, perdarahan
breakthrough, nyeri kepala, pertambahan berat badan, mual, dsb., dan apa yang
harus dilakukan bila muncul salah satu atau lebih hal tersebut.
6.
Jelaskan tanda-tanda alarm masalah-masalah yang potensial: nyeri perut atau dada,
kesulitan bernafas, nyeri kepala hebat, masalah penglihatan, nyeri tungkai atau
pembengkakan.
7.
Mintalah pasien untuk yakin menelepon bila klinisi lain meresepkan pengobatan
yang berbeda.
8.
Mintalah pasien untuk mengulang informasi penting untuk meyakinkan bahwa ia
mengerti apa yang telah dikatakan. Tanyakan apakah pasien mempunyai pertanyaan.
9.
Jadwalkan pertemuan kembali dalam 1-2 bulan untuk meninjau pemahaman dan
mengetahui adanya ketakutan dan kekhawatiran; kunjungan 3 bulan adalah
terlambat karena sebagian besar pertanyaan dan efek samping muncul di awal. 482
Penggunaan kontrasepsi oral yang tidak konsisten lebih sering terjadi pada wanita
yang baru mulai menggunakan.480
10.
Pastikan hubungan komunikasi terbuka untuk klinisi atau personel kantor. Minta
pasien menelpon mengenai masalah atau kekhawatiran apapun sebelum ia berhenti
meminum kontrasepsi oral.
Minipil Hanya-Progestin
Minipil mengandung agen progestasional dosis kecil dan harus diminum setiap hari, secara
terus-menerus.484,485 Tidak terdapat bukti adanya perbedaan besar pada profil klinis di antara
produk-produk minipil yang tersedia.
Minipil yang tersedia di seluruh dunia:
1. Micronor, Nor QD, Noriday, Norod...............0,350 mg norethindron
2. Microval, Noregeston, Microlut.0,030 mg levonorgestrel
3. Ovrette, Neogest.0,075 mg norgestrel (ekuivalen dengan
0,0375 mg levonorgestrel)
73

4. Exluton............................................................0,500 mg lynestrenol
5. Femulen...........................................................0,500 mg ethinodial diasetat
6. Cerazette.........................................................0,075 mg desogestrel
Mekanisme Aksi
Setelah meminum minipil hanya-progestin, jumlah kecil progestin dalam sirkulasi (sekitar
25% daripada yang terdapat pada kontrasepsi oral kombinasi) akan memberi dampak yang
signifikan hanya pada jaringan yang sangat sensitif pada steroid seks wanita, estrogen dan
progesteron. Efek kontraseptif lebih tergantung pada efek mukus endometrium dan
servikal, karena gonadotropin tidak secara konsisten tersupresi. Endometrium mengalami
involusi dan menjadi tidak dapat diimplantasi, dan mukus serviks menjadi tebal dan tidak
permeabel. Kurang lebih 40% pasien akan mangalami ovulasi normal. 486,487 Fisiologi tuba
juga dapat terpengaruh, tapi hal ini masih berupa spekulasi. Minipil hanya-progestin yang
mengandung 0,075 mg desogestrel tampaknya sedikit lebih efektif, mungkin karena dapat
menghasilkan penghambatan ovulasi yang lebih besar.488
Karena dosisnya yang rendah, minipil harus diminum setiap hari pada waktu yang
sama. Perubahan pada mukus serviks memerlukan 2-4 jam untuk terjadi, dan, yang paling
penting, keadaan impermeabel menghilang dalam 22 jam setelah pemberian, dan dalam 24
jam penetrasi sperma tidak terganggu.
Kehamilan ektopik tidak dicegah seefektif kehamilan intrauterin. Walaupun insidensi
keseluruhan kehamilan ektopik tidak meningkat (masih tetap jauh lebih rendah daripada
insidensi pada wanita yang tidak menggunakan metode kontrasepi), bila terjadi kehamilan,
klinisi harus mencurigai bahwa lebih mungkin terjadi ektopik. Riwayat kehamilan ektopik
tidak boleh dianggap sebagai kontraindikasi minipil.
Tidak didapatkan efek metabolik yang signifikan (kadar lipid, metabolisme karbohidrat,
dan faktor koagulasi tatap tidak berubah),107,161,489,490 dan kembalinya fertilisasi terjadi segera
setelah penghentian (tidak seperti keterlambatan yang tampak pada penggunaan kontrasepsi
oral kombinasi). Hanya ada satu temuan yang mengganggu telah dilaporkan; kontrasepsi
oral hanya-progestin berhubungan dengan peningkatan 3 kali lipat risiko diabetes mellitus
pada wanita menyusui yang baru-baru saja menderita diabetes gestasional, sebuah temuan
yang sulit dijelaskan.171 Karena peningkatan risiko ini tidak teramati pada penggunaan
kontrasepsi oral kombinasi, terdapat spekulasi bahwa kadar estrogen yang rendah
berhubungan dengan menyusui menyebabkan tidak terhalangnya efek progestin pada
resistensi insulin.
Efikasi
Angka kegagalan tercatat berkisar dari 1,1 hingga 9,6 per 100 wanita pada tahun pertama
penggunaan.491 Angka kegagalan lebih tinggi pada wanita yang lebih muda (3,1 per 100
wanita) dibandingkan dengan wanita berusia lebih dari 40 tahun (0,3 per 100 wanita). 492
Pada wanita yang termotivasi, angka kegagalan sebanding dengan angka (kurang dari 1 per
100 wanita) pada penggunaan kontrasepsi oral kombinasi.493,494
Meminum Pil
Minipil harus dimulai pada hari pertama menstruasi, dan metode back up harus digunakan
selama 7 hari pertama karena beberapa wanita (sangat sedikit) berovulasi sedini 7-9 hari
setelah onset menstruasi. Pil harus tetap diminum secara harian untuk meyakinkan
74

pemberian yang reguler pada waktu yang sama setiap hari. Bila pil lupa diminum atau
penyakit gastrointestinal mengganggu absorbsi, minipil harus dilanjutkan secepat mungkin,
dan metode back up harus digunakan segera dan setelah pil dilanjutkan setidaknya 2 hari.
Bila 2 atau lebih pil terlewati berturutan dan tidak terjadi perdarahan menstruasi dalam 4-6
minggu, tes kehamilan harus dilakukan. Bila lebih dari 3 jam terlambat meminum pil,
metode back up harus digunakan selama 48 jam.

Masalah-Masalah
Dari sudut pandang terhadap efek ovulasi yang tidak terprediksi, tidak mengejutkan bahwa
perdarahan menstruasi yang tidak teratur menjadi masalah klinis utama. Dampak
progestasional harian pada endometrium juga berperan pada masalah ini. Pasien dapat
berharap mengalami siklus ovulasi yang normal (40-50%), siklus ireguler yang pendek
(40%) atau sama sekali tidak ada siklus yang berkisar dari perdarahan ireguler hingga flek
dan amenore (10%). Ini adalah alasan utama mengapa wanita mengehntikan metode
kontrasepsi minipil.494
Wanita yang menggunakan kontrasepsi hanya-progenstin mengalami lebih banyak kista
folikuler ovarium.391,495 Hampir semua, jika bukan semua kista, mengalami regresi. Hal ini
bukan merupakan maslah klinis yang signifikan. Wanita yang pernah sering mengalami
kista ovarium akan lebih bahagia dengan metode penghambatan ovulasi yang lebih efektif
(kontrasepsi oral kombinasi dan depot medroksiprogesteron asetat).
Minipil levonorgestrel mungkin berhubungan dengan jerawat. Mekanismenya serupa
dengan yang tampak dengan penggunaan Norplant. Aktivitas androgenik levonorgestrel
menurunkan kadar sex hormone binding globulin (SHBG) yang bersirkulasi.496 Dengan
demikian kadar steroid bebas (levonorgestrel dan testosteron) akan meningkat walaupun
pada penggunaan dosis rendah. Hal ini kontras dengan aksi kontrasepsi oral kombinasi
dimana efek progestin dilawan oleh peningkatan SHBG terinduksi estrogen.
Insidensi efek samping minor lain sangat rendah, kemungkinan dengan angka yang sama
dengan yang dapat dilawan dengan plasebo.
Keputusan Klinis
Terdapat dua situasi dimana efikasi yang sangat baik, mungkin efektivitas mendekati
sempurna, dicapai: wanita menyusui dan wanita berusia lebih dari 40 tahun. Pada wanita
yang menyusui, peran minipil digabungkan dengan supresi ovulasi terinduksi prolaktin,
menambah efektivitas proteksi.497 Pada wanita Latin dengan berat badan lebih yang
menyusui, dengan riwayat diabetes gestasional, minipil hanya-progestin berhubungan
dengan peningkatan 3 kali lipat risiko diabetes mellitus tidak tergantung insulin.171 Tidak
diketahui apakah ini adalah risiko pada semua wanita yang pernah mengalami diabetes
gestasional; cara yang bijaksana adalah dengan menganjurkan metode lain untuk kelompok
wanita yang khusus ini. Pada wanita berusia 40 tahun lebih, penurunan fekunditas
menambah efek minipil.
75

Terdapat alasan lain mengapa minipil merupakan pilihan yang bagus untuk wanita
menyusui. Tidak terdapat bukti adanya efek samping pada menyusui seperti terukur dengan
volume air susu dan pertumbuhan dan perkembangan bayi. 327,498,499 Bahkan kenyataannya,
terdapat dampak positif yang sedang; wanita yang menggunakan minipil menyusui lebih
lama dan memulai pemberian makanan tambahan pada waktu yang lebih lama. 334 Karena
terdapat sedikit dampak positif pada laktasi, minipil dapat dimulai segera setelah
melahirkan. Sebuah penelitian yang menyelidiki dampak inisiasi awal menemukan tidak
ada efek samping pada menyusui.335
Minipil adalah pilihan yang bagus pada situasi dimana estrogen dikontraindikasikan, seperti
pada pasien dengan kondisi medis yang serius (diabetes dengan penyakit vaskular, lupus
eritematosus sistemik yang berat,500 penyakit kardiovaskular). Harus dicatat bahwa terbebas
dari efek estrogen, walaupun mungkin terjadi, hanyalah perkiraan. Data yang memadai,
misalnya mengenai hubungan dengan penyakit vaskular, tekanan darah, dan kanker tidak
tersedia karena jumlah yang memilih untuk menggunakan metode kontrasepsi ini relatif
sedikit. Di lain pihak, adalah logis untuk menyimpulkan bahwa efek progestin apapun yang
berhubungan dengan kontrasepsi oral kombinasi dapat dikaitkan dengan minipil menurut
kurva dosis-respon; semua efek harus dikurangi. Baik penelitian case control Organisasi
Kesehatan Dunia maupun penelitian case control Transnational tidak dapat menemukan
indikasi meningkatnya risiko stroke, infark miokard, atau tromboembolisme vena pada
penggunaan kontrasepsi oral hanya-progestin.501,502 Tidak ada dampak yang dapat terukur
pada sistem koagulasi.489,503 Minipil kemungkinan dapat digunakan pada wanita dengan
episode trombosis sebelumnya, dan lampiran kemasan di Amerika Serikat telah direvisi,
menghilangkan penyakit vaskular sebagai kontraindikasi.
Minipil adalah alternatif yang bagus untuk wanita yang kadang melaporkan hilangnya
libido pada penggunaan kontrasepsi oral kombinasi, kemungkinan disebabkan oleh
penurunan kadar androgen. Minipil juga harus dipertimbangkan untuk sedikit pasien yang
melaporkan efek samping minor (keluhan gastrointestinal, nyeri payudara, nyeri kepala)
pada derajat tertentu dimana kontrasepsi oral kombinasi tidak dapat diterima.
Karena dosis pemberian progestin yang relatif rendah, pasien yang menggunakan
pengobatan yang meningkatkan metabolisme hati harus menghindari metode kontrasepsi
ini. Obat-obat ini meliputi:
Karbamazepin (Tegretol)
Felbamat
Nevirapin
Okskarbazepin
Fenobarbital
Fenitoin (Dilantin)
Primidon (Mysoline)
Rifabutin
Rifampisin (Rifampin)
Topiramat
St. Johns wort
Vigabatrin
Kemungkinan Etosuksimid, griseofulvin, dan troglitazon
76

Apakah keuntungan nonkontraseptif yang berhubungan dengan kontrasepsi oral kombinasi

dapat diterapkan pada minipil? Penelitian tidak dapat membantu kita dalam masalah ini,
lagi-lagi karena jumlah pengguna yang relatif sedikit. Bagaimanapun, dampak progestin
pada mukus serviks, endometrium, dan ovulasi mengarahkan seseorang untuk berpikir
mengenai keuntungan yang dapat terjadi (penurunan risiko infeksi pelvis, kanker
endometrium, dan kanker ovarium). Walau terbatas oleh jumlah yang kecil, satu penelitian
case control menunjukkan bahwa proteksi terhadap kanker endometrium bahkan lebih
besar dengan pil hanya-progestin daripada kontrasepsi oral kombinasi.504
Efikasi minipil yang baik memerlukan keteraturan, meminum pil pada waktu yang sama
setiap hari. Terdapat lebih sedikit ruang untuk lupa, dan dengan demikian, minipil
kemungkinan bukan merupakan pilihan yang baik untuk orang dewasa yang tak terorganisir
atau untuk remaja rata-rata.
Kontrasepsi Postkoitus Darurat
Penggunaan estrogen dosis besar untuk mencegah implantasi dipelopori oleh Morris dan
van Wegenen di Yale pada tahun 1960an. Percobaan awal pada monyet mengarahkan pada
penggunaan dietilbestrol dosis tinggi (25-50 mg/hari) dan etinil estradiol pada wanita. 505
Dengan cepat diterima bahwa estrogen dosis tinggi berhubungan dengan angka efek
samping gastrointestinal yang tinggi. Albert Yuzpe mengembangkan metode yang
menggunakan kontrasepsi oral kombinasi, menghasilkan penurunan penting pada dosis. 506
Regimen pengobatan berikut telah tercatat efektif:
Ovral: 2 tablet diikuti dengan 2 tablet 12 jam kemudian
Alesse: 5 tablet diikuti dengan 5 tablet 12 jam kemudian
Lo Ovral, Nordette, Levlen, Triphasil, Trivlen : 4 tablet diikuti oleh 4 tablet 12 jam
kemudian
Levonogestrel dalam dosis 0.75 mg yang diberikan dua kali, berselang 12 jam, lebih
memberikan keberhasilan dan ditoleransi lebih baik daripada metode kontrasepsi oral
kombinasi.507,508 Di banyak negara, paket khusus 0.75 mg levonogestrel (Plan B, Norlevo,
Vikela) tersedia untuk kontrasepsi darurat. Efikasi yang lebih baik serta efek samping
yang lebih sedikit membuat levonogestrel dosis rendah sebagai pilihan terapi.
Di Amerika Serikat, satu perangkat (Preven) tersedia dalam bentuk 4 tablet yang masingmasing mengandung 50g ethynil estradiol dan 0.250 mg levonogestrel, yang digunakan
seperti biasa, 2 tablet diikuti 2 tablet selang waktu 12 jam kemudian. Tersedia juga satu
paket (Plan B) yang hanya mengandung hanya levonogestrel (dua tablet 0.75 mg), satu
tablet diminum dalam 72 jam dari hubungan seksual dan tablet kedua 12 jam kemudian.
Dua tablet dapat disatukan menjadi satu dosis tunggal 1.5mg levonogestrel tanpa
mengurangi efikasi dan meningkatkan efek samping.509,510
Metode ini dikenal secara umum sebagai kontrasepsi postkoital, atau pengobatan morning
after. Kontrasepsi darurat adalah nama yang lebih akurat dan lebih tepat, yang
menunjukkan bahwa tujuannya adalah perlindungan satu kali. Ini adalah pilihan yang
penting untuk pasien, dan harus dipertimbangkan ketika kondom rusak, terjadi perkosaan,
bila diafragma atau cervical caps tercabut, atau ketika tidak menggunakan metode apapun.
Pada penelitian di unit aborsi, 50-60% pasien merasa kontrasepsi darurat adalah pilihan
yang sesuai dan akan menggunakannya apabila tersedia.511,512 Di AS, kontrasepsi darurat
77

diperkirakan mencegah 1.7 juta kehamilan yang tidak diinginkan tiap tahunnya dan jumlah
aborsi dapat menurun sekitar 40%.513
Banyak wanita yang tidak mengetahui metode ini dan sulit dalam memperolehnya. 512,514
Walaupun wanita mengetahui metode ini namun pengetahuan yang akurat dan detail
sangatlah kurang.515 Agar metode ini disukai maka diperlukan pengetahuan dan
ketersediaan metode ini. Wanita yang telah menggunakan kontrasepsi darurat sangatlah
puas dengan metode ini, dan yang paling penting tidak menunjukkan keinginan untuk
berganti ke metode ini sebagai kontrasepsi reguler.516
Informasi untuk pasien dan klinisi, termasuk produk terbaru yang tersedia dapat diperoleh
dari website dan hotline yang dikelola oleh Office of Population Research di Universitas
Princeton :
http:/ec.princeton.edu
telepon hotline : 1-88-NOT-2-LATE (1-888-668-2528)
Klinisi seharusnya mempertimbangkan untuk menyediakan kit darurat pada pasien
(satu kit dapat berupa satu amplop yang berisi instruksi dan jumlah kontrasepsi oral
yang tepat) yang dapat diminum pada saat yang diperlukan. Hal ini dapat memberi
kontribusi yang besar pada usaha kita mencegah kehamilan yang tidak diinginkan pada
semua pasien tanpa kontraindikasi kontrasepsi oral, dengan tersedianya kontrasepsi darurat
bila perlu digunakan. Dalam pandangan kami, hal ini dapat menjadi lebih efektif dalam
mengurangi kebutuhan aborsi daripada menunggu panggilan dari pasien. Pada sebuah
penelitian pemberian obat sendiri (oleh pasien), wanita dewasa di Skotlandia dan wanita
muda di Kalifornia terdapat peningkatan penggunaan kontrasepsi darurat tanpa terjadinya
efek yang tidak diinginkan seperti peningkatan seks tanpa proteksi.517-519
Kontrasepsi darurat hanya-progestin saat ini telah tersedia tanpa resep di banyak negara. 520
Di Amerika Serikat, beberapa negara telah membuat kemajuan menuju hal ini, dan pada
akhirnya persetujan di tingkat federal sangat diharapkan. Wanita dapat menggunakan akses
tanpa resep ini secara efektif dan tidak menggunakan kontrasepsi darurat sebagai metode
kontasepsi standar.520
Mekanisme dan Efikasi
Mekanisme aksi tidak diketahui dengan jelas, akan tetapi dipercaya bahwa terapi ini
menggabungkan penghambatan ovulasi dengan efek lokal pada endometrium dan
pencegahan fertilisasi.521-525 Seberapa banyak efek postfertilisasi berperan pada efikasi tidak
diketahui, akan tetapi hal ini bukan yang dipercayai sebagai mekanisme primer.524,526
Efikasi telah dikonfirmasi dalam uji klinis yang besar dan diringkas pada ulasan literatur
yang lengkap.527-529 Terapi dengan estrogen dosis tinggi atau levonorgestrel menghasilkan
angka kegagalan kurang lebih 1%, pada penggunaan kombinasi kontrasepsi oral, sekitar 23%. Angka kegagalan paling rendah pada pemberian dosis tinggi etinil estradiol yang
diberikan dalam 72 jam (0.1%), akan tetapi efek sampingnya membuat obat ini merupakan
pilihan yang jelek. Pada penggunaan klinis secara umum, metode menggunakan kontrasepsi
oral dapat mengurangi risiko kehamilan hingga sekitar 75%; derajat pengurangan peluang
konsepsi (dengan peluang kehamilan yang terkait dengan satu kali koitus yang relatif
rendah, sekitar 8%) menghasilkan angka kegagalan 2% yang terhitung pada penelitian
klinis.531-533
78

Hasil yang diperoleh pada penggunaan levonogestrel bahkan lebih baik, sekitar 85%
pengurangan risiko kehamilan; pada penelitian diseluruh dunia oleh WHO, risiko
kehamilan 60% lebih rendah dengan metode dibandingkan dengan metode kontrasepsi oral.
Pada pengguna hanya-levonogestrel, yang mengalami mual dan muntah adalah kurang dari
separuh dari pengguna kontrasepsi oral.508
Metode Pengobatan
Pengobatan dimulai sesegera mungkin setelah paparan apabila memungkinkan, dan standar
rekomendasi adalah tidak lebih dari 72 jam. Penilaian yang cermat mengenai pengalamanpengalaman yang dilaporkan dengan kontrasepsi darurat menunjukkan bahwa metode ini
sama efektifnya ketika dimulai pada hari pertama, kedua, atau ketiga setelah hubungan
seksual (dimana menjadi penjadwalan yang beersahabat dengan pengguna), dan efikasi
dapat melampaui hingga setelah 72 jam.534,535 Data dari uji klinis terkontrol WHO,
bagaimanapun, mendukung pentingnya waktu yang tepat, yang menemukan bahwa efikasi
akan berkurang setelah 72 jam, dan proteksi paling besar terjadi ketika obat diminum dalam
24 jam setelah hubungan seksual.536 Penundaan minum obat hingga 12 jam meningkatkan
peluang kehamilan hingga hampir 50%. Untuk alasan ini, pengobatan harus dimulai
sesegera mungkin setelah paparan seksual, argumen yang penting sehubungan dengan
kondisi lebih lanjut.
Kita harus menekankan, kalau-kalau pasien terlanjur hamil, bahwa tidak ada bukti bahwa
paparan sejumlah estrogen dan progestin dalam kontrasepsi oral bersifat teratogenik. 305,307,308
Lebih lanjut, kontrasepsi darurat tidak akan efektif pada kehamilan yang telah terjadi.
Tertundanya menstruasi setelah terapi memerlukan tes kehamilan dan pertimbangan akan
kemungkinan teradinya kehamilan ektopik.
Ketika menggunkan kontrasepsi oral sebagai kontrasepsi darurat, sangat berguna
menambahkan antiemetik, oral atau suppositoria dalam pengobatan; dianjurkan agen aksi
panjang yang tidak diresepkan, 25 atau 50 mg meclizine (Bonine, Dramamine II, Antivert),
diminum satu jam sebelum terapi kontrasepsi darurat. Efek samping menggambarkan dosis
tinggi yang digunakan; mual (50%), muntah (20%), nyeri payudara, sakit kepala dan
pusing. Jika pasien muntah dalam satu jam setelah minum pil, pil tambahan harus diminum
sesegera mungkin. Mual dan muntah terjadi pada sejumlah kecil dari mereka menggunakan
metode hanya-levonogestrel dan biasanya anti emetik tidak diperlukan.
Perlu dicatat bahwa anlisis dari General Practice Research Database di Inggris,
menemukan bahwa ridak ada bukti peningkatan risiko tromboemboli vena dengan
penggunaan jangka pendek kontrasepsi oral untuk kontrasepsi darurat (kenyataannya, tidak
ada kasus yang ditemukan selama 60 hari setelah penggunaan pada lebih dari 100.000
episode penggunaan).537 Walaupun terapi jangka pendek dengan kombinasi kontrasepsi oral
telah diketahui tidak memiliki efek terhadap faktor pembekuan, dalam pandangan kami
kontraindikasi yang biasanya pada kontrasepsi oral juga diterapkan pada penggunaan ini.538
Karena tingginya dosis estrogen, kontrasepsi darurat dengan kontrasepsi oral kombinasi
tidak boleh diberikan untuk wanita dengan riwayat pribadi menderita penyakit trombotik
idiopatik atau pada keluarga dekat (orang tua atau saudara kandung). Pada wanita
dengan kontraindikasi estrogen eksogen, metode hanya-progestin dengan levonogestrel
digunakan untuk kontrasepsi darurat. Metode hanya-levonogestrel adalah pilihan terapi
karena efikasi yang lebih besar dan efek samping yang lebih rendah.
79

Kunjungan follow up setelah 3 minggu harus dijadwalkan untuk menilai hasilnya, dan
untuk konseling mengenai kontrasepsi rutin.
Dapatkan kombinasi kontrasepsi oral lain digunakan? Kombinasi norethindrone-etinil
estradiol diketahui memiliki keefektifan yang setara dengan formulasi levonogetsrel-etinil
estradiol, dan dimungkinkan bahwa kontrasepsi oral kombinasi lain juga akan berhasil. 539
Bagaimanapun, ini bukanlah titik yang patut diperdebatkan karena metode hanyalevonogestel saat ini merupakan terapi pilihan.
Tiga masalah utama pada metode kontrasepsi darurat yang tersedia adalah tingginya angka
efek samping, perlunya memulai terapi dalam 72 jam setelah hubungan seksual dan angka
kegagalan yang kecil tapi penting. Mifepriston dosis tunggal oral 600 mg berhubungan
dengan lebih sedikitnya efek mual dan muntah dan angka efikasi yang mendekati
100%.540,541 Pada uji klinis acak, 10 mg mifepriston sama efektifnya dengan 25 mg, 50 mg
atau 600 mg, mencegah sekitar 80 -85% kehamilan yang diharapkan (efikasi yang sama
dengan metode levonorgestrel), dengan sedikit penurunan efikasi ketika terapi ditunda
hingga 5 hari setelah hubungan seksual.509,542,543 Karena siklus menstruasi berikutnya
tertunda oleh mifepriston, kontrasepsi harus dimulai segera setelah terapi. Ironisnya,
mifepriston, yang berputar-putar seputar kontroversi aborsi, memberi kontribusi yang
efektif dalam mencegah kehamilan yang tidak diinginkan dan aborsi yang diinduksi.
Metode lain kontrasepsi darurat adalah memsukkan IUD tembaga, kapanpun selama fase
preovulasi dari siklus menstrusi hingga 5 hari setelah ovulasi. Angka kegagalan (dalam
sejumlah kecil penelitian) sangat rendah, yaitu 0.1%. 527,528 Metode ini pastinya menghambat
implantasi, tapi ini tidak sesuai untuk wanita yang bukan kandidat kontrasepsi intrauterin,
seperti pasangan seksual multipel, korban perkosaan.
Penggunaan danazol sebagai terapi kontrasepsi darurat tidaklah efektif.540
Kontrasepsi Oral untuk Wanita Yang Lebih Tua
Wanita generasi perang dunia ke II harus menghadapi perubahan evolusioner yang unik.
Mereka adalah yang pertama harus memiliki kemampuan mengontrol kesuburannya, dan
kemudian seiring mereka menua dan menunda kehamilan, mereka harus menghadapi
masalah infertlitas yang tidak diinginkan. Setelah perang dunia ke II, di Amerika Serikat
total angka kesuburan mencapai 3.8 kelahiran tiap wanita.Wanita terakhir yang lahir pada
periode ini tidak akan mencapai ulang tahunnya yang ke 45 hingga sekitar 2010. Dengan
demikian, untuk kurang lebih periode 20 tahun, terdapat sejumlah wanita yang melahirkan
di usia tua. Populasi berusia tua setelah perang dunia ke II yang meledak menyebabkan
lebih banyak wanita yang menunda pernikahan dan melahirkan anak. Perubahan
demografik ini memiliki 3 dampak spesifik pada pasangan:
1. Kebutuhan akan kontrasepsi efektif
2. Masalah mendapatkan kehamilan di usia lebih tua
3. Masalah hamil di usia tua
Gabungan dari peningkatan jumlah, penundan pernikahan dan penundaan kehamilan dalam
pernikahan merupakan hal yang bertanggungjawab terhadap fakta bahwa kita akan semakin
banyak melihat banyak wanita lebih tua yang akan membutuhkan kontrasepsi reversibel.
Hal ini digarisbawahi oleh fakta bahwa dari usia 24-44, wanita Amerika memiliki proporsi
80

aborsi kehamilan paling besar dibandingkan dengan wanita di negara lain, menunjukkan
masalah yang nyata adanya kehamilan tidak diinginkan yang terjadi lebih dari usia remaja,
terutama setelah usia 35 tahun. Lebih dari separuh kehamilan di Amerika diperkirakan
merupakan kehamilan yang tidak direncanakan, dan lebih dari separuh jumlah ini
diaborsi.544 Jalan yang terbaik untuk meminimalkan jumlah aborsi yang diinduksi adalah
dengan kontrasepsi efektif.
Dari tahun 1970 hingga 1986, jumlah kelahiran dari wanita berusia lebih dari 30 tahun
meningkat 4 kali lipat; bagaimanapun, sejak tahun 1990, angka fertilitas wanita berusia
diatas 30 tahun tetap relatif stabil. Untuk pasangan yang menunda kehamilan hingga
kemudian di hidupnya, penggunan sterilisasi dibawah usia 35 tahun akan menurun, dan
kebutuhan kontrasepsi yang reversibel akan meningkat. Antara tahun 1988 dan 1945,
penggunaan kontrasepsi oral menurun pada wanita berusia kurang dari 25 dan meningkat
pada wanita berusia 30-44.545
Kontrasepsi Oral untuk Tahun-tahun Transisi
Tahun-tahun dari usia 35 hingga menopouse dapat disebut sebagai tahun-tahun transisi.
Pelayanan kesehatan prefentif untuk wanita terutama penting selama tahun-tahun trasnsisi.
Masalah pelayanan kesehatan preventif adalah hal yang tidak asing. Masalah ini meliputi
kontrasepsi, berhenti merokok, pencegahan penyakit jantung dan osteoporosis, menjaga
kesehatan mental (termasuk seksualitas), dan skrining kanker. Penatalaksanaan tahun-tahun
transisi harus berorientsi pada pelayanan kesehatan preventif, dan penggunaan kontrasepsi
oral dosis rendah kini dapat dengan beralasan dipandang sebagai komponen pelayanan
kesehatan preventif. Diskusi dengan pasien mengenai keuntungan kesehatan non
kontraseptif dari kontrasepsi oral dosis rendah penting pada tahun-tahun transisi mereka.
Kelompok wanita ini menghargai dan memahami keputusan yang dibuat dengan rasio
risiko/keuntungan dalam pikiran.
Selama priode waktu ini, terdapat beberapa kebutuhan medis yang perlu dicermati:
kebutuhan kontrasepsi, penatalaksanaan anovulasi yang persisten, dan akhirnya, terapi
hormon menopousal dan postmenopousal.
Pada usia kurang lebih 40 tahun, frekuansi ovulasi menurun. Hal ini memulai periode
menghilangnya fungsi ovarium yang disebut klimakterium, yang berlangsung beberapa
tahun, yang membawa wanita melalui penurunan fertilitas dan menopouse menuju tahuntahun postmenopouse. Sebelum menopouse, fungsi folikel-folikel yang masih ada
berkurang. Dengan menjadi tidak teraturnya siklus, perdarahan vaginal terjadi pada akhir
fase luteal yang tidak adekuat atau setelah puncak estradiol tanpa disertai ovulasi dan
pembentukan korpus luteum. Akhirnya, banyak wanita melewati periode anovulasi. Pada
keadaan yang jarang, terjadi pembentukan dan fungsi korpus luteum, dan dengan demikian
wanita yang lebih tua tidak secara total aman dari ancaman kehamilan yang tidak
direncanakan dan tidak diharapkan.
Untungnya, klinisi dan pasien telah mengenali bahwa kontrasepsi oral dosis rendah aman
untuk wanita tua yang sehat dan tidak merokok. Kontrasepsi oral memenuhi kebutuhan, dan
kita akan berargumen bahwa populasi wanita ini mempunyai sekumpulan keuntungan yang
didapat dari kontrasepsi oral yang condong positif dalam rasio risiko/keuntungan.
Keuntungan kontrasepsi oral yang ditinjau pada bab ini khususnya berhubungan dengan
wanita yang lebih tua. Sebuah penelitian case control tidak dapat menemukan bukti
81

peningkatan risiko kanker payudara pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral
setelah usia 40 tahun.546
Walaupun pengajaran dan publikasi telah menyebar luas bahwa merokok merupakan
kontrasindikasi penggunaan kontrasepsi oral diatas usia 35, lebih banyak wanita tua
perokok dan perokok berat yang menggunakan kontrasepsi oral bila dibandingkan dengan
wanita muda.130 Hal ini dengan kuat menyiratkan bahwa perokok yang lebih tua kurang
jujur pada klinisi saat meminta kontrasepsi oral. Mantan perokok harus telah berhenti
merokok setidaknya 12 bulan berturut-turut untuk dianggap sebagai bukan perokok.
Wanita yang memiliki nikotin dalam aliran darah mereka yang didapat dati tempelan
atau permen karet harus dianggap sebagai perokok. Perokok berusia lebih dari 35 tahun
harus terus-menerus dinasehati bahwa kontrasepsi oral kombinasi bukanlah pilihan yang
baik, terlepas dari jumlah rokok yang diisap. Dari sudut pandang angka merokok yang
tinggi yang tidak dilaporkan pada wanita lebih tua pengguna kontrasepsi oral, klinisi harus
mempertimbangkan menggunakan produk estrogen 20 g untuk wanita berusia diatas 35
tahun.
Penelitian multisenter terhadap wanita berusia lebih dari 30 tahun menunjukkan bahwa
produk yang mengandung 20 g etinil estradiol dan 150 g desogestrel mempunyai efikasi
dan efek samping yang sama dengan pil yang mengandung estrogen 30 dan 35 g. 547-549
Pada sebuah uji acak terhadap wanita berusia lebih dari 30 tahun, formulasi ini
dihubungkan dengan hilangnya pengaruh apapun pada faktor-faktor koagulasi. 550
Kenyataannya, formulasi dengan 20 g etinil estradiol tidak mempunyai dampak yang
signifikan pada pengukuran faktor-faktor koagulasi, bahkan pada perokok.49,50,550,551
Walaupun benar bahwa keamanan dosis estrogen terendah tetap tercatat oleh penelitian
epidemiologis, nampaknya bijaksana untuk memaksimalkan rentang keamanan dalam
kelompok wanita yang lebih tua ini. Walaupun mungkin terdapat peningkatan perdarahan
breakthrough, kami percaya bahwa wanita yang lebih tua yang memahami peningkatan
keamanan yang terkandung pada estrogen dosis paling rendah lebih berkenan untuk
mengalami perdarahan breaktrough dan mempertahankan kontinuitas penggunaan
kontrasepsi. Dengan menghindari faktor risiko dan menggunakan pil berdosis paling
rendah, risiko terhadap kesehatan dapat diabaikan pada wanita sehat bukan perokok. Untuk
wanita sehat bukan perokok, tidak ada skrining laboratoris spesifik yang diperlukan selain
yang biasanya sudah termasuk dalam program kesehatan preventif.
Kita juga harus menyebutkan minipil hanya-progestin. Karena berkurangnya
fekundabilitas, minipil mencapai efikasi hampir sempurna pada wanita berusia di atas 40
tahun. Dengan demikian, minipil hanya-progestin adalah pilihan yang bagus untuk wanita
yang lebih tua, dan terutama untuk wanita dimana estrogen dikontraindikasikan. Wanita
yang lebih tua lebih menerima terjadinya perdarahan menstrual yang ireguler bila mereka
mengerti mekanismenya, dan dengan demikian, lebih dapat menerima minipil hanyaprogestin.
Anovulasi dan Perdarahan. Sepanjang periode transisi kehidupan, terdapat insidensi
signifikan terjadinya perdarahan uterus disfungsional yang disebabkan oleh anovulasi.
Klinisi biasanya waspada terhadap masalah ini karena adanya perdarahan yang tidak
teratur, sementara itu klinisi dan pasien seringkali gagal mendiagnosis adanya anovulasi
bila perdarahan tidak abnormal dalam hal jadwal, aliran, atau durasinya. Semakin wanita
82

mendekati menopouse, diperlukan usaha yang lebih agresif untuk menunjukkan adanya
ovulasi. Kadar progesteron serum yang diukur kurang lebih 1 minggu sebelum menstruasi
cukup sederhana dan sebanding dengan harganya. Diagnosis anovulasi yang cepat
(progesteron serum kurang dari 3 ng/mL) akan mengarahkan kepada penatalaksanaan terapi
yang tepat yang akan memberi dampak signifikan pada risiko kanker endometrium.
Pada wanita anovulatoar dengan endometrium proliferatif atau hiperplastik (tidak ada
atipi), terapi progestin oral yang periodik adalah keharusan, misalnya 5-10 mg
medroksiprogesteron asetat yang diberikan setiap hari pada 2 minggu pertama setiap bulan.
Bila hiperplasi telah terjadi, diperlukan follow up dengan kuret aspirasi setelah 3-4 bulan.
Biopsi follow up harus dilakukan 1-2 bulan setelah terapi progestin supaya atipi
tersembunyi yang terinduksi progestin dapat menyusut. Bila pengobatan progestin inefektif
dan tidak ditemukan regresi histologik, diperlukan pengobatan yang lebih agresif.
Pengobatan progestin bulanan harus diteruskan hingga perdarahan withdrawal berhenti atau
gejala-gejala menopouse dialami. Kondisi-kondisi ini adalah tanda yang dapat dipercaya
(efeknya, bioassay) yang menunjukkan onset deprivasi oksigen dan kebutuhan estrogen
tambahan pada program hormon postmenopouse.
Dua penelitian case control, satunya menggunakan data dari WHO Collaborative Study dan
yang lain menggunakan data dari basis data penelitian praktik umum Inggris, menilai risiko
trombosis vena idiopatik pada pengguna hanya-progestin untuk tujuan terapeutik dan
menyimpulkan bahwa terapi hanya-progestin mungkin berhubungan dengan peningkatan
risiko tromboemboli vena.552,553 Kesimpulan epidemiologis ini berdasar pada jumlah yang
sangat sedikit dan mempunyai interval kepercayaan yang sangat lebar. Pasien yang
menerima hanya-progestin untuk tujuan terapeutik kemungkinan lebih tua dan lebih
mungkin memiliki riwayat keluarga penyakit kardiovaskular. Sebagai tambahan, masalah
kecenderungan peresepan mungkin timbul dimana klinisi lebih suka mempromosikan
penggunaan hanya-progestin untuk wanita yang mereka rasa mempunyai risiko
tromboemboli vena yang lebih besar. Dengan demikian ada kemungkinan kelompok kasus
merepresentasikan kelompok risiko lebih tinggi daripada kelompok kontrol pada laporanlaporan ini. Untuk alasan ini, kami tidak mempercayai bahwa progestin berhubungan
dengan peningkatan risiko tromboemboli vena.
Bila diinginkan penggunaan kontrasepsi, klinisi dan pasien perlu mempertimbangkan
dengan serius penggunaan kontrasepsi oral. Wanita anovulatoar tidak dapat diberi jaminan
bahwa ovulasi spontan dan kehamilan tidak akan terjadi. Penggunaan kontrasepsi dosis
rendah pada waktu yang sama akan memberikan kontrasepsi dan profilaksis melawan
perdarahan anovulatoar yang banyak dan tidak teratur serta risiko hiperplasia dan neoplasia
endometrium. Pada beberapa pasien, pengobatan kontrasepsi oral menghasilkan keteraturan
menstruasi yang lebih baik daripada pemberian progestin bulanan.
Klinisi sering meresepkan regimen hormon postmenopouse tradisional untuk mengobati
wanita dengan ketidakteraturan sikus yang biasa dialami dalam tahun-tahun
perimenopouse. Penambahan estrogen eksogen tanpa dosis kontrasepsi progestin pada saat
wanita tidak amenore atau mengalami gejala-gejala menopousal tidak sesuai dan bahkan
berisiko (memaparkan endometrium pada kadar estrogen yang sangat tinggi). Dan yang
paling penting, regimen hormonal postmenopose tidak menghambat ovulasi dan
memberikan kontrasepsi.554 Respon kita yang sesuai adalah meregulasi siklus anovulasi
dengan pengobatan progestasional bulanan bersama dengan metode kontrsepsi yang tepat
83

atau menggunakan kontrasepsi oral dosis rendah. Kontrasepsi yang mengandung 20g
estrogen memberikan kontrasepsi yang efektif, meningkatkan keteraturan siklus menstruasi,
menghilangkan perdarahan, dan mengurangi gejala-gejala menopousal.555
Kapan Harus Beralih dari Kontrasepsi Oral ke Terapi Hormon Menopousal
Dilema klinis yang umum terjadi adalah kapan harus berganti dari kontrasepsi oral ke terapi
hormon postmenopousal. Adalah penting untuk berganti karena bahkan dengan kontrasepsi
oral dosis estrogen paling rendah yang tersedia, dosis estrogen 4 kali lebih tinggi daripada
dosis postmenopousal standar, dan dengan bertambahnya usia, risiko terkait dosis estrogen
menjadi signifikan. Satu pendekatan untuk menentukan onset tahun postmenopousal adalah
dengan mengukur kadar FSH, secara tahunan sejak usia 50 tahun, berhati-hati untuk
mendapat sampel darah pada hari ke 6 atau 7 dari minggu bebas pil (saat steroid darah telah
cukup menurun sehingga FSH dapat naik). Hari Jumat siang berhasil dengan baik untuk
pasien yang memulai kemasan baru pada hari Minggu. Saat FSH lebih dari 20 IU/L sudah
waktunya untuk berganti ke program hormon postmenopuse. Karena variabilitas kadar FSH
yang dialami wanita sekitar menopouse, metode ini tidak selalu akurat. 556,557 Kenyataannya,
pada beberapa wanita, FSH tidak akan meningkat hingga 2 minggu setelah pil terakhir. Hal
ini tidak begitu praktis dan menempatkan pasien pada risiko kehamilan yang tidak
diinginkan. Metode minggu bebas pil praktis dan berhasil untuk kebanyakan wanita.
Beberapa klinisi nyaman untuk mengijinkan pasien mereka memasuki usia pertengahan 50
dengan kontrasepsi oral dosis rendah, dan kemudian berganti ke regimen hormon
postmenopouse.
Pemikiran Kesimpulan
Pada tahun 1970an, dengan tersedianya data epidemiologis pertama, kami menekankan
dalam pengajaran kami dan pada komunikasi kami dengan pasien mengenai risiko dan
bahaya yang berhubungan dengan kontrasepsi oral. Pada tahun 1990an, dengan data
skrining pasien dan epidemiologis yang lebih baik yang mendokumentasikan efek-efek
produk dosis rendah, kami dengan tepat menekankan keuntungan dan keamanan
kontrasepsi oral modern. Di milenium baru, kami dapat dengan percaya diri
mempromosikan pendapat bahwa penggunaan kontrasepsi oral memberikan perbaikan
secara menyeluruh pada kesehatan individu, dan dari sudut pandang kesehatan masyarakat,
kumpulan efek yang berhubungan dengan kontrasepsi oral mengarahkan pada penurunan
biaya pelayanan kesehatan.
Anjuran kontrasepsi adalah komponen dari pelayanan kesehatan prefentif yang baik, dan
pendekatan klinisi adalah faktor kunci. Ini adalah era informed choice kepada pasien.
Pasien berhak mengetahui fakta dan memerlukan bantuan dalam menghadapi seni
pemilihan dan masalah-masalah yang diliputi ketidakpastian. Namun tidak ada keraguan
bahwa pasien dalam pilihan mereka terpengaruh oleh nasihat dan perilaku klinisi. Walau
peran klinisi adalah menyediakan pendidikan yang penting untuk pasien mengambil
keputusan yang tepat, seseorang tidak boleh mengabaikan pengaruh kuat yang diberikan
oleh klinisi dalam keputusan yang akhirnya diambil. Dengan menekankan keamanan dan
keuntungan kontrasepsi oral, dan kontribusi kontrasepsi oral pada kesehatan individu dan
masyarakat, klinisi diperbolehkan untuk menyampaikan kontrasepsi oral dengan sikap
positif, sebuah pendekatan yang memberi kontribusi penting pada kemampuan pasien
membuat keputusan kesehatan yang tepat.

84