Apnea Tidur Obstruktif dan Aterosklerosis

Zulkifli Amin,1 Hilman Z. Amin,2 Lukman Z. Amin1

Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,Jakarta,Indonesia
Fakultas Kedokteran,Universitas Indonesia,Jakarta,Indonesia
Penulis:
Zulkifli Amin, MD., PhD. Division of Respirology and Critical Care, Department of Internal Medicine, Faculty
of Medicine Universitas Indonesia. Jl. Salemba Raya No. 6, Jakarta 10430, Indonesia. email:
pulmonologi89@yahoo.co.id.

ABSTRAK
Apnea tidur obstruktif (ATO) merupakan gangguan pernafasan saat tidur yang ditandai
dengan adanya episode obstruktif saluran pernafasan total atau sebagian, yang
mengakibatkan terjadinya apnea atau hipopnea. ATO dapat berperan dalam proses
terjadinya aterosklerosis melalui mekanisme langsung maupun tidak langsung.
Disfungsi endotel, stimulasi saraf simpatik, dan modulasi sitokin proinflamasi yang
disebabkan oleh ATO mempunyai peran yang signifikan dalam terjadinya proses
aterosklerosis. Faktor-faktor resiko aterosklerosis lain seperti hipertensi dan diabetes
mellitus juga berhubungan dengan ATO. Studi eksperimental dan klinis telah menunjukkan
data yang mendukung adanya asosiasi antara ATO, aterosklerosis, dan faktor-faktor resiko
terkait. Akan tetapi, masih terdapat inkonsistensi pada hasil data yang terkumpul hingga saat
ini. Di masa yang akan datang, dibutuhkan penelitian dasar dan klinis lebih lanjut terkait hal
ini.
Kata kunci: apnea tidur obstruktif, aterosklerosis.

PENGENALAN
Apnea tidur obstruktif (ATO) merupakan gangguan respirasi tidur yang dikarakteristikan
dengan episode rekuren obstruksi airway complete dan partial, yang berakibat kepada apneu
atau hipoapneu.
Kondisi ini yang berhubungan dengan desaturasi intermitten oksigen arterial yang terjadi
sekitar 9-24% pada populasi umum.
Konsekwensi dari kondisi ini meningkatkan ekspresi dari marker inflammasi sistemik,
aktivasi sistem saraf simpatis, dan disfungsi endotelial. Hal-hal ini dapat berimplikasi dan
berhubungan dengan patogenesis dan patofisiologi dari aterosklerosis.
Aterosklerosis telah di akui sebagai sebuah gangguan inflammasi dari dinding arteri, yang
meliputi innate immnity dan imunitas adaptif. Banyak bukti telah menunjukkan hubungan
antara ATO dan aterosklerosis. Sindrom ATO didefinisikan sebagai lebih dari 5 apnea (tidak
ada aliran napas lebih dari 10 detik)/indek hypopnea (aliran napas berkuran) per jam ( biasa
disebut dengan apnea/hypopnea index;AHI) di polisomnografi diikuti dengan gejala seperti
mendengkur yang nyaring, henti nafas, nokturia, sakit kepala, rasa mengantuk yang berat
pada siang hari, defisit memori, dan perhatikan resiko subsequent dari kecelakaan seharian.
ATO dapat berkontribusi kepada aterosklerosis melalui mekanisme langsung dan tidak
langsung. Ulasan ini akan menjelaskan hubungan antara ATO dan aterosklerosis.
MEKANISME LANGSUNG ATO KEPADA ATEROSKLEROSIS
ATO dapat mempromosikan aterosklerosis secara langsung melalui neural, vaskuler,
mekanisk dan jalur inflammasi. Melalui jalur neural, dipercayai bahwa ATO dapat
menstimulasi nervus simpatis, yang berakibat pelepasan substansi katekolamin di pembuluh
darah plasma dan urin. Studi Grassi,dkk membandigkan empat grup dari grup non ATO, grup

OSA, grup ATO non-obesitas, dan grup ATO obesitas dengan total subjek meliputi 86 berusia
pertengahan dan normotensi. Setelah mencocokkan usia, jenis kelamin, dan tekanan darah di
seluruh grup, di grup ATO dan grup non ATO, terdapat peningkatan yang sama dari aktivitas
otot nervus simpatis dibandingkan dengan grup non ATO. Pada ATO grup obesitas,
peningkatan yang lebih jauh dari aktivitas simpatis pada pasien obesitas yang terjadi secara
independen pada ATO, namun ATO memiliki efek stimulasi simpatis yang adiktif.
ATO juga dapat berkontribusi terhadap gangguan fungsi endotel. Stress oksidatif merupakan
salah satu penyebab utaa dari disfungsi endotel. Studi dari Jelic,dkk untuk mengevaluasi
kerusakan oksidatif dari 32 ATO dan 15 kontrol subyek menunjukkan bahwa ekpresi endotel
dari sintesis endotel nitrit oxide (eNOS) dan penurunan fosforilase eNOS sebanyak 59% dan
94% pada pasien ATO yang tidak tertangani. Fosforilase eNOS merupakan bentuk enzim
aktif untuk memproduksi nitric oxide (NO) di vaskulatur. Dimana nitrotyrosine dikenal
sebagai stress marker oksidatif dan cyclooksigenase-2 dikenal sebagai marker inflammasi
yang ditemukan 5 kali lipat lebih besar pada pasien ATO. Bagaimanapun juga, saat subyek
patuh terhadap terapi standar emas dari ATU yaitu continous positive airway pressure (CPAP,
ekspresi dari nitrotyrosine dan COX-2 turun secara signifikan, oleh karena itu,
mengembalikan eNOS dan fosforilase NOS. Banyak mekanisme telah disarankan dalam
disfungsi endotelial dikarenakan ATO yang merupakan interaksi pada NO dan reactive
oxygen species (ROS) membentuk peryoxynitrit, uncoupling eNOS, menurunkan ekspresi
endotel dari eNOS, dan peningkatan kadar dar inhibisi eNOS endogen. Fungsi endotelial
yang hilang merupakam sebuah konsekwensi yang penting dari ATO yang mengarah kepada
pembentukan aterosklerosis.
Disfungsi endotel juga mempromosikan mediator pro inflammasi seperti TNF-alfa, IL-1, IL8, dan moleul adhesi, yang mengarah pada sebuah lingkungan inflammasi sistemik. Proses
dari urutan-urutan ini akan mengarah kepada akumulasi dan pengrekrutan makrofag dan sel

lemak yang kedepannya akan mengaktivasi perioksidase lemak dan mempromosikan

kerusakan sel endotel dan aterosklerosis.
Mekanisme langsung ATO lainnya menuju aterosklerosis melalui jalur mekanik. ATO dapat
mengarah ke apnea atau hypopnea. Gejala pertama merupakan inspirasi effort yang tiba-tiba.
Terdapat peningkatan tekanan negatif intra thorax yang tiba-tiba yang mengarah kepada
sebuah peningkatan pada tekanan transmural ventrikuler sinistra, tension dinding atrial
sinistra, dan vena balik ke ventrikel dextra terjadi, mengurangi volume stroke dikarenakan
penghambatan pengisian ventrikuler sinistra oleh penggeseran ke kiri septum interventrikuler.
Dengan aliran udara yang tetap, urutan-urutan ini menyebabkan penurunan oksigen arteri dan
peningkatan karbon dioksida, yang mengarah kepada mismatch supply oksigen myokard dan
demand. Stress oksidatif dapat mempromosikan dan sebagai predisposisi aterosklerosis.
Terlebih lagi, bahkan mendengkur telah di tetapkan sebagai faktor aterogenik baru-baru ini.
Hal in dapat terjadi dikarenakan getaran dengkuran di transmisi melalui jaringan disekitar
dinding arteri carotis, yang memicu sebuah inflammasi yang mengarah kepada aterosklerosis.
Bagaimanapun juga, poin bukti tersebut lebih mengarah kepada hubungan dibandingkan
dengan hubungan penyebab-efek definitf antara mendengkur dan aterosklerosis.
MEKANISME TIDAK LANGSUNG ATO TERHADAP ATEROSKLEROSIS
Progresi aterosklerosis dapat juga terjadi melalui mekanisme ATO yang tidak langsung. ATO
sekarang di kenali sebagai sebuah faktor resiko mandiri untuk hipertensi. Dari pasien ATO,
35% mengalami hipertensi, dimana 30% yang mengalami ATO , tidak terdiagnosa. Studi
Wisconsin Sleep Cohort dari Peppard,dkk menemukan sebuah hubungan yang kausal antara
gangguan nafas saat tidur dan hipertensi 4 tahun yang kemudian dengan 709 subjek. Terlebih
lagi, peningkatan lini dasar AHI akan meningkatkan hipertensi. Hubungan ini berhubungan

dengan usia, jenis kelamin, body mass index (BMI), hipertensi, merokok dan penggunaan
alkohol. Studi Sleep Heart Health juga mendukung studi tersebut. Sebuah analisis crosssectional menampilkan subyek dengan AHI>30 kejadian/jam memiliki 1,37 kali peningkatan
hipertensi dibandingkan dengan meeka yang tanpa ATO (AHI<1,5 per jam ) setelah
menyesuaikan dengan beberapa confounder. Bukti lainnya juga mendukung penyebab sebabakibat hubungan antara ATO dan hipertensi. Uji coba menunjukkan perubahan efek pada
pasien hipertensi yang sedang menggunakan CPAP.
ATO juga memiliki hubungan mandiri dengan resistensi insulin dan diabetes tipe 2
pada banyak studi. Hypoxia intermitten(HI) yang kronik yang di observasi pada ATO telah
dihubungkan pada perkembangan resistensi insulin dan disfungsi sel beta pankreas. Studi dari
model animal juga mendukung data yang ada. Hiperglikemi puasa, intoleransi glukosa,dan
resistensi insulin pada baik tikus kecil dengan diet karena obesitas dan tikus kecil dengan
obesitas genetik dua-duanya dieksaserbasi oleh HI yang kronik. Pada metabolisme lipid,
model binatang ATO menunjukkan dislipidemia puasa baik pada tikus kecil yang ramping
dan tikus kecil yang obes dikarenakan HI yang kronis mengaktivasi pengaturan faktor
transkripsi sterol dan ikatan protein 1 dan sebuah enzim downstream yang penting dari
trigliserida dan biosintesis fosfolipid, desaturasi stearoyl-CoA. Terlebih lagi, pada studi acak
pada manusia, teruangkpa bahwa tata laksana CPAP pada pasien ATO akan memperbaiki
kadar kolesterol dan trigliserida. Bagaimanapun juga, tidak terdapat data yang konsisten yang
menunjukkan ATO merupakan faktor resiko utama dari dislipidemia. Studi yang lebih lanjut
butuh untuk dilakukan untuk mengetahui hubungan ATO dengan disregulasi metabolik
khususnya dislipidemia.

STUDI KLINIS DARI ATO DAN ATEROSKLEROSIS

Banyak bukti yang telah menunjukkan hubungan yang signifikan antara ATO dan
aterosklerosis. Meta-analisis oleh Nadeem,dkk mengungkapkan bahwa pasien dengan ATO
menunjukkan sebuah peningkatan carotid intime media thickness (CIMT) yang mengarah
kepada sebuah proses aterosklerosis. Total dari 95 studi di ulas, dengan 16 studi untuk analisa
yang mengandung 25 data dari 1415 pasien. Studi prospektif kohor lainnya yang disebut
Multi-Ethnic Study Atherosclerosis (MESA) terdiri dari 2603 subyek yang dievaluasi untuk
mengetahui hubungan antara ATO dengan progresi dari coronary artery calcium (CAC) yang
juga mendukung efek atau hasil dari studi sebelumnya. Studi ini dilakukan oleh subyek
dengan menyelasaikan kuesioner tentang tidur dan pemeriksaan CT koroner, dan 8 tahun
kemudian, pemeriksaan CT yang sama dilakukan lagi. Studi ini menyimpulkan bahwa ATO
berhubungan dengan progresi skor CAC setelah penyesuai untuk demografi, perilaku, dan
indeks masa tubuh (IMT). Meskipun begitu, hubungannya tidak terlalu signifikan setelah

penyesuaian dengan faktor resiko kardiovaskuler, namun hubungan antara antara ATO dan
CAC dipertegas. Parameter yang disebut di atas seperti CAC dan CIMT merupakan marker
dari pembentukan aterosklerosis.
KESIMPULAN
Bukti baru-baru ini menunjukkan ATO sebagai penyebab yang penting dari
pembentukan aterosklerosis. Mekanisme langsung dan tidak langsung dari ATO juga
berkontribusi terhadap faktor aggrevasi dari aterosklerosis. Disfungsi endotel, stimulasi
simpatis, dan modulasi sitokin proinflammasi yang disebabkan oleh ATO memerankan peran
penting terhadap terjadinya aterosklerosis. Faktor resiko lainnya dari aterosklerosis seperti
hipertensi dan diabetes mellitus juga berhubungan dengan ATO. Studi hewan dan klinis
terbaru menunjukkan data yang menjanjikan untuk membuktikan hubungan antara ATO,
aterosklerosis dan faktor-faktor resikonya. Bagaimanapun juga, data yang tercakup belum
menunjukkan hasil yang konsisten. DI masa depan, kebutuhan atau permintaan untuk
penelitian yang lebih lanjut baik science dasar atau klinis butuh untuk dipenuhi. Science dasar
akan secara jelas mendefinisikan ATO dan seluruh patogenesisnya terhadap aterosklerosis
pada kadar molekul, dimana penelitian klinis akan membantu kita untuk mengetahui
hubungan atau efek dari ATO terhadap aterosklerosis. Oleh karena itu, diagnosa awal dan tata
laksana dari ATO akan pasti menurunkan morbiditas dan mortalitas aterosklerosis.