Pukulan, pukulan ganda sapk/sapk yang terlihat mengurangi

nuklei pynknotic di bagian sisi hindbrain konvergen, indikasi

berkurangnya degenerasi sel apoptosis (161, 262). Dengan
demikian SAPK dan- berkolaborasi untuk membantu apoptosis
hindbrain dalam perkembangannya.
Sebaliknya,

pukulan

ganda

sapk/sapk,

sedangkan

penurunan hindbrain terhadap perkembangan apoptosis, telah

meningkatkan apoptosisotak-depan [diuji sebagai inti pynknotic
atau terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick
end labeling (TUNEL) sel-sel positif, sebuah ukuran pembelahan
apoptosis internucleosomal, menyatakan bahwa SAPKs menekan
apoptosis pada otak-depan (161, 262). Apoptosis peningkatan ini
dikaitkan dengan aktivasicaspase-3 yang berlebihan, seperti
yang terlihat dalam peningkatan pewarnaan antibodi CM1 yang
memperlihatkan pembelahan , bentuk aktif 17-kDa caspase-3,
tapi tidak aktif 35-kDa prekursor (161, 262). Dengan demikian
Sapk dan - bersama mengerahkan efek berlawanan dalam hal
apoptosis perkembangan otak depan dan belakang. Dasar untuk
perbedaan ini samar-samar. Hal ini dibayangkan bahwa konteks
sel, munculnya Sapk dan - substrat atau spektrum jalur
diaktifkan dalam hubungannya dengan Sapk dan - selama
pengembangan yang menentukan efek utama dari Sapk dan -
pada apoptosis.
D. SAPKs dan p38s yang diperlukan untuk perkembangan
Hipertrofi Cardiomyocyte dalam menanggapi tekanan
yang berlebihan dan peptida vasoaktif
Tekanan yang berlebihan pada hipertrofi jantung (akibat dari
hipertensi) dan apoptosis dan nekrosis cardiomyocyte (timbul
dari

kerusakan

iskemik)

adalah

penyebab

kardiovaskular

morbiditas dan mortalitas di negara maju. Pada tingkat sel,

hipertensi

subyek

cardiomyocytes

untuk

tegangan

gesermekanik. Selain itu, hipertensi memunculkan pelepasan

peptida vasoaktif endotelin-1 dan ANG II. Ketegangan hipertensi
mekanis,

bertindak

vasoaktif,

pada

cardiomyocyte.

secara

langsung,

gilirannya,
Hipertrofi

dapat

dan

melalui

menimbulkan

Cardiomyocyte

peptida
hipertrofi

ditandai

oleh

pembesaran sel, meningkatnya sintesis protein (sebagai fungsi

dari

sintesis

DNA),

serta

fibrilaractomyosin cytoskeletalyang

pembentukan

jaringan

rapat dan ekspresi gen

embrio seperti atrial natriuretic factor (ANF). Cardiomyocyte

contractility

terganggu

diakibatkan

perubahan

ini,

yang

mengarah pada gagal jantung (92). Hasil terkini dari Olson dan
rekan kerja (212) telah melibatkan Ca2+/calmodulin-dependent
fosfatase calcineurin (CaN / PP2B), mengirim sinyal melalui NFAT3, di jantung hipertrofi. Namun, situasi ini cenderung jauh lebih
rumit.
Chien dan rekan-rekan (329, 330) telah mengamati bahwa
penanda

hipertrofi

cardiomyocyte

(pembesaran

sel,

fibril

actomyosin, dan ekspresi ANF) bisa diinduksi dalam bentuk

cardiomyocytes tikus neonatal berdasarkan ekspresi ektopik dari
rekombinan adenovirus

dalam bentuk konstitutif MKK6 dan

MKK7 aktif. Force dan rekan (46) memperpanjang hasil ini untuk
memperkenalkan

aktivatorfisiologis

hipertrofi

cardiomyocyte.

Dengan demikian ekspresi kinase-dead Lys129Arg-SEK1 dari

adenovirus

rekombinan

dapat

memblokir

sepenuhnya

cardiomyocyte hipertrofi (pembesaran sel, fibril actomyosin, dan

ekspresi ANF) yang dikeluarkan dalam cardiomyocytes tikus
neonatal memalui endotelin-1 (46).
E. SAPKs,
Reperfusi

p38s,

dan

Kerusakan

Iskemik/iskemik-

Peran potensial untuk SAPKs dan p38s dalam patogenesis

cidera iskemik muncul dengan pengamatan awal bahwa SAPKs
diaktivasi secara selektif selama reperfusi ginjal iskemik (237).
Selanjutnya, hal itu diakui benar untuk reperfused jantung (22).
Sebaliknya, p38s diaktifkan selama cidera iskemik dan tetap
diaktifkan selama reperfusi (22).
Di jantung, infark iskemik ditandai oleh kematian (kedua
apoptosis dan nekrotik) dari cardiomyocytes, dan juga oleh
fibrosis yang mengelilingi lokasipembuluh oklusi. Sebaliknya,
ekspresi

aktif

MKK6

dan

MKK7,

yang

mengangkat

hipertrofi,ekspresi aktif mutan MKK3 menyebabkan apoptosis

cardiomyocyte
cardiomyocyte.

(329,

330)

MKK6

berubah

mengaktifkan

kedalam
semua

bentuk
bentuk

sel
p38,

sedangkan MKK3 lebih dahulu merekrut p38 dan p38. Hasil ini
menunjukkan bahwa SAPKs, p38, dan p38d sangat penting
untuk

mempromosikan hipertrofi

cardiomyocyte,

sedangkan

p38 dan p38 adalah lebih penting untuk memunculkan

apoptosis cardiomyocyte (330).
Mekanisme semacam reperfusi, seperti yang terjadi di bedah
bypass atau balloon angioplasty, kerusakansel incurssebagian
besar tetap menjadi hal yang misterius. Secara umum dapat
diterima bahwa reoxygenation jaringan iskemik/atherosclerotic
memberi hasil dalam produksi ROS, memicu upregulation stresinduced oksidan molekul adhesi sel peradangan seperti selectins
dan sel molekul-1 adhesipembuluh darah (VCAM-1). Ekspresi
molekul

adhesi

menarik

neutrofil

dan

makrofag,

yang

berkontribusi terhadap respons peradangan patogen lokal yang

meliputi

pelepasan

sitokin-sitokin

peradangan

bagian

TNF.

Tekanan oksidan sendiri juga meningkatkan pengaturan ekspresi

TNF. Bersama-sama, efek ini dianggap berkontribusi terhadap
apoptosis cardiomyocyte mengenai restenosis vaskular, efek

samping yang umumnya tidak diinginkan angioplasti atau

bypass. Beberapa penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa
ekspresi E-selectin dan VCAM-1 adalah AP-1 dependen (252),
menyarankan bahwa SAPKs, yang diaktifkan selama masa
reperfusi, mungkin mulai mengalami kerusakan reperfusi darah.
Sebab ASK1 diaktifkan oleh keduanya,tekanan oksidan, maupun
oleh TNF, melalui mekanisme yang bergantung pada tekanan
oksidan,

yang

memastikan

nantinya
jika

ASK1

akan

menjadi

dapat

hal

penting

menimbulkan

untuk

kerusakan

kardiovaskular.
Sebaliknya, penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa
MEKK1 menekan apoptosis tekanan-induksi oksidan pada sel
yang diturunkan ES cardiomyocytes (209). Dengan demikian
mekk1 -/- sel ES dirangsang untuk mengadakan perbedaan ke
dalam tubuh embryoid dimana cardiomyocytes terisolasi dan
terbentuk. Gangguan mekk1 yang diberikan oleh cardiomyocytes
ini jauh lebih sensitif terhadap efek cytocidal tekanan oksidan
(H2O2), meningkatkan apoptosis tekanan-induksi oksidan. Serupa
dengan ini, aktivasi tekanan oksidan dan hipoksia-induksi SAPK
dibatalkan dalam sel mekk1 -/-. Aktivitas P38 dan ERK juga tidak
terpengaruh (209). Dengan demikian MEKK1, melalui SAPK,
rupanya

bertindak

cytotoxicity
menyebabkan

untuk

melindungi

tekanan-induksi
cardiomyocytes

oksidan.

cardiomyocytes
Tekanan

melepaskan

TNF,

dari

oksidan
memicu

apoptosis caspase TNF-induced mengalir.Tekanan-induksi oksidan

TNF yang dirilis tumpul di sel mekk1-/-, menunjukkan bahwa
MEKK1 secara negatif mengatur ekspresi TNF (209). Hasil ini
jelas berbeda dengan hasil yang menunjukkan bahwa SAPKs
diperlukan untuk TNF lepas dari makrofag yang dirangsang
dengan lipopolysaccharide (diperkirakan bergerak melalui TLR4,
lihat bagian VG). Dasar perbedaan ini tidak jelas, tetapi, seperti

yang dibahas di atas untuk apoptosis perkembangan di otak

(Lihat bagian VC), perbedaan ini menyoroti kemampuan SAPKs
untuk mengatur dengan jelas

proses-proses biologis

yang

berlawanan tergantung pada jenis sel.

F. MEKK3 dan Pengembangan Kardiovaskular
Kajian genetik terbaru menunjukkan bahwa jalur MPAK stresactivated

juga

penting

tidak

hanya

untuk

respons

sel

kardiovaskular kepada tekanan ekstraselular namun juga sebagai

isyarat

perkembangan

kardiovaskular.

Dengan

yang

mengatur

demikian

tikus,

pengembangan

dimana

mekk3nya

terganggu, mati dalam rahim pada embrio hari 11. Dalam

hewan-hewan ini ada gangguan berat dalam pembentukan
pembuluh darah dan angiogenesis. Menariknya, hal ini terjadi
tanpa kehilangan ekspresi faktor pertumbuhan sel endotel
vaskular atau dengan reseptornya (349). Pengembangan embrio,
tetapi tidak dalam ibu pembuluh darah, dalam plasenta melemah
di embrio mekk3 -/-, menunjukkan cacat intrinsik dalam sel-sel
endotel (349). Hal ini disebabkan MEKK3 ditunjukkan untuk
mengaktifkan

MEF2C,

faktor

transkripsi

penting

untuk

pengembangan kardiovaskular, melalui jalur p38 (349), hal ini

masuk akal untuk berspekulasi bahwa peraturan MEKK3 p38
penting terutama untuk angiogenesis embrio.
G. SAPKs adalah kunci regulator pematangan sel T,
aktivasi dan perlindungan dari FasL Apoptosis
1. Sinyal reseptor sel T dan pematangan sel T
Studi gangguan tiga kunci gen menunjukkan peran
kompleks untuk SAPKs dalam fungsi dan pematangan sel T. Sel
pembawa antigen (APC), seperti makrofag dan sel dendritik,
menghadirkan antigen untuk sel-sel naif T melalui reseptor sel
T (TCR), subunit CD3 yang, dalam hubungannya dengan CD28,

merekrut jalur costimulatory TCR/CD28. Aktivasi dari jalur

costimulatory berpuncak di proliferasi klonal dan pematangan
sel positif CD4+/CD8+ ganda untuk sel-sel CD4+ TH dan dalam
produksi sitokin tertentu seperti IL-2. Sementara stimulasi,baik
TCR (CD3) maupun CD28 sendirian tidak mencukupi untuk
aktivasi SAPK, hasil costimulasi TCR CD28 dalam SAPK kuat
dan,

karenanya,

aktivasi

AP-1.

AP-1,

pada

gilirannya,

diperlukan untuk pematangan sel T dan pengembangan

kekebalan yang diperoleh (dibahas di bawah ini). Transkripsi
IL-2 secara kuat diaktifkan oleh costimulation TCR / CD28 dan
merupakan target yang menonjol untuk SAPKs (147, 293)
sebab promotor IL-2 mengandung unsur AP-1 dan CRE (target
untuk SAPKs dan p38s) bersama dengan lokasi NF-kB dan NFAT.

Berdasarkan diferensiasi awal, sel-sel CD4+ TH kemudian

menjadi

sel-sel efektor

menghasilkan

baik

interferon-

dan

T H1

atau

TH2.

Sel-sel

mempromosikan

kelas

TH1
Ig

mengganti sel B untuk isotop yang menimbulkan fagositosis

oleh makrofag. Dengan demikian sel-sel T H1 merangsang
respon kumpulan fagositosis-dependent dan penting bagi
penghapusan sel-sel yang terinfeksi dengan virus dan mikroba
intraseluler lainnya (diperantarai sel imunitas). Sel-sel T H2, di
sisi lain, menghasilkan IL-4 dan IL-5. IL-4 menginduksi kelas
sel-B yang beralih ke IgE atau, pada manusia, IgG4, baik yang
dapat mengaktifkan fagositosis. IL-5 sebaliknya mengaktifkan
eosinofil. Dengan demikian sel-sel TH2 berkontribusi pada
fagositosis-independen,

pertahanan

IgE/eosinophil-mediated

(kekebalan humoral), seperti perlawanan terhadap parasit

helminth.
Diferensiasi sel-sel TH1 atau TH2 danjenis respon imun,
diatur sebagian oleh milieu sitokin dimana sel TH yang belum

matang terlihat selama penyajian antigen. Dengan demikian,

selain menyajikan antigen, beberapa APC (makrofag dan
khususnya

sel

dendritik)

menghasilkan

IL-12.

IL-12

mempromosikan diferensiasi sel-sel TH1 (respon imun sitokin

jenis

I),

sementara

khusus,yang

dapat

sel-sel
bertindak

Tdewasa

(sel

sebagai

jenis

TH2

secara

kedua

APC)

menghasilkan IL-4, mengarah ke diferensiasi lebih lanjut TH ke

sel-sel TH2.
SAPK menekan diferensiasi limfosit T H ke sel produksi
sitokin TH2 (76). Dengan demikian sel TH yang belum matang
dari tikus, di mana sapk terganggu, yang refrakter terhadap
aktivasi SAPK costimulatory, meskipun sapk sering muncul.
Dengan demikian dalam tahap TH, sebelum diferensiasi ke
dalam sel TH1/TH2, SAPK adalah hanyalah Jun kinase yang
direkrut oleh costimulation. Costimulationsel pukulan sapk
dibuat dan dibedakan tingkat produksi IL-2, menyarankan agar
SAPK ini tidak membatasi tingkat jalur produksiIL-2 TCR/CD28stimulated (76). Di sisi lain, costimulation memicu peningkatan
proliferasi

sel

pukulan

dibandingkan

dengan

kontrol.

Keterlibatan TCR sendiriapakah merangsang produksi IFN-,

ciri

diferensiasi

TH1;

Namun,costimulationCD28/TCR,

yang

direkrut SAPK (293), gagal untuk meningkatkan produksi IFN-

(76). Sebaliknya, keterlibatan TCR sendirimerangsang produksi
berlebihan bagi kadar penanda TH2 IL-4, IL-5, dan IL-10.Dengan
demikian
responsive

penghapusan
untuk

SAPK

keterlibatan

membuat
TCR

sel

dalam

TH1

lebih

ketiadaan

costimulation dan produksi bantuansitokin penanda TH2 (76).

Sebagaimana dicatat di bagian IIE2, SAPK dapat menekan
diferensiasi TH2 dengan menghambat aktivasi NFATc1 (48, 77).
Sementara SAPK berkontribusi terhadap diferensiasi sel
TH1 dengan menekan diferensiasi limfosit T H ke sel produksi

sitokinTH2 (76), MKK3 dan target p38 berkontribusi terhadap

pengembangan TH1 dengan mendorong produksi IL-12 (187).
Sel dendritik dan makrofag menghasilkan IL-12 sebagai bagian
dari respon imun sitokinjenis I. Seperti disebutkan di atas,
respon ini berkontribusi terhadap pematangan dan diferensiasi
naif T sel menjadi sel-sel T H1. Flavell dan rekan-rekan (187)
menghapus gen mkk3. Tikus yang layak dan subur tersebut
juga menunjukkan beberapa gangguan dari produksi IL-12 sel
makrofag dan dendritik. Selain itu, tikus ini cacat dalam
produksi interferon-, dan diferensiasiantigen-driven sel T naif
secara signifikan berkurang. Dengan demikian, penghilangan
mkk3 melumpuhkan respon imun sitokin jenis I (187). Dalam
sel makrofag biakan, farmakologi penghambatan jalur p38
memblok transkripsi gen IL-12, menunjukkan bahwa komponen
signifikan p38's efek pada ekspresi IL-12 transcriptional.
SAPK/JNK2 tampaknya diperlukan untuk aktivasi sel T
perifer. Tikus yang dihasilkan dimana sapk telah dihapus
(261).

Persyaratan

untuk

SAPK

berbeda

untuk

SAPK.

Sedangkan penghapusan sapk/jnk1 meningkatkan proliferasi

costimulatory dan produksi IL-4 TCR-stimulated, sementara itu
tidak

berpengaruh

pada

produksi

IL-2

TCR-stimulated,

penghapusan SAPK mengurangi proliferasi dan produksi TCRmediated IL-2, IL-4, dan interferon-, penanda perifer aktivasi
sel-T (76, 261). Aktivasi sel-B di pukulan sapk adalah utuh.
Selain

itu,

(CD4+/CD8+)

apoptosis
diturunkan

CD3-induced
pada

hewan

dari

sel

sapk

dewasa

-/-.

Dengan

demikian dalam kontras yang jelas untuk SAPK, yang

menekan diferensiasi sel T, Sapk diperlukan untuk aktivasi sel
T perifer efisien (76, 261). MEKK2 telah terlibat dalam sinyal
TCR APC-directeduntuk MAPKs (p38s, dan ERKs, tetapi tidak
SAPKs, lihat bagianIIG2). Tidaklah jelas jika MEKK2 sebenarnya

direkrut oleh TCR sendiri atau oleh costimulation (meskipun

kurangnya aktivasi SAPK aktivasi akan diperdebatkandengan
sebelumnya)

(268).

Ini

akan

menjadi

penting

untuk

menentukan jika MEKK2 memasangkan jalur costimulatory

TCR/CD28 denganSapk.
2. SEK1 dan perlindungan dari apoptosisFasL
Di awal pengembangan lymphocyte T dan B, sel ablasi
autoreactive

dimediasi

sebagian

oleh

apoptosis

FasL-

stimulated. Penninger dan rekan-rekan (226) mencoba sek1

pada

tikus

dan

mengamati

bahwa

penghapusan

ini

membatalkan aktivasi SAPK oleh anisomycin dan kejutan

panas oleh sel-sel biak ES (Lihat bagian IIF1). Namun,
penghapusan sek1 adalah awal mematikan bagi sebuah
embrio. Kematian ini dikeluarkan atas penghapusan sek1 dan
mungkin

dikarenakan

gangguan

hepatogenesis.

Dengan

demikian embrio sek1 -/- mati di awal embriogenesis, setelah

pembentukan pembuluh darah primitif, bertepatan dengan
hepatogenesis

awal.

Kematian

itu

lalu

disertai

dengan

kerusakan apoptosis yang berlebihan di dalam hati, sekali lagi

menunjukkan peran antiapoptotic untuk SEK1 (102, 227).
Untuk menghindari masalah ini, dan memeriksa peran SEK1
(dan, karenanya, SAPKs) dalam fungsi sel kekebalan, rag2deficient blastocysts diinjeksi secara mikro dengan sek1 -/selES untuk menghasilkan tikus chimeric dimana sistem
kekebalan SEK1-deficient yang dikembangkan dengan latar
tipe liar. Limfosit T terisolasi dari chimera yang secara
mencolok cukup hipersensitif terhadap FasL-inducedapoptosis,
yang

menyarankan,

konsisten

dengan

gangguan

hepatogenesis di sek1 -/- tikus, SEK1 dan substrat benar-benar

melindungi sel T dari FasL-induced apoptosis (102, 227).

H. SAPKs dan p38s mempromosikan stabilisasi dan

peningkatan terjemahan mRNAs pengkodean protein
proinflamasi
Banyak dari diskusi sebelumnya yang membahas mekanisme
SAPK dan p38 signaling berfokus pada peran jalur MAPK ini
dalam

fosforilasi

faktor-faktor

transkripsi

dan

pengaturan

transkripsi gen. Namun, seperti yang disebutkan di bagian IIE1,

p38 bisa phosphorylate MNKs, berpotensi mengaktifkan fungsi
translasi peningkatan mereka. Beberapa penelitian terkini telah
menyoroti peran bagi SAPKs dan p38s dalam posttranscriptional
dan translasi pengendalian ekspresi gen.
Stabilisasi
signal-induced
mRNAs

mengkode

protein

proinflamasi yang berkontribusi terhadap induksi gen yang kuat

dan

efisien

dalam

respon

peradangan.

Dengan

demikian

rangsangan proinflamasi, seperti bakteri lipopolysaccharide, TNF

dan IL-1 dapat memicu stabilisasi mRNAs dalam mengkode
sitokin sekunder (IL-6, IL-8) dan enzim biosynthetic prostaglandin
[siklooksigenase-2 (COX2)], dan hilangnya mRNAs ini dalam
kehadiran

actinomycin

inhibitor

transkripsional

secara

substansial berkurang dalam kehadiran sitokin-sitokin inflamasi

atau LPS.
COX2 adalah sebuah isoform yang diinduksi dari sintase
prostaglandin H dan membatasi tingkat enzim dalam biosintesis
prostaglandin

inflamasi

pengaturan-sinyal

ekstraseluler.

Pengobatan monosit manusia dengan LPA, IL-1 atau TNF

menstabilkan mRNA COX2 dalam reaksi yang secara substansial
dihambat oleh SB203580. Dalam sel-sel ini, pada dosis SB203580
yang digunakan, p38 (mungkin isoforms - dan ) dan aktivitas
MAPKAP-K2 yang secara signifikan terhambat, dan kegiatan SAPK
tidak terpengaruh. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa

stimulasi proinflamasi stabilisasi COX2 mRNA adalah tergantung

p38 (67).
Mekanisme yang p38s targetkan kepada mRNAs untuk
stabilisasi hanya perlu diperjelas. Dengan cepat mRNAs berubah
seperti mengkode COX2, interferon-, IL-2, IL-1, IL-3, IL-6, dan IL8 sering mengandung unsur-unsur AU kaya (AREs) di wilayahyang tidak diterjemahkan, yang ditandai dengan beberapa
salinan dari urutan AUUUA. Elemen-elemen ini, jika ditransfer ke
mRNAs stabil, seperti untuk b-lobin, memberi destabilisasi
dalam

mengistirahatkan

sel

dan

stabilisasi

signal-induced.

Winzen et al. (339) menunjukkan bahwa ekpresi berlebih dalam

peralihan MEKK1 aktif meningkatkan stabilitas mRNA chimeric
yang berisi b-lobin dan 161 nt ARE yang berasal dari pesan IL-8.
Reaksi ini tidak diblokir oleh konstruksi bertentangan yang
dominan terhadap jalur SAPK, ERK atau NF-kB. Sebaliknya,
ekspresi MKK6 meningkatkan stabilitas mRNA, dan stabilisasi
MEKK1-induced dapat dibalik dengan kinase-nonaktif, mutan
penghambat dominan dari p38a (339). Hal itu dapat disimpulkan
dari temuan ini bahwa overexpressed MEKK1 bertindak tidak
secara spesifik untuk merekrut p38 yang, pada gilirannya,
dipicuoleh stabilisasi AU-rich mRNAs. Winzen et al. (339) juga
mengamati bahwa bentuk aktif secara konstitutif oleh MAPKAPK2 bisa memicu stabilisasi mRNA melalui AREs, menyarankan
bahwa stabilisasi mRNA p38-activated dimediasi oleh MAPKAPK2, substrat p38 (95, 259, 339).Mekanisme yang MAPKAP-K2
pasangkan dengan stabilisasi mRNA ARE-mediated masih perlu
diperjelas.
Terlepas dari fakta bahwa AREs dapat mengatur stabilitas
mRNA, peraturan ini sering diwujudkan dalam bentuk diferensial.
Dengan demikian aktivasisel T menstabilkan beberapa mRNAs
sitokin yang mengandung ARE, termasuk untuk IL-2, sementara

mRNA untuk c-fos, yang juga mengandung ARE, tapi tetap tidak
stabil.

Ini

menimbulkan

kemungkinan

bahwa

unsur-unsur

tambahan dapat memberikan stabilisasi mRNA sinyal-induksi.

Seperti disebutkan di atas, ekspresi induksi IL-2 adalah ciri dari
aktivasisel T dan memerlukan kostimulasi yang dimediasi oleh
TCR (CD3) dan CD28 (293). Sebuah komponen penting dari
induksi IL-2 adalah di tingkat transkripsional; namun, stabilisasi
mRNA sinyal-induksi IL-2 meningkatkan ekspresi IL-2 lebih lanjut
oleh sel-sel T yang diaktifkan. SAPKs baru saja ditunjukkan oleh
Chen et al. (39) untuk mengatur stabilisasi pesan IL-2 melalui
sebuah cis-element yang mencakup 5-UTR dan permulaan
wilayah pengkode (39). Pretreatment dengan SB202190, CSAID
yang

mirip

dengan

SB203580

memblok

p38

dan,

pada

konsentrasi tinggi, SAPK, atau cyclosporin, yang memblok

aktivasi CD3/CD28 SAPK (293) (dan p38), mencegah stabilisasi.
Namun, konsentrasi SB202190 yang diperlukan untuk mencapai
penghambatan stabilisasi mRNA IL-2 itu jauh lebih tinggi
dibandingkan

yang

sepenuhnya, dia

diperlukan

untuk

menyarankan bahwa

menonaktifkan

p38

obat mempengaruhi

aktivitas SAPK. Sebaliknya, ada kedekatan korespondensi antara

konsentrasi obat yang diperlukan untuk membalikkan stabilisasi
pesan IL-2 dan mencegah in vivo fosforilasi c-Jun yang secara
eksklusif dikatalisis oleh SAPKs (39). Konsisten dengan peran
SAPKs dalam stabilititas mRNA, ekspresi secara konstitutif
mengaktifkan MKK7 atau MEKK1, tapi mengaktifkan MKK6 atau
Raf-1 secara konstitutif, yang memicu stabilisasi pesan IL-2.
Penghambatan dominan MKK7 memblok MEKK1 atau stabilisasi
pesan IL-2CD3/CD28-stimulated (39).
Kemampuan lipopolysaccharide untuk memicu respon fase
akut tergantung jumlah besarnya induksi transcriptional TNF-
(ditandai dengan reseptor toll-likemamalia, lihatbagian IIIE4), dan

meningkatkan terjemahan mRNATNF-. Swantek et al. (296)

menggunakan

system pelaporan

translasional

TNF- untuk

menunjukkan bahwa konsep penghambat SAPK- dominan dapat

memblokir terjemahanTNF lipopolysaccharide-enhanced (296).
Menariknya, deksametason, kortikosteroid sintetis anti-inflamasi
yang ampuh telah lama dikenal untukmemblokir secara langsug
aktivitas

AP-1

(147),

bisa

juga

menghambat

aktivasi

lipopolysaccharide SAPK secara kuat, tetapi tidak terhadap

aktivasi ERK atau p38. Dengan demikian SAPKs diperlukan tidak
hanya untuk peningkatan ekspresi gen TNF-, namun untuk
peningkatan terjemahan TNF- (147).
VI. KESIMPULAN
Selama enam tahun terakhir, pemahaman kita tentangjalur
signaling tekanan-teraktivasi telah diperluas secara dramatis. Itu
telah menjadi jelas dalam waktu intervensi bahwa jalur ini dapat
tidak lagi dianggap sebagai sesuatu yang sederhana dan linear.
Sebaliknya, mekanisme ini membentuk jaringan signaling yang
kompleks. Saat ini, kedua masalah paling menarik dalam studi
jalur tekanan-teraktivasi MAPK jalur yang MAP3K3MEKregulasi
jalur inti 3MAPK dan fungsi biologisnya.
A. Oligomerization, Protein Adaptor/G yang mengikat,
Translokasi Membran dan Fosforilasi sebagai tema
dalam peraturan MAP3K
Meskipun sejumlah besar dalam potensi MAP3K 3MEK jalur
inti 3MAPK, dan kemungkinan aktivator hulu dan target hilir
merekayang telah diidentifikasi, masih ada kurangnya perhatian
dan kejelasan mengenai peraturan MAP3K. Dalam kasus tekananyang telah diatur MAP3Ks, hal ini disebabkan sebagian besar
untuk kegiatan basal yang tinggi terhadap enzim-enzim ini,
membuat analisis aktivasi mereka menjadi sulit. Hal ini menjadi

jelas, bagaimanapun, bahwa kebanyakan MAP3Ks setidaknya

sebagian diatur oleh empat proses kunci: oligomerization, protein
yang mengikat adaptor, translokasi membran konsekuen dan
fosforilasi. Dengan demikian peran oligomerization telah jelas
dibentuk untuk Raf-1, ASK1 dan MLK3. Selain itu, MEKK1 secara
selektif mengaitkan dengan TRAF2 oligomerized, sebuah proses
yang

bisa

menumbuhkan

aktivasi

yang

bergantung

pada

oligomerization MEKK1.Apakah oligomerization ini memicu transautophosphorylation dalam cara yang analog dengan reseptor
Tyr siklin belum ditentukan. Selain itu, oligomerization bisa juga
membuat siklin ini lebih menarik sebagai target untuk tambahan
aktivator hulu.
Ada beberapa MAP3Ks untuk siklin hulu yang diduga telah
diidentifikasi (PAK3 Raf-1, GCKs MEKK1 dan MLK3). Sebab kedua
PAKs

dan,

mungkin,

GCKs

reversibel

berasosiasi

dengan

membran/polypeptides reseptor-yang terkait (Rho GTPases dalam

kakus PAKs, TRAFs dan adapter SH3/SH3 dalam kasus GCKs),
perekrutan paralel target MAP3Ks terhadap kompleks reseptor
membran dapat memungkinkan pembentukan kompleks aktivasi
MAP3K.
Protein G dan protein adaptor jelas diperlukan untuk kedua
peraturan oligomerization MAP3K dan aktivasi oleh siklin hulu
dan

mungkin

sebuah

paradigma

umum

regulasi

MAP3K.

Pengikatan oligomers TRAF2 terhadap MEKK1 dan kelompok I

GCKs, yang diduga siklin hulu MEKK1, adalah sebuah contoh
yang potensial. Akhirnya, MLK3 diaktifkan, setidaknya sebagian,
oleh oligomerization Cdc42-dependent. HPK1, diduga sebagai
aktivator hulu MLK3, diaktifkan oleh Crk / CrkL protein adaptor
SH2/SH3 protein, yang juga telah terlibat dalam regulasi Rho
keluarga GTPases. Dengan demikian Tyr siklin mungkin merekrut
MLKs dengan mendorong aktivasi Rho GTPase - dan Grup I GCK-

dependent. Jelas, itu akan menjadi penting untuk memilah-milah

peran yang berbeda bagi oligomerization, protein yang mengikat
adaptor dan hulu siklin dalam peraturan MAP3K.
B. Biology Jalur MAPK
Model genetik sangat diperlukan dalam pembedahan jalur
Ras-ERK. Meskipun sampai saat ini telah ada kekurangan dalam
perbandingan model genetik yang menarik kesimpulan sebagai
regulasi jalur MAPK stress-activated jalur peraturan, baru muncul
model genetik seperti jalur penutupan dorsal di Drosophila,
ditambah dengan selesainya C. elegans dan proyek sequencing
genom lainnya, harus mungkin dipahami hubungan epistatic
antara MAP3Ks dan aktivator hulu mereka.
Menempatkan jalur ini dalam konteks patologi penyakit
manusia akan menjadi lebih sulit. Dalam contoh ini, inhibitor
farmakologi inhibitor seperti PD98059 atau SB203580, ditambah
pukulan tikus dan pendekatan transgenik, akan memungkinkan
pemahaman yang lebih bagaimana mamalia jalur MAPK stressactivated

berhubungan

dengan

penyakit

mengidentifikasi target obat baru yang penting.

dan

akan