FARMAKOLOGI OBAT ANTI ANGINA DAN HIPOLIPIDEMIK

A. ANGINA
Angina pektokris merupakan kondisi yang paling lazim terjadi dengan
melibatkan iskemia jaringan yang memerlukan penggunaan obat vasodilator.
Angina ( rasa nyeri) disebabkan oleh akumulasi metabolit di dalam otot bergaris;
angina pektoris merupakan rasa nyeri pada dada parah yang terjadi ketika aliran
darah koroner tidak memadai untuk untuk memasok oksigen yang dibutukan
jantung. Hal seperti ini kadang disebabkan pasokan oksigen sementara darah otot
jantung

tidak

cukup,

biasanya

diakibatkan

penyempitan

arteri

karena

arterioklerosis. Nyeri sering timbul saat beban kerja jantung meningkat, misalnya
saat berolahraga, dan kemudian hilang saat beristirahat. Pemicu lain angina adalah
stres, cuaca dingin, atau setelah makan berat. Serangan angina biasanya diawali
dengan rasa berat, nyeri menekan di belakang tulang dada. Ini dapat menyebar ke
tenggorokan atas dan rahang bawah, dan ke bawah menuju lengan, khususnya
lengan kiri. Nyeri biasanya reda dalam 10-15 menit. Penderita angina biasanya
minum obat pereda nyeri yang menyebabkan arteri koroner melebar (dilatasi).
Otot jantung rusak saat angina, daerah otot jantung yang terletak setelah
arteri yang menyempit menderita kekurangan oksigen. Setelah serangan, otot
pulih kembali.
Kenapa terjadi angina?
Arterioklerosis pada arteri koroner menyebabkan penyempitan pembuluh
darah dan penurunan aliran darah. Saat aktivitas berat, jantung berdenyut lebih
cepat dan kebutuhan oksigen otot meningkat. Namun darah tambahan tidak dapat
melalui arteri yang menyempit dan otot lalu kram.
(Steven Parker, 2007)
Pada angina klasik, ketidakseimbangan terjadi ketika kebutuhan oksigen
miokardium meningkat, seperti dalam latihan, sedangkan aliran darah koroner
tidak ikut meningkat secara proporsional. Iskemia yang terjadi menyebabkan

nyeri. Oleh karena itu, angina klasik merupakan angina pada saat melakukan
suatu usaha/ aktifitas (angina

of effort). Pada beberapa individu, iskemia

mungkin tidak disertai dengan rasa nyeri, sehingga disebut iskemia tenang atau
ambulatorpada angina varian, pengiriman oksigen menurun sebagai akibat dari
vasospasme koroner yang reversibel.
Berkurangnya suplai oksigen pada iskemia jantung menimbulkan gejalah
angina pektoris atau tanpa gejalah (silent). Gejalah klasik angina pektoris ditandai
oleh adanya reffered pain daerah dermatom yang dipersarafi oleh segmen T1-T4,
yaitu nyeri substernal menjalar kelengan kiri bagian medial. Bila iskemia
berlangsung lama dan berat, maka akan terjadi infarj jantung.
Menurut teori, ketidakseimbangan antara pengiriman dan kebutuhan
oksigen miokardium dapat dikoreksi dengan meningkatkan pengiriman (dengan
meningkatkan aliran darah koroner) atau menurunkan kebutuhan oksigen (dengan
menurunkan kerja jantung). Kedua tindakan tersebut digunakan dalam praktik
klinik. Didalam angina effort, tujuan penurunan kebutuhan tidak mudah dilakukan
dengan menggunakan cara farmakologis. Terapi medis tradisional mencapai
tujuan tersebut dengan penggunaan nitrate organik-vasodilator kuat dan beberapa
golongan obat lain, yang dapat menurunkan kerja jantung peningkatan pengiriman
melalui peningkatan aliran koroner sulit dilakukan dengan cara farmakologis bila
aliran dibatasi oleh plak (plaque) ateromatuss tetap. Dalam keadaan demikian,
tindakan invasif (coronary bypass graft atau angioplasti) mungkin diperlukan jika
penurunan kebutuhan oksigen tidak dapat mengendalikan gejala. Pada angina
varian, sebaliknya spasme pembuluh darah koroner dapat diperbaiki dengan
nitrate atau penyakay kanal kalsium. Perlu beberapa obatyang bermanfaat pada
angina (misalnya, propanolol) bukanlah suatu vasodilator.
Apabila terjadi perubahan karakter, frekuensi, durasi, dan faktor pemicu
pada pasien dengan angina stabil dan apabila terdapat episode angina dalam
keadaan rihat, di dalam hal tersebut dikatakan terjadi angina tak stabil. Kondisi
tersebut disebabkan oleh episode peningkatan tonus arteri koroner epikardium

atau bekuan kecil keping darah yang terjadi di sekitar suatu plak aterosklerotik.
Pada sebagian besar kasus, pembentukan trombus nonoklusif lebih pada situs
suatu plak yang retak atau terluka merupakan mekanisme untuk menurunkan
aliran. Perjalanan penyakit dan prognosis angina tak stabil biasanya baervariasi,
tetapi gangguan tersebut diduga berhubungan dengan peningkatan risiko infarktus
miokardium, baik yang bersifat fatal atau tidak fatal.
(Bertram G. Katzung ,2001)
Secara klinis angina pektoris ada 3 yaitu:
1. Angina stabil kronik (effort-induced angina) adalah angina yang tidak
mengalami perubahan dalam frekuensi, kuat dan lamanya serangan dalam
beberapa

bulan

observasi.

Walaupun

penyebab

dasarnya

adalah

aterosklerosis koroner, nyeri angina tidak berhubungan dengan luas atau

beratnya aterosklerosis. Angina stabil kronik adalh jenis angina yang
paling umum ditemukan dan terjadi setelah kerja fisik, emosi atau makan.
Angka kematian oleh angina stabil kronik adalah sekitar 3-4% setahun.
2. Angina tidak stabil ditandai oleh serangan angina berulang dengan
frekuensi dan lama serangan angina yang progresif, serangan infark
jantung akut dan kematian mendadak (kematian yang terjadi dalam 1 jam
sejak timbulnya gejalah). Serangan angina terjadi baik sewaktu istirahat
maupun

kerja

fisik.

Mekanisme

dasar

dari

angina

ini

adalah

ketidakstabilan (berupa fissuring, splitting, rupturing) plak ateroklerotik

koroner.
3. Angina varian dikemukakan pertama kali aloh M. Prinzmetal (1959)
sebagai suatu serangan angina yang terjadi saat istirahat yang diikuti oleh
elevasi segmen ST pada EKG karena vasospasme koroner, terdapat juga
komponen aterosklerosis koroner, terdapat juga komponen aterosklerosis,
walaupun beratnya berbeda satu dengan lainnya.
(Elysabeth, 2007)

FARMAKODINAMIK OBAT ANTI ANGINA

1. NITRATE DAN NITRITE

Mekanisme Kerja
Secara in vitro organik merupakan prodrug yaitu menjadi aktif setelah
dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelital derived
relaxing factor/ EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung
intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced
tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan
guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat.
Selanjutnya cGMP akan menyebabkan deforilasi miosin, sehingga terjadi
relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini bersifat non endotheliumdependent.
Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent,
dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari
endotelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endothelium
mengalami kerusakan seperti Aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang. Atas
dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan
mempunyai efek menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi
trombosit.
(Rianto setiabudy, 2009)
Efek sistem Organ
Nitroglycerin menyebabkan relaksasi semua tipe otot polos tanpa
mengidahkan penyebab tonus otot sebelumnya. Secara praktis, nitroglycerin tidak
mempunyai efek langsung pada otot jantung atau skeletal/bergaris.
a) Otot polos pembuluh darah. Semua segmen sistem pembuluh darah arteri
besar sampai vena besar mengalami relaksasi sebagai respons terhadap
nitroglycerin. Vena merespons pada konsentrasi yang lebih rendah, arteri pada
konsentrasi yang sedikit lebih tinggi. Dilatasi otot lingkar arteri dan
prakapiler lebih kecil dari arteri besar dan vena, sebagian terjadi karena

respons refleks (Bessenge dkk 1986,1992) dan sebagian terjadi karena

perbedaan kemampuan pembuluh darah untuk merilis nitric oxide. Hasil
langsung utama dari suatu konsentrasi darah efektif adalah relaksasi vena
dengan peningkatan kapasitas vena dan penurunan preload ventrikuler.
Tekanan vaskular paru dan ukuran jantung menurun secara bermakna. Tanpa
terjadinya gagal jantung, curah jantung menurun. Karena peningkatan
kapasitas vena, dapat terjadi hipotensi ortostatik parah dan dapat terjadi
sinkop. Dapat terjadi dilatasi beberapa arteri besar (termasuk aorta)secara
bermakna karena peningkatan kepatuhan/penyesuaian yang tinggi. Pulsasi
arteri sementara dan nyeri kepala berdenyut (throbbing) merupakan efek
nitroglycerin dan amyl nitrite. Pada gagal jantung. Preload-nya sering tinggi
secara tidak normal, nitrite dan vasolidator lain, dengan menurunkan preload,
diduga memiliki efek yang bermanfaat pada curah jantung dalam keadaan
tersebu. Bagaimanapun, pasien dengan gagal jantung ventrikuler kiri kronis,
penurunan afterload- dengan peningkatan penyesuai arteri dan penggabungan
ventrikuler ventrikkulo-aorta- dapat pula menurunkan mekanisme penting
untuk memperbaiki fungsi ventrikuler.
Efek tidak langsung nitroglycerin terdiri dari respons kompensasi yang
dibawah oleh baroreseptor dan mekanisme hormonal sebagai jawaban
terhadap penurunan tekanan arteri. Mekanisme awal dari respons tersebut
adalah letupan simpatis, yang secara konsisten menyebabkan takikardi dan
peningkatan kontrakyilitas jantung. Pada agen yang memiliki efek sangat
cepat (contohnya, hirupan amyl nitrite), dapat terjadi dilatasi arteri yang kuat
dan dapat menyebabkan suatu refleks venokonstriksi. Retensi garam dan air
juga bermakna, khususnya dengan nitrate yang mempunyai masa kerja
sedang dan panjang. Respons kompensasi tersebut berperan pada terjadinya
toleransi.
Pada jantung terpisah diperfusi koroner (preparasi langendorff) dan pada
subjek normal tanpa penyakit koroner, nitroglycerin dapat menyebabkan
peningkatan yang bermakna, jika terjadi sesaat, meningkatkan aliran darah
koroner total. Kebalikannya, tidak ada bukti bahwa peningkatan aliran total
koroner

pada pasien angina disebabkan oleh penyakit arteri koroner

obstruktif aterosklerotik. Beberapa penelitian menimbulkan dugaan bahwa

redisstribusi aliran koroner dari normal menuju daerah iskemik mempunyai
suatu peran, sebagian besar bukti menimbulkan dugaan bahwa perbaikan
angina effort dengan pemberian nitroglycerin adalah hasil dari penurunan
kebutuhan oksigen miokardium yang disebabkan

penurunan preload dan

tekanan arteri. Nitroglycerin juga menyebabkan efek inotropik negatif melalui

nitric oxide.
b) Organ otot polos lain- relaksasi otot polos bronkus, saluran cerna (termasuk
sistem bilier), dan saluran genitourinaria telah dibuktikan pada penelitian.
Selama beberapa tahun terakhir, penggunaan amyl nitrite dan isobutyl nitrite
dengan hirupan, seperti obat yang bersifat rekreasional (peningkatan selsual)
menjadi populer pada beberapa kelompok masyarakat. Nitrite merilis nitric
oxide dijaringan erektil seperti pada otot polos pembuluh darah dan
menyebabkan aktivitas guanylyl cyclase. Hasil peningkatan

cGMP

menyebabkan defosforilasi dari rantai ringan myosin dan relaksasi,yang dapat

meningkatkan ereksi. Obat yang digunakan untuk pengobatan gangguan
ereksi. Obat yang digunakan untuk pengobatan disfungsi ereksi. Isobutyl
nitrate tidak diijinkn atau diiklankan sebagai obat, tetapi dijual bebas dengan
nama Rush, Bolt, Locker room, dan Dr. Bananas.
c) Efek pada keping darah- nitric oxide yang dirilis dari nitroglycerin
menstimulasi guanylyl cyclase pada keping darah seperti yang terjadi pada
otot polos. Terjadi peningkatan cGMP yang bertanggung jawab terhadap
penurunan agregasi pada keping darah
(Karlberg,1992)
Sayangnya, penelitian prospektif akhir-akhir ini telah menetapkan bahwa
tidak terdapat manfaat penggunaan nitroglycerin pada infarktus miokardium
akut.
d) Efek lain- ion nitrite bereaksi dengan hemoglobin (yang mengandung besi
ferrous) untuk menghasilkan methemoglobin (yang mengandung besi ferrric).
Karena methemoglobin mempunyai afinitas yang sangat rendah untuk osigen,
dosis tinggi nitrite dapat menyebabkan pseudosianosis, hipoksia jaringan, dan
kematian. Kadar plasma nitrite yang dihasilkan dari nitrite organik dosis
tinggi dan nitrite inorganik terlalu rendah untuk dapat menyebabkan

methemoglobimia yang berarti pada orang dewasa. Natrium nitrate digunakan

sebagai agen pengawet untuk daging. Pada bayi, flora usus dapat mengubah
sejumlah nitrate

inorganik menjadi ion nitrite, misalnya dari air bersih.

Dengan demikian , dapat terjadi paparan yang tidak sengaja pada sejumlah
besar ion nitrite dan dapat menyebabkan keracunan yang serius. Salah satu
aplikasi terapeutik dari efek toksik nitrate telah diketahui. Keracunan cynide
yang terjadi merupakan hasil dari gabungan besi sitokrom dengan ion CN ;
jadi pemberian natrium nitrate (NaNO2) segerah setelah terpapar cyanide
aakn menyebabkan sitokrom aktif kembali. Cyanmethemoglobin yang
diproduksi dapat didetoksifikasi lebih lanjut dengan pemberian natrium
thiosulfate (Na2S2O3) intavena; menghasilkan ion thiocynate (SCN ), ion
yang kurang beracun yang mudah dikeluarkan. Methemoglobimia, jika
berlebihan, dapat diobati dengan memberikan methylene biru secara
intravena.
(Bertram G. Katzung ,2001)
2. PENGHAMBAT KANAL KALSIUM
Mekanisme Kerja
Pada otot jantung dan oto polos vaskular, kalsium terutama berperan
dalam peristiwa kontraksi. Meningkatnya kadar kalsium dalam sitosol akan
meningkatkan kontraksi. Masuknya kalsium dari ruang ekstrasel (2mM) ke dalam
ruang intrasel dipacu oleh perbedaan kadar: kadar kalsium ekstrasel 10.000 kali
lebih tinggi dari pada kadar kalsium intrasel sewaktu diastol dan karena ruang
intrasel bermuatan negatif. Pada otot jangtung mamalia, masuknya

kalsium

meningkatkan kadar kalsium sitosol dan mencetus penglepasan kalsium dalam

jumlah cukup banyak dari depot intrasel (retikulum sarkoplassmik) sehingga
aparat kontraktil (sarkomer) bekerja. Masuknya kalsium terutama berlangsung
lewat slow channel. Slow channel berbeda dengan fast Na channel yang
melewatkan ion Na+ dari ruang ekstrasel menuju ruang intrasel dan dihambat oleh
tetrodotoksin. Kanal kalsium tidak dihambat oleh tetrodotoksin.
Secara umum ada dua jenis kanal kalsium. pertama voltage-sensitive
(VSC) atau potential-dependent calcium channels (PDC). Kanal kalsium jenis ini
akan membuka bila ada depolarisasi membran sel. Kedua, receptor-operated

calcium channel (ROC) yang membuka bila suatu agonis menempati reseptor
dalam kompleks sistem kanal ini. Contohnya:hormon, neurohormon, misalnya
norepinefrin.
Selain kanal kalsium di atas, pengaturan kontraksi otot polos vaskular dan
miokard, oleh kalsium juga dilakukan melalui agonist-induced contraction. Pada
peristiwa yang terjadi tanpa depolarisasi membran ini, terjadi penglepasan inositol
Trisfosfat (IP3) dari polifosfoinostida membran yang berfungsi sebagai second
messenger mencetuskan penglepasan kalsium dari sarkoplasmik reticulum.
Terlepasnya kalsium dari depot intraseluler akan memacu masuknya kalsium lebih
lanjut dari ruang ekstrasel. Peningkatan konsentrasi kalsium dalam sitosol- setelah
berikatan dengan kalmodulin akan mengaktivasi myosin light-chain kinase
sehingga terjadi fosforilasi miosin dan konraksi sarkomer.
Pada otot jantung dan vaskular, masuknya kalsium lewat kanal lambat dan
penglepasan kalsium

dari sarkoplasmik retikulum berperang penting dalam

kontraksi, sebaliknya otot rangka relatif tidak memerlukan kalsium ekstrasel

karena sistem sarkoplasmik retikulum yang telah berkembang dengan baik. Hal
ini menjelaskan mengapa kontraksi otot polos dan otot jantung dapat dihambat
oleh penghambat kanal kalsium tetapi otot rangka tidak. Atas dasar perbedaan
konduktansi dan sensitivitas, VSC juga dibagi dalam babarapa subtipe : L,T,N,P.
Pada jantung dan otot polos jenis yang dominan adalah subtipe-L.
Penghambat kanal kalsium mempunyai reseptor pada membran sel, dimana
reseptor dihidropiridin, verapamil dan diltiazem berada pada daerah yang berbeda.
Penghambat kanal kalsium menghambat masuknya kalsium ke dalam sel,
sehingga terjadi relaksasi otot polos vaskular, menurunnya kontraksi otot jantung
dan menurunnya kecepatan nodus SA serta konduksi AV. Semua penghambat
kanal kalsium menyebabkan relaksasi otot polos arterial, tetapi efek hambatan ini
kurang terhadap pembuluh darah vena, sehingga kurang mempengaruhi beban
preload. Ketiga penghambatan kanal kalsium mempunyai efek yang berbeda
terhadap fisiologi kanal kalsium Verapamil dan diltiazem terikat pada protein
kanal terutama dalam fase inaktivasi kanal sehingga menunjukkan karakteristik
frequency dependent; hal ini menerangkan efek yang kuat kedua obat ini terhadap
sel sistem konduksi jantung.

Nifedipin, sebaliknya kurang mempengaruhi kinetik kanal kalsium,

sehingga tidak tergantung kepada frekuensi stimulasi dan tidak mempengaruhi
konduksi jantung. Derivat dihidropiridin mempunyai efek yang lebih kuat
terhadap otot polos dari pada otot jantung atau sistem konduksi.
Receptor operated channel (ROC) juga dihambat oleh penghambat kanal
kalsium ,tetapi penghambat yang terjadi tidak sekuat pada VSC. Penghambatan
arus masuk kalsium dapat diatasi sebagian oleh peningkatan konsentrasi kalsium
dan obat-obatan yang meningkatkan masuknya kalsium

kedalam sel seperti

simpatomimetik dan glikosida jantung.

Penghambat kanal kalsium mempunyai 3 efek hemodinamik yang utama
yang berhungan dengan pengurangan kebutuhan oksigen otot jantung yaitu;
1. Vasodilatasi koroner dan perifer
2. Penurunan kontraktilitas jantung dan
3. Penurunan automasitas serta kecepataan konduksi pada nodus SA dan AV.
Penghambat kanal kalsium meningkatkan suplai oksigen otot jantung
dengan cara:
1. Dilatasi koroner
2. Penurunan tekanan darah dan denyut jantung yang mengakibatkan perfusi
subendokard membaik.
Nifedipin mempunyai efek inotropik negatif in vitro, tetapi karena adanya
relaksasi terhadap otot polos vaskular yang jelas pada dosis rendah, peningkatan
kontraksi dan frekuensi denyut jantung kompensasi akan meningkat sedikit
komsumsi oksigen. Derivat dihidropiridin lain mempunyai efek kardiovaskular
yang kurang lebih sama. Nikardipin kurang menimbulkan efek samping puding
dibandingkan nifedipin. Amlodipin kurang menimbulkan refleks takikardia
dibandingkan nifedipin. Mungkin karena waktu paruh yang panjang sehingga
kadar puncak dan kadar lembah obat menjadi rendah.
Felodipin mempunyai efek spesifik terhadap

sistem

vaskular

(vaskuloselektif) lebih kuat dibandingkan nifedipin atau amlodipin. Isradipin

mempunyai efek kronotropik negatif karena menekan nodus SA. Nimodipin
mudah larut dalam lemah sehingga efektif.
Verapamil mempunyai efek vasodilatasi yang kurang kuat dibandingkan
derivat dihidropiridin. Tetapi pada dosis yang menimbulkan vasodilatasi perifer,
verapamil menunjukkan efek langsung kronotropik, dromotropik dan inotropik
negatif yang lebih kuat dari pada dihidropiridin. Pemberian verapamil oral

menyebabkan penurunan tekanan darah dan resistensi perifer tanpa perubahan

frekuensi denyut jantung yang berarti.
Diltiazem IV menimbulkan penurunan resistensi perifer dan tekanan darah
disertai refleks takikardia dan peningkatan curah jantung kompensatoir. Tetapi
pemberian secara oral menyebabkaan penurunan tekanan darah dan frekuensi
denyut jantung . dibandingkan dengan verapamil efek inotropik diltiazem kurang
kuat.
(Elysabeth, 2007)
Otot jantung sangat bergantung pada aliran masuk kalsium agar dapat
berfungsi dengan normal. Pembentukan impuls pada nodus sinoatrial dan
konduksi pada nodus atriovaskuler yang disebut potensial aksirespons lambat
atau bergantung kalssium diduga dapat diturunkan atau disakat oleh semua
penyakat kanal kalsium tersebut. Penggabungan eksitasi kontraksi pada semua sel
jantung memerlukan aliran masuk kalsium, sehingga obat tersebut

dapat

menurunkan kontraktilitas jantung yang bergantung pada dosis. Didalam beberapa

kasus, curah jantung menurun pula. Penurunan fungsi mekanis tersebut
merupakan satu mekanisme lain yang digunakan oleh penyakat kanal kalsium
untuk mengurangi kebutuhan oksigen pada pasien angina.
Manfaat potensial lainnya dari hambatan aliran masuk kalsium telah
dibuktikan didalam penelitian infartus miokardium. Karena iskemia menyebabkan
depolarisasi membran, aliran masuk kalsium pada sel iskemik meningkat.
Peningkatan kalsium intraseluler mempercepat aktivitas beberapa enzim
penggunaan ATP (ATP-consuming enzymes), yang lebih lanjut menghabiskan
simpanan energi seluler yang sudah marginal, yang membuat jantung bahkan
lebih rentang terhadap kerusakan iskemik. Penyakat kanal kalsium tersebut telah
terbulti melindungi terhadap efek kalsium yang merusak dengan mengurangi
kejadian aritmia dan ukuran/

luas akhir dari infarktus pada hewan coba.

Sayangnya, penelitian klinis tidak secara konsistensi mendukung efek

perlindungan tersebut dan dalam beberapa hal diduga dapat meningkatkan
kejadian infarktus miokardium.
Perbedaan penting di antara penyakat kanal kalsium timbul dari
interaksinya yang rinci dengan kanal ion jantung dan sebagaimana diungkapkan di

muka, karena perbedaan relatif efek otot polos versus efek jantung. Kanal natrium
jantung disekat oleh bepridil tetapi agak kurang efektif dari pada kanal kalsium.
Penyakat tersebut terhadap kanal natrium bersifat sedang dengan verapmil
dan masih kurang mencolok dengan diltiazem. Ia dapat diabaikan dengan
nifedipine dan dihydropyridine lainnya. Verapamil dan diltiazemberinteraksi
secara kinetis dengan reseptor kanal kalsium dengan cara yang berbeda dari pada
kelompok dihydropyridine; mereka menyakat takikardi dalam sel yang
bergantung pada kalsium, misalnya nodus atrioventrikuler, secara lebih selektif
dari pada kelompok dihydropyridine. Di dalam pihak, dihydropyridine diduga
dapat menyakat kanal kalsium otot polos pada konsentrasi di bawah yang
diperlukan bagi efek yang bermakna pada jantung dibandingkan verapamil dan
diltiazem. Akan tetapi secara klinis, dihydropyridine dengan masa kerja singkat,
nifedipine diduga mempunyai efek inotropik negatif yang bermakna. Bepridil juga
memiliki efek penyakat kanal kalium yang bermakna di dalam jantung. Keadaan
tersebut menyebabkan perpanjangan repolarisasi jantung dan risiko induksi
aritmia yang nyata.
Otot rangka tidak terdepresi oleh penyakat kanal kalsium karena ia
menggunakan

tumpukan

(pool)

kalsium

intraseluler

untuk

membantu

penghubungan eksitasi kontraksi dan tidak memerlukan terlalu banyak aliran

masuk kalsium transmembran.
Vasospasme otak dan infarktus yan menyertai perdarahan subaraknoid
nimodipine yaitu anggota kelompok dihydropyridine dari penyakat kanal kalsium,
memiliki afinitas yang tinggi pada pembuluh darah serebral/otak dan kehilangan
mengurangi morbilitas yang menyertai perdarahan subaraknoid- morbilitas yang
berangkali disebabkan oleh vasospasme yang ditimbulkan oleh ekstravasasi darah
ke dalam jaringan tersebut. Oleh karena itu, nimodipine

diberi label untuk

digunakan pada pasien yang telah mengalami perdarahan subaraknoid. Meskipun

bukti mengisyaratkan bahwa penyakat kanal kalsium diduga dapat juga
mengurangi kerusakan otak yang menyertai stroke tromboembolik pada hewan
coba, tidak terdapat bukti bahwa hal tersebut juga terjadi pada manusia.
Efek lain penyakat penyakat kanal kalsium hanya sedikit menganggu
penggabungan stimulus-sekresi di dalam kelenjar dan ujung saraf

karena

perbedaan diantara kanal kalsium pada jaringan yang berlainan, sebagaimana

diungkapkan di atas. Verapamil telah dibuktikan dapat menyakat rilis insulin pada
manusia, tetapi dosis yang diperlukan lebih besar dari pada dosis yang digunakan
dalam penatalaksanaan angina.
Kumpulan bukti yang berati menimbulkan dugaan bahwa penyakat kanal
kalsium tersebut dapat menganggu agregasi keping darah in vitro dan mencegah
atau melemahkan pembentukan lesiatromatus pada hewan. Uji klinis tidak dapat
menentukan perannya dalam pembekuan darah dan aterosklerosis pada manusia.
Verapamil telah dibuktikan dapat menyakat glikoprotein P170 yang
bertanggung jawab pada transport berbagai obat asing keluar dari sel-sel kanker
(dan sel lainnya); penyakat kanal kalsium yang lain tampak memiliki efek yang
sama. Berbeda dengan penyakat kanal kalsium, efek tersebut tidak bersifat
stereospesifik. Peningkatan ekspresi protein transporter berbagai obat P170
dihubungkan dengan terjadinya resistensi terhadap kemoterapi pada sel-sel
kanker. Verapamil telah dibuktikan secara parsial dapat mengubah resistensi selsel kanker terhadap banyak obat kemoterapeutik in vitro. Hasil klinis awal
mengisyaratkan efek yang sama pada pasien.
Rumus bangun obat penyangga kalsium

(nifedipin)

3. ADRENOSEPTOR-BETA
Meskipun mereka bukan vasodilator, obat penyakat adrenoseptor- sangat
berguna dalam penatalaksanaan angina pektoris. Efek yang menguntungkan dari
agen penyakat- terutama terkait dengan efek hemodinamikanya- menurunkan
kecepatan jantung, tekanan darah, dan kontraktilitas- yang menurunkan kebutuhan
oksigen pada miokardium pada waktu rihat dan selama latihan. Kecepatan jantung
yang lebih rendah juga dihubungkan dengan peningkatan waktu perfusi diastolik
yang diduga dapat meningkatkan perfusi miokardium. Telah dikemukakan bahwa
agen penyakat dapat menyebabkan redistribusi aliran darah koroner yang
menguntungkan ke miokardium iskemik yang berdasarkan pada efek yang
berbeda terhadap tahanan vaskular koroner dalam segmen miokardium yang
relatif iskemik dan noniskemik. Akan tetapi, penurunan kecepatan jantung dan
tekanan darah serta sebagai konsekuensinya penurunan penggunaan oksigen pada
miokardium diduga merupakan mekanisme terpenting untuk meredahkan angina
dan peningkatan toleransi latihan. Penyakat diduga juga berguna dalam
mengobati iskemia diam atau ambulatori. Karena tidak menyebabkan rasa sakit,

kondisi tersebut biasanya terdeteksi oleh timbulnya tanda elektrokardiografik

tipikal untuk iskemia. Sebagaimana jumlah total waktu iskemik menurun pada
terapi kronis dengan suatu penyakat-. Agen penyakat beta menurun mortalitas
pasien dengan hipertensi. Pada pemeriksaan acak telah terbukti terdapat hasil yang
lebih baik dan perbaikan simtomatis pada penggunaan penyakat- dibandingkan
dengan penyakat kanal kalsium.
(Gibbons, 1999)

B. HIPOLIPIDEMIK
Lipoprotein adalah alat transport serum untuk lipid dan trigliserida. Ada
enam kelompok lipoprotein, yang berbeda dalam hal kandungan lipid dan protein,
fungsi transport dan mekanisme penghantaran lemak. Lipoprotein ini dinamakan
menurut ukuran dan berat jenisnya. Kilomikron dan sisa kilomikron membawa
lipid yang diabsorbsi melaluai usus (jalur eksogen). Empat lipoprotein lain
membentuk jalur transpor endogen yang menghantarkan kolestrol dan trigliserida
yang disekresi oleh hati. Empat lipoprotein dari jalur endogen adalah lipoprotein
densitas sangat rendah (VLDL), lipoprotein densitas sedang (IDL), lipoprotein
densitas rendah (HDL).
Peningkatan kadar lipoprotein berperan pada pembentukan plak-plak
aterosklerosis dan pada beberapa kasus pankreatitis. Sumbatan pembuluh darah
oleh plak-plak aterosklerosis menyebabkan infak jaringan (mis. Stroke, infark
miokard), yang seringkali fatal. Penurunan kadar lipoprotein serum secara
farmakologik menekan perkembangan aterosklerosis.
Hiperlipidemia sering dibagi menjadi hiperlipidemia primer (genetik) dan
hiperlipidemia sekunder. Hiperlipidemia sekunder adalah sisa dari gangguan
metabolik, sirosis bilier atau hipotiroidisme. Kemungkinan lain, hiperlipidemia
sekunder dapat disebabkan oleh konsumen alkohol atau kontrasepsi oral oleh
pasien yang secara genetik mempunyai predisposisi hipertrigliseridemia.
Strategi pengobatan difokuskan pertama yang diet dan koreksi penyakit
metabolit yang mendasarinya. Diet yang rendah kolestrol dan lemak jenuh hewan
menurunkan kadar lipoprotein pada hampir semua pasien. Selain itu, pasien yang

kelebihan berat badan harus menurunkan asupan kalori totalnya. Latihan

meningkatkan kadar HDL serum, yang berikatan dengan menurunnya risiko
penyakit arteri koroner. Hiperlipidemia sekunder sering turun secara spontan pada
pengobatan penyakit metabolik yang mendasarinya atau penghentian faktor yang
memburuk.
Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid
plasma. Tindakan menurunkan kadar lipid plasma merupakan salah satu tindakan
yang ditujukan untuk menurunkan risiko penyakit aterosklerosis.
Antihiperlipidemik merupakan kelompok penyakit yang dapat bersifat
primer atau sekunder tergantung penyebabnya. Hiperlipidemia primer berasal dari
kelainan gen tunggal yang diwarisi atau lebih sering disebabkan kombinasi faktor
genetik dan lingkungan. Hiperlipidemia sekunder merupakan penyakit metabolit
yang lebih umum seperti diabetes militus, asupan alkohol yang berlebih,
hipotiroidisme, atau sirosis biliar primer. Strategi pengobatan hiperlipidemia
sekunder akibat salah satu gangguan ini termasuk pengaturan diet serta sejumlah
obat-obat untuk penyebab utama hiperlipidemia.
Kenyataanya semua lipid plasma darah diangkut sebagai komplekskompleks protein. Kecuali asam-asam lemak(fatty acids) yang terutama terikat
pada albumin, lipid dibawah dalam komples makromolekul khusus yang disebut
lipoprotein. Sejumlah gangguan metabolisme yang melibatkan peningkatan
konsentrasi plasma dari spesies lipoprotein apapun disebut hiperlipoproteinemia
atau hiperlipidemia . istilah hiperlipidemia terbatas pada kondisi yang melibatkan
peningkatan kadar trigliserida dalam plasma.
Hiperlipidemia dibedakan atas lima macam berdasarkan jenis lipoprotein
yang meningkat. Hiperlipidemia ini mungkin sprimer atau sekunder akibat diet,
penyakit atau pemberian obat.
Hiperlipidemia primer dibagi dalam 2 kelompok besar:
a) hiperlipoproteinemia mongenik karena kelainan gen tunggal yang diturunkan.
Sifat penurunan ini mengikuti hukum Mendel;
b) hiperlipoproteinemia poligenik/multifaktori. Kadar kolesterol pada kelompok
ini ditentukan oleh gabungan faktor-faktor genetikdengan faktor lingkungan. Diet
lemak jenuh dan kolesterol mempengaruhi kadar kolesterol pada pasien-pasien
ini.

Jenis poligemik lebih banyak ditemukan dari pada monogenik, tetapi jenis
monogenik mempunyai kadar kolesterol yang lebih tinggi. Menggambarkan
pembagian hiperlipidemia primer dan kemungkinan pemilihan obat.
Individu dengan hiperlipoproteinemia primer juga mungkin menderita
hiperlipidemia sekunder yang menimbulkan perubahan gambaran lipidnya.
Hiperlipoproteinemia sekunder berhubungan dengan diabetes melitus yang tidak
terkontrol, minum alkohol, hipotiroidisme, penyakit obstruksi hati, sindrom
nefrotik, uremia, penyakit penimbunan glikogen atau disproteinemia (mieloma
multipe, makroglubulinemia, lupus eritematosus). Keberhasilan pengobatan
penyakit dasar biasanya memperbaiki hiperlipoproteinemia. Hiperlipoproteinemia
sekunder juga dapat disebabkan oleh pemberian kortikosteroid, estrogen,
androgen, diuretik atau penghambat adrenoseptor beta.
Disamping menyebabkan aterosklerosis, hiperlipoproteinemia mungkin
menimbulkan xantoma pada kulit dan tendo. Hiperlipoproteinemia mungkin
mencetuskan serangan nyeri perut yang berhubungan dengan pankrealitis dan
hepatosplenomegali.
Pengetahuan mengenai kadar kolesterol dan trigliserida dapat digunakan
untuk menduga jenis lipoprotein mana yang meningkat, sehingga bermanfaat
dalam menegakkan diagnosis genetik. Jika kadar kolesterol meningkat sedangkan
trigliserida normal, maka hal ini hampir selalu disebabkan oleh kenaikan kadar
LDL dan merupakan hiperlipoproteinemia poligenik. Jika ditemukan peningkatan
kadar trigliserida (200-800 mg/dL) dengan kadar kolesterol normal, maka hal ini
hampir selalu menunjukkan adanya kenaikan VLDL. Peningkatan kadar
trigliserida di atas 1000 mg/dL biasanya menunjukkan adanya kilomikron dengan
atau tanpa kenaikan VLDL.
Perbedaaan antara hipertrigliserida primer dengan sekunder sulit
dilakukan, karena adanya beberapa faktor ikutan. Kenaikan moderat kolesterol
dan trigliserida menunjukkan adanya kenaikan LDL dan VLDL; hal ini biasanya
ditemukan pada hiperlipoproteinemia familial atau adanya disbetalipoproteinemia
familial.
Klasifikasi

hiperlipoproteinemia

yang

dikenal

adalah

klasifikasi

Frederickson atau NHLBI yang membagi hiperlipoproteinemia atas dasar fenotip

plasma. Klasifikasi ini merupakan alat bantu yang penting karena meliputi
berbagai kelainan hiperlipoproteinemia, mengidentifikasi jenis lipoprotein yang
meningkat dengan gejala klinik serta bermanfaat dalam menentukan pengobatan
tanpa memandang etiologi penyakit. Kekurangannya adalah bahwa sistem ini

cenderung menggabungkan jenis penyakit yang secara etiologi berbeda ke dalam

satu kelas penyakit.
(Elysabeth, 2007)

FARMAKODINAMIK OBAT HIPOLIPIDEMIK

1. ASAM FIBRAT
Sebagai hipolipidemik obat-obat ini diduga bekerja dengan cara berikatan
dengan reseptor peroxisome proliferator- activeted receptors (PPARs), yang
mengatur transkripsi gen. Akibat interaksi obat ini dengan PPAR isotipe
(PPAR), maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan
penurun ekspresi Apo C-III. Peninggian kadar LPL meningkatkan klirens
lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-III hati akan
menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi
Apo A-I dan Apo A-II.
Pada umumnya LDL hanya sedikit menurun. Pada pasien lain terutama
dengan hipertrigliseridemia, kadar LDL seringkali meningkat bersamaan dengan
menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan LDL diduga
disebabkan karena meningkatnya afinitas LDL diduga disebabkan karena
peningkatan afinitas LDL terhadap reseptor LDL dan meningkatnya jumlah
reseptor LDL karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol Regulatory Element
Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPAR.
Pada Helsinki Heart Study, ditemukan gemfibrozil menurunkan kolestrol
total 10%, LDL 11%, dan trigliserida 35% dan meningkat HDL 11%. Kejadian
kardiovaskular fatal dan non fatal menurun sebesar 34%.
2. RESIN
Resin menurunkan kadar kolestrol dengan cara mengikat asam empedu
dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi

steroid yang bersifat asam dalam tunja meningkat. Penurunan kadar asam empedu
ini oleh pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu
yang berasal dari kolestrol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin
maka kolestrol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar
bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolestrol dalam hati.
Selanjutnya penurunan kadar kolestrol dalam hati akan menyebabkan
terjadinya 2 hal: pertama, meningkatnya jumlah reseptor LDL sehingga
katabolisme LDL meningkat dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase.
Peningkatan aktifitas HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolestrol oleh
resin. Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan sel hati
dalam meningkatkan jumlah reseptor LDL fungsional sehingga tidak efektif untuk
pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot dimana reseptor LDL
fungsional tidak ada. Efek resin akan meningkat bila diberikan bersama
penghambat HMG CoA reduktase. Peningkatan produksi asam empedu akan
diikuti oleh meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati.
Penurunan kolestrol LDL oleh resin bersifat dose-dependent. Pemberian
kolestiramin pada dosis 8-12 gram atau kolestipol pada dosis 10-15 gram dapat
menurunkan LDL sebesar 12-18%. Dosis maksimal (kolestiramin 24 gram atau
kolestipol 30 gram) menurunkan LDL hingga 25%, tetapi efek samping saluran
cerna menjadi lebih nyata dan umumnya tidak dapat ditoleransi pasien.
Diperlukan waktu 1-2 minggu untuk mencapai efek penurun LDL maksimal. Pada
pasien dengan kadar trigliserida normal, dapat terjadi peninggian sementara
trigliserida, lalu kembali ke kadar sebelumnya. Kadar HDL meningkatkan 4-5%.
Pemberian statin atau niasin bersama resin akan menurunkan LDL hingga 4060%.
Colesevelam adalah preparat resin terbaru yang dapat menurunkan LDL
sebesar 18% pada dosis maksimal. Tetapi keamanan dan efektivitasnya belum
dipelajari pada anak dan wanita hamil.
Kolestiramin dilaporkan mengurangi risiko penyakit jantung koroner
(Lipid Research Clinics 1984), dimana kejadian penyakit jantung koroner fatal
dan non fatal berkurang sebanyak 19%.
3. PENGHAMBAT HMG CoA REDUKTASE
Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolestrol dalam hati,
dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis
kolestrol ini, maka SREBP yang terdapat pada membran dipeceh oleh protease,
lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan

dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL.
Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan
kadar kolestrol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL, dan IDL juga menurun,
sedangkan HDL meningkat.
Statin menurunkan kejadian penyakit jantung koroner fatal dan non fatal,
stroke dan angka mortalitas totalnya
(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; The Longterm
Intervention With Pravastatin In Ischemic Disease (LIPID) Study Group, 1998).
4. ASAM NIKOTINAT
Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat harus diberikan dalam
dosis yang lebih besar dari pada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin.
Pada jaringan lemak, asam nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh
hormone-sensitive lipase, sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke
hati dan mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida ini
akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun.
Selain itu asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL yang akan menurun
kan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar HDL meningkat sedikit
sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo AI oleh mekanisme yang
belum diketahui. Obat ini tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis
kolestrol total atau ekskresi asam empedu.
Asam nikotinat merupakan hipolipidemik yang paling efektif dalam
meningkatkan HDL (30-40%). Obat ini menurunkan trigliserida sebaik fibrat (3545%) dan menurunkan LDL (20-30%). Kadar Lp(a) menurun hingga 40%. Obatobat lain yang juga menurunkan Lp(a) adalah estrogen dan neomisin.
(Elysabeth, 2007)

DAFTAR PUSTAKA

Bessenge E, Stewart DJ: Effects of nitrates in various vascular sections and

regions. Z Kardiol 1986.

Bessenge E, Zanzinger J: Nitrates in different vascular beds, nitrate tolerance,

and interactions with endithelial function. Am J Cardiol 1992.

Elysabeth Farmakologi dan terapi edisi V, Balai Penerbit FKUI, jakarta; 2007

Karlberg K-E et al: Response of intravenous nitroglycerin on platelet

aggregation, and correlation with plasma glyceryl dinitrate concentration in
healthy men. Am J Cardiol 1992.

Katzung Bertram G, Farmakologi dasar dan klinik, salemba medika, jakarta;

2001.