Nama : Hamzan Wadi

NIM : 1533 0707

UJI FASE 3 SEMAGACESTAT UNTUK PENGOBATAN PENYAKIT ALZHEIMER

Penyakit Alzheimer dimulai dekade sebelum munculnya gejala klinis, dengan
pengendapan agregat amiloid-beta (A) plak peptida dalam korteks dan hipokampus. Protein ini
dibelah dari protein prekursor amiloid (APP) oleh aksi berurutan dari - dan -secretases,
menghasilkan fragmen yang mencakup A1-40 dan A1-42. Karena akumulasi agregat A
berhubungan dengan perkembangan penyakit, baik -secretase dan -secretase merupakan target
terapi yang potensial. Molekul kecil beberapa dapat menghambat -secretase in vitro, 1-4 tetapi
Notch dan protein transmembran lain juga substrat untuk -secretase, 1-4 dan studi telah
menimbulkan kekhawatiran bahwa penghambatan -secretase bisa mengganggu Notch reseptor
terkait signaling nuklir dan dengan fungsi reseptor permukaan sel dan protein yang terlibat dalam
perkembangan embrio, hematopoiesis, adhesi sel, dan kontak sel-sel lainnya. Eli Lilly
dikembangkan semagacestat sebagai terapi potensial untuk penyakit Alzheimer karena penelitian
telah menunjukkan penghambatan -secretase in vitro, pengurangan A sintesis sekitar 25%
selama periode 24 jam (dengan dosis 100, 140, atau 280 mg) pada manusia (yang diukur dengan
menggunakan sebuah sintesis assay A), dan pengurangan tingkat A pada otak, cairan
serebrospinal (CSF), dan plasma PDAPP tikus transgenik membawa APP manusia dengan
V717F mutation.5-8 Semagacestat fungsional menghambat gamma-secretase daripada kompetitif
menghambat enzim sites.9 aktif
Fase 1 studi pada sukarelawan manusia tanpa penyakit Alzheimer menunjukkan
penurunan tergantung dosis kadar plasma dari A setelah 14 hari pengobatan dengan 5 sampai 50
mg semagacestat10; pasien dengan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang mengalami
penurunan yang signifikan dalam kadar plasma dari A tapi tidak di tingkat CSF dari A setelah
6 minggu pengobatan dengan dosis harian maksimum 40 mg semagacestat.7 .Fase 2 studi dosis
pengujian keamanan 100 atau 140 mg semagacestat sehari sampai 14 minggu dibandingkan
dengan plasebo pada pasien dengan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang menunjukkan
pengurangan dosis terkait di tingkat plasma A40 tetapi tidak ada penurunan yang signifikan
pada tingkat CSF (diukur setelah pungsi lumbal dilakukan 6 jam setelah pemberian dosis
terakhir) 0,11 Efek samping yang mempengaruhi kulit dan jaringan subkutan yang lebih umum
di antara pasien yang menerima semagacestat dibandingkan mereka yang menerima plasebo (P =
0,05); semagacestat juga dikaitkan dengan penurunan kadar asam urat (P <0,001), perpanjangan
waktu protrombin dan parsial tromboplastin-waktu (P <0,05), dan mengurangi persentase sel
CD19 (P <0,05).
Atas dasar kemungkinan bahwa semagacestat bisa memiliki efek penyakit-memodifikasi pada
pasien dengan penyakit Alzheimer, Eli Lilly meluncurkan multinasional fase 3 percobaan
1

membandingkan dua dosis yang digunakan dalam fase 2 dengan plasebo dalam acak, percobaan
double-blind. Percobaan ini dihentikan oleh perusahaan setelah hasil analisis sementara
direncanakan dilakukan oleh data independen dan pemantauan keamanan papan (DSMB)
menyarankan bahwa semagacestat dikaitkan dengan memburuknya kognisi dan berfungsi serta
kanker kulit berlebih dan analisis kesia-siaan menunjukkan bahwa persidangan tidak bisa
menunjukkan manfaat sehubungan dengan hasil utama.

METODE
Penyaringan
Jika tidak pasien sehat 55 tahun atau lebih tua yang memiliki penyakit Alzheimer ringan sampai
sedang tanpa depresi secara acak ditugaskan untuk menerima 100 mg atau 140 mg atau plasebo
semagacestat setiap hari selama 76 minggu. Depresi pada skrining dinilai dengan Geriatri depresi
Skala (rentang skor, 0-15, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan depresi yang lebih berat)
12; skor 6 atau kurang dianggap untuk menunjukkan tidak adanya depresi. Ringan sampai
sedang penyakit Alzheimer didokumentasikan atas dasar skor 16-26 pada Mini-Mental State
Examination (MMSE; kisaran nilai, 0-30, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi
kognitif yang lebih baik) 13 dan kriteria National Institute of Neurological dan Penyakit
Komunikatif dan Penyakit Stroke-Alzheimer dan Gangguan Terkait Association.14 Pasien yang
diobati dengan inhibitor cholinesterase latar belakang, memantine, atau keduanya dirawat
penelitian.
Kelalaian
Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di masing-masing lembaga di
mana sidang itu dilakukan, dan semua peserta diberikan informed consent tertulis. Protokol
penelitian dan rincian tentang informed consent yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di
NEJM.org. Semua penulis menjamin kelengkapan dan kebenaran data dan analisis data dan
untuk kesetiaan laporan ini dengan protokol. Eli Lilly atau organisasi penelitian kontrak
mengumpulkan data, dan Alzheimer Penyakit Koperasi Studi (ADCS) dilakukan analisis dan
menulis laporan, yang telah disetujui oleh anggota voting dari Analisis Data dan Komite
Publikasi (tubuh kolaboratif dari ADCS dan Eli Lilly, dengan hak suara terakhir tidak memiliki)
dan komite ADCS steering (untuk daftar anggota kedua komite, lihat Lampiran Tambahan,
tersedia di NEJM.org).
Penilaian Keamanan
Pemantauan untuk efek samping dilakukan pada setiap kunjungan. Penilaian keamanan
tambahan termasuk pengukuran limfosit, pemeriksaan kulit, urine, dan elektrokardiografi (EKG).
Karena semagacestat kuat mengaktifkan produksi sitokrom P-450 3A (CYP3A), tingkat obat
2

perwakilan mungkin akan terpengaruh oleh CYP3A dinilai secara berkala, dan tingkat donepezil
diukur pada awal, minggu 12, dan minggu 52.
Tindakan Hasil
Tindakan Khasiat termasuk subskala kognitif Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (ADAS-gigi;
rentang skor, 0-70, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penurunan kognitif yang lebih
besar), 15 Alzheimer Penyakit Koperasi Studi-Kegiatan Sehari-hari (ADCS-ADL) skala (rentang
skor, 0-78, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi yang lebih baik), 16 orang
Demensia Klinis Penilaian-Sum of box (CDR-SB), 17,18 Inventory Neuropsychiatric (NPI), 19
Pemanfaatan Sumberdaya di Demensia Lite (RUD -Lite) skala, 20 Kualitas Eropa Hidup-5
Dimensi (EQ-5D) skala (versi proksi), 21 dan MMSE.13
Apolipoprotein E genotip dilakukan pada awal penelitian, dan limfosit fenotip dilakukan secara
berkala. Kadar plasma dari A dinilai selama penelitian, dan studi berikut dilakukan untuk subset
dari pasien pada awal dan pada minggu 76 atau pada saat terminasi dini: analisis CSF untuk
tingkat A dan protein tau, volumetrik magnetic resonance imaging ( MRI), positron tomografi
emisi (PET) imaging dengan penggunaan 18F-florbetapir untuk visualisasi A. Analisis dari
plasma dan CSF dan kinerja 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET, dan studi radiologi dilakukan
untuk mendapatkan bukti modifikasi penyakit dan efek farmakodinamik.
Analisis statistik
Analisis primer dibandingkan perubahan nilai pada ADAS-gigi dan skala ADCS-ADL dari awal
sampai minggu 76 dalam kelompok belajar tiga. Piagam DSMB menyerukan analisis sementara
dari hasil coprimary setelah 50% dari pasien telah menyelesaikan 12 bulan pengobatan atau
putus studi. Anggota DSMB awalnya tidak menyadari tugas kelompok tapi untuk diberitahu
tentang mereka jika nilai P untuk perbedaan hasil coprimary antara dua kelompok itu kurang dari
0,05. Saat dipastikan bahwa hasil bagi kedua kelompok perlakuan lebih buruk dari mereka untuk
kelompok kontrol, DSMB memutuskan bahwa analisis kesia-siaan, awalnya dijadwalkan
berlangsung setelah 50% dari peserta telah dalam penelitian selama 18 bulan, harus dilakukan.
DSMB dianjurkan menghentikan persidangan atas dasar hasil analisis kesia-siaan.
Kami menggunakan campuran-model analisis ukuran berulang untuk membandingkan model
disesuaikan kuadrat-berarti pada 76 minggu. Model termasuk efek tetap skor dasar pada ADASgigi, skala ADCS-ADL, CDR-SB, MMSE, skala RUD-Lite, NPI, dan EQ-5D skala; kelompok
tugas (dosis tinggi semagacestat, dosis rendah semagacestat, atau plasebo); Skor MMSE di
screening (variabel kontinu); kunjungi dan pengobatan-by-mengunjungi interaksi; pengobatan
bersamaan dengan inhibitor cholinesterase atau memantine pada awal (ya atau tidak); dan usia
pada awal. Efek acak (random intercept) adalah "peserta." Kunjungan Studi diperlakukan sebagai
variabel kategoris. Analisis efikasi primer didasarkan pada modifikasi intention-to-treat populasi,
yang mencakup semua peserta secara acak untuk siapa ada setidaknya satu pengamatan
3

postbaseline. Sebuah analisis sekunder dilakukan untuk semua peserta yang menyelesaikan awal
periode 76-minggu pengobatan dengan obat studi.
Hasil coprimary adalah perubahan nilai pada ADAS-gigi dan skala ADCS-ADL dari baseline
untuk mempelajari titik akhir (minggu 76). Hasil sekunder adalah perubahan dari baseline dalam
skor pada CDR-SB, MMSE, NPI, skala RUD-Lite, dan skala EQ-5D; nilai untuk tingkat plasma
dan CSF dari A dan untuk tingkat CSF tau; Tindakan volumetrik MRI; dan studi pencitraan
dilakukan dengan FDG PET-dan 18F-florbetapir-PET.
Analisis keselamatan didasarkan pada penuh populasi intention-to-treat, dan semua analisis
biomarker dihitung dengan menggunakan data dari pasien dengan setidaknya satu nilai
postbaseline. Karakteristik dasar dari kelompok belajar tiga dibandingkan dengan penggunaan
tes Fisher-Freeman-Halton untuk variabel kategori dan analisis varians untuk variabel kontinyu.
Analisis kovarians digunakan untuk menilai perubahan dari baseline dalam plasma dan CSF
biomarker dan dalam studi pencitraan. Keselamatan menganalisa daftar Ringkasan disertakan
efek samping, dengan uji Fisher digunakan untuk perbandingan berpasangan. R software
statistik, versi 2.14.1 (R Pembangunan Tim Inti 2011), digunakan untuk semua analisis statistik.
Untuk hasil coprimary, analisis itu digandakan dengan menggunakan software SAS, versi 9 (SAS
Institute). Tingkat signifikansi yang ditetapkan pada P <0,05. Semua pengujian statistik adalah
dua sisi. Tabel S1 di Lampiran Tambahan menunjukkan sedikit perbedaan antara rencana analisis
ADCS dan asli rencana analisis Eli Lilly.
HASIL
Penilaian dan Karakteristik Dasar
Sebanyak 2.009 pasien diskrining untuk partisipasi studi dan 1537 pengacakan menjalani
(gambar 1). Alasan paling umum untuk tidak melanjutkan ke pengacakan adalah kegagalan
untuk memenuhi kriteria entri (akuntansi untuk 77% dari pasien yang diskrining yang tidak
memenuhi kriteria entri). Tingkat penyelesaian yang 38% untuk peserta di kelompok plasebo,
30% untuk mereka yang menerima 100 mg semagacestat, dan 23% untuk mereka yang menerima
140 mg semagacestat; paling penghentian adalah karena penghentian sidang. Penghentian karena
efek samping lebih tinggi pada kelompok yang menerima semagacestat (P <0,001).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan karakteristik
awal (Tabel 1). Sekitar 82% dari peserta yang diobati dengan inhibitor cholinesterase, 33%
dengan memantine, dan 29% dengan keduanya.
Hasil kognitif dan Klinis
(Tabel 2) menunjukkan perubahan model dari dasar untuk coprimary dan hasil sekunder
di 76 minggu di modifikasi populasi intention-to-treat (juga lihat Gambar. S2 melalui S7 dalam
Lampiran Tambahan). Status kognitif memburuk dalam tiga kelompok (berarti perubahan dalam
4

ADAS-gigi skor di minggu 76, 6,4 poin pada kelompok plasebo, 7,5 poin pada kelompok yang
mendapat 100 mg semagacestat, dan 7,8 poin pada kelompok yang menerima 140 mg
semagacestat; P = 0,15 untuk perbandingan 100 mg dengan plasebo, dan P = 0,07 untuk
perbandingan 140 mg dengan plasebo). Status fungsional juga memburuk dalam tiga kelompok
(berarti perubahan nilai ADCS-ADL pada minggu 76, -9,0 poin dengan plasebo, -10,5 poin
dengan 100 mg semagacestat, dan -12,6 poin dengan 140 mg semagacestat; P = 0,14 untuk
perbandingan 100 mg dengan plasebo, dan P <0,001 untuk perbandingan 140 mg dengan
plasebo). Analisis 679 pasien yang menyelesaikan 76 minggu pengobatan menunjukkan tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam skor baik pada ADAS-gigi atau skala ADCS-ADL antara
tiga kelompok.
Hasil sekunder
Skor pada CDR-SB menunjukkan memburuknya keparahan demensia pada ketiga
kelompok studi, dengan penurunan yang lebih besar dalam dua kelompok semagacestat
dibandingkan kelompok plasebo (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan). MMSE dan NPI skor
menunjukkan signifikan memburuk pada kelompok yang menerima 140 mg semagacestat
dibandingkan dengan kelompok plasebo dalam dimodifikasi intention-to-treat populasi (Gambar.
S4 dan S5 dalam Lampiran Tambahan). Perbedaan-perbedaan ini tidak diamati dalam analisis
dibatasi untuk peserta yang menyelesaikan periode 76 minggu pengobatan. Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan skor RUD-Lite (Tabel S7 dalam Lampiran
Tambahan). Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok yang menerima 140 mg
semagacestat memiliki lebih memburuk pada skala EQ-5D (AS dan Inggris skor indeks) pada
minggu 52 dan 76, dan kelompok yang menerima 100 mg semagacestat memiliki lebih
memburuk pada minggu 28 , 52, dan 76 (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan).
Keamanan dan Gambaran Efek Samping
Berat
Pada minggu 52, pasien pada kedua kelompok aktif-pengobatan telah kehilangan berat
badan (berarti [ SD] perubahan, -1,6 4,4 kg pada kelompok yang menerima 100 mg
semagacestat dan -1,6 4,7 kg pada kelompok yang menerima 140 mg), sedangkan pada
kelompok plasebo telah mendapatkan rata-rata 0,4 3,9 kg pada minggu 52 (P <0,001 untuk
kedua perbandingan). Persentase pasien yang kehilangan lebih dari 7% dari berat awal mereka
pada minggu 52 adalah 7% pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 19% pada kelompok
semagacestat dosis rendah dan 20% pada kelompok semagacestat tinggi dosis (P < 0,001 untuk
kedua perbandingan). Persentase pasien yang kehilangan lebih dari 4% dari berat awal mereka
pada minggu 52 adalah 15% pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 31% pada kelompok
semagacestat dosis rendah dan 33% pada kelompok semagacestat tinggi dosis (P < 0,001 untuk
kedua perbandingan) .22

Hasil EKG
EKG menunjukkan peningkatan kecil dari baseline dalam interval QT yang dikoreksi
untuk denyut jantung pada minggu 72 dalam dua kelompok perlakuan (berarti peningkatan, 3,5
15,3 msec pada kelompok semagacestat dosis rendah dan 3,7 15,4 msec pada kelompok
semagacestat tinggi dosis , vs penurunan 0,44 13,7 msec pada kelompok plasebo). Peningkatan
ini secara signifikan lebih besar dalam dua kelompok aktif-pengobatan dibandingkan pada
kelompok plasebo (P <0,001 untuk kedua perbandingan).
Kerugian dan Kematian
Efek samping yang lebih umum dalam dua kelompok semagacestat dibandingkan
kelompok plasebo (P <0,001 untuk setiap dosis vs plasebo). Ada lebih kanker kulit dan subkutan
jaringan gangguan lebih banyak di kelompok semagacestat (Tabel 3). Efek samping berikut,
diklasifikasikan menurut ketentuan disukai dari Kamus Medis untuk Regulatory Kegiatan
(MedDRA), versi 13.1, terjadi di setidaknya 2% dari pasien dalam kelompok apapun dan pada
tingkat yang setidaknya dua kali lebih tinggi dalam gabungan kelompok aktif-perlakuan seperti
pada kelompok plasebo: kanker kulit (sel basal dan sel skuamosa), gejala gastrointestinal (nafsu
makan berkurang, mual, muntah, dan penurunan berat badan), rambut dan bulu mata
hipopigmentasi, epistaksis, ruam dan pruritus, alopecia, dan sinkop (Tabel 3). Persentase pasien
yang menghentikan obat studi karena efek samping lebih tinggi dengan semagacestat
dibandingkan dengan plasebo (26% dengan 100 mg dan 30% dengan 140 mg vs 11% dengan
plasebo, P <0,001 untuk kedua perbandingan). Ada kanker lebih (terutama kanker kulit
nonmelanoma) dan infeksi lebih dalam dua kelompok yang menerima semagacestat (Tabel S4
dalam Lampiran Tambahan).
Beberapa temuan laboratorium menunjukkan efek narkoba dan klinis signifikan dari
semagacestat (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Ada bukti tidak langsung dari sindrom
Fanconi dengan pengurangan dosis terkait dalam asam dan fosfor kadar urat serum (mungkin
karena peningkatan ekskresi ginjal) dan gangguan pengasaman urin. Pasien tidak dinilai untuk
glikosuria.
Ada bukti bahwa semagacestat dikaitkan dengan cedera hepatoseluler, dengan
peningkatan kadar aminotransferase serum alanine dan dengan ketinggian yang lebih kecil di
tingkat aspartat aminotransferase. Kadar bilirubin (terutama bilirubin langsung) turun pada kedua
kelompok menerima semagacestat, dan ada peningkatan dosis terkait kadar kolesterol. Fungsi
kekebalan juga diubah. Perubahan yang paling menonjol adalah penurunan kadar IgG yang tidak
berhubungan dengan dosis; di samping itu, ada peningkatan sementara di tingkat IgM yang tidak
berhubungan dengan dosis dan pengurangan dosis terkait sementara di tingkat IgA. Jumlah
limfosit, terutama sel CD19, menurun (perubahan yang tidak berhubungan dengan dosis), dan
ada yang kecil, kenaikan dosis tergantung di monosit dan eosinofil penting.

Tingkat efek samping yang serius lebih tinggi pada kelompok semagacestat dibandingkan
kelompok plasebo: 24% pada kelompok yang menerima 100 mg dan 25% pada kelompok yang
menerima 140 mg, dibandingkan dengan 14% pada kelompok yang menerima plasebo (P <0,001
untuk kedua perbandingan) (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan). Kematian lebih terjadi di
antara pasien yang menerima semagacestat (9 pada kelompok yang menerima 100 mg dan 14
pada kelompok yang menerima 140 mg vs 6 pada kelompok yang menerima plasebo, P = 0,25
untuk kedua perbandingan) (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan).
Donepezil Tingkat
Tingkat donepezil plasma menurun sekitar 30% antara baseline dan minggu 52 pada
kedua kelompok semagacestat (-20,3 19,2 ng per mililiter pada kelompok dosis rendah dan
-20,4 19,7 ng per mililiter pada kelompok dosis tinggi, vs 0,46 18,4 ng per mililiter pada
kelompok plasebo; P <0.001 untuk kedua perbandingan). Penurunan tingkat donepezil tidak
berkorelasi dengan memburuknya coprimary atau hasil sekunder.
Penanda biologis dan Neuroimaging
Di antara 1.467 peserta yang kadar plasma dari A diukur pada awal, 844 telah tingkat
diukur pada minggu 76 atau terminasi dini. Pada kelompok yang menerima 100 mg
semagacestat, ada pengurangan dari baseline di tingkat A40 (berarti, 38%; median, 47%) dan
A42 (berarti, 5%; median, 9%); pada kelompok yang menerima 140 mg, ada pengurangan besar
dalam tingkat kedua A40 (berarti, 48%; median, 54%) dan A42 (berarti, 18%; median, 24%)
(P <0,001 dengan analisis kovarians untuk semua perbandingan). Tidak ada perubahan yang
signifikan dari baseline di tingkat A40 atau A42 pada kelompok plasebo.
Tingkat A di CSF yang tersedia untuk 110 peserta pada awal dan 47 peserta tersebut
pada minggu ke 76 atau terminasi dini. Tingkat CSF dari A40 dan A42 (diukur 24 sampai 36
jam setelah pemberian obat studi atau plasebo) tidak berubah secara signifikan dalam setiap
kelompok. Kadar protein tau di CSF yang tersedia untuk 109 peserta pada awal dan 47 peserta
tersebut pada minggu ke 76 atau terminasi dini. Tidak ada perubahan yang signifikan dari awal di
salah satu kelompok belajar tiga. Tingkat phospho-tau di CSF meningkat sebesar 16% pada
kelompok plasebo dan menurun pada kelompok yang menerima semagacestat, dengan
penurunan dari 8% pada kelompok dosis rendah dan 4% pada kelompok dosis tinggi (P <0,001
untuk kedua perbandingan dengan plasebo).
Di antara 208 peserta untuk siapa scan MRI volumetrik diperoleh pada awal, ketersediaan
data titik akhir berbeda sesuai dengan hasil pencitraan, dari yang terendah 120 scan tersedia
untuk volume korteks entorhinal ke 208 scan tersedia untuk volume hipokampus. Beberapa scan
menunjukkan kerugian volumetrik yang lebih besar pada pasien yang menerima 140 mg
semagacestat dibandingkan mereka yang menerima plasebo, tetapi hasilnya tidak konsisten di
seluruh wilayah pencitraan, dan langkah-langkah dasar menunjukkan ketidakseimbangan yang
signifikan di seluruh kelompok perlakuan. Satu pasien memiliki edema vasogenik pada awal,
7

tetapi edema vasogenik baru tidak terlihat pada pasien di salah satu kelompok. PET scan yang
tersedia untuk 108 peserta pada awal dan 59 peserta tersebut pada minggu ke 76 atau terminasi
dini. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara ketiga kelompok perubahan dari baseline FDGPET atau pengukuran 18F-florbetapir-PET.
Kerugian dan Pengobatan Yang Memburuk
Setelah penghentian dosis obat, data yang tersedia untuk 58% dari peserta (290 dari 501)
yang secara acak ditugaskan untuk plasebo, 44% (223 dari 506) yang ditugaskan untuk 100 mg
semagacestat, dan 41% (214 dari 527 ) yang ditugaskan untuk 140 mg semagacestat (termasuk
peserta yang menyelesaikan awal periode 76-minggu pengobatan studi dan mereka yang masih
menerima obat studi saat sidang dihentikan). Pada akhir 32-minggu fase keselamatan-ekstensi,
perubahan dari baseline di ADAS-gigi dan skor ADCS-ADL tidak berbeda secara signifikan di
tiga kelompok. Tidak ada lagi perubahan signifikan dari baseline berat badan dalam dua
kelompok semagacestat. Beberapa (14,5%) dari efek samping yang hadir pada akhir pengobatan
berkurang dalam tingkat keparahan atau terbalik pada akhir fase ekstensi. Namun, perubahan
dari baseline di tingkat fosfor, IgG, dan IgA dan jumlah sel putih yang signifikan, dan tingkat
alkali fosfatase meningkat pada kedua kelompok semagacestat.
PEMBAHASAN
Acak, double-blind, kontrol plasebo ini menunjukkan tidak ada manfaat dari -secretase
inhibitor semagacestat untuk pengobatan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang. Memang,
pengobatan dengan semagacestat dikaitkan dengan dosis terkait klinis memburuk pada beberapa
ukuran hasil primer dan sekunder, termasuk langkah-langkah kegiatan mengukur harian hidup
(ADCS-ADL skor), fungsi global (CDR-SB), fungsi kognitif sekunder (MMSE) , dan kualitas
hidup (EQ-5D) pada kelompok yang menerima dosis tinggi dari semagacestat. Meskipun tingkat
donepezil berkurang pada kedua kelompok menerima semagacestat (tingkat yang mungkin
meningkat sebagai akibat dari induksi CYP3A4), efek farmakologis ini tidak menjelaskan klinis
memburuk.
Penelitian ini dihentikan lebih awal setelah analisis kesia-siaan yang dilakukan lebih awal
dari yang direncanakan, setelah klinis memburuk dan keselamatan kekhawatiran diidentifikasi.
Pasien yang menerima semagacestat memiliki lebih banyak efek samping dan efek samping yang
lebih serius dan lebih mungkin untuk menghentikan penelitian karena efek samping dari pasien
yang menerima plasebo. Ada juga gejala yang lebih gastrointestinal, infeksi, dan kanker kulit
nonmelanoma dalam kelompok semagacestat. Perubahan dari nilai-nilai laboratorium awal yang
terkait dengan obat termasuk penurunan IgG dan IgA tingkat dan perubahan populasi sel
kekebalan (menurunnya tingkat limfosit CD19, penurunan tingkat monosit, dan eosinofilia).
Temuan konsisten dengan sindrom Fanconi obat-induced juga terdeteksi. Pada akhir fase
perpanjangan 32-minggu penelitian, banyak perubahan ginjal dan imunologi yang berhubungan
dengan pengobatan belum sepenuhnya terselesaikan.
8

Hasil ini mengecewakan panggilan untuk analisis lebih lanjut terhadap data untuk belajar
sebanyak mungkin tentang alasan untuk klinis memburuk. Sejak Notch dan protein lain juga
substrat untuk -secretase, 1-4 penghambatan -secretase dapat mengganggu sinyal Notch nuklir
reseptor terkait dan dengan fungsi reseptor permukaan sel dan protein yang terlibat dalam
perkembangan embrio, hematopoiesis, adhesi sel, dan kontak sel-sel lainnya. Sebuah laporan
baru-baru ini menunjukkan bahwa sebagian besar, jika tidak semua, inhibitor seperti juga
menghambat Notch, dan semagacestat yang mungkin lebih selektif untuk Notch dari pengolahan
APP oleh gamma-secretase.23 Sejak profil merugikan-event obat termasuk perubahan sel
kekebalan , gejala gastrointestinal, reaksi kulit, dan kanker kulit, adalah masuk akal bahwa
penghambatan Notch menyumbang banyak dari efek samping. Pertanyaan yang lebih sulit untuk
menjawab adalah apakah gangguan Notch, atau reseptor lain atau protein di otak, menyumbang
klinis memburuk terlihat pada kelompok yang menerima semagacestat.
Atau, klinis memburuk mungkin telah berhubungan dengan efek semagacestat pada target
- metabolisme APP oleh kompleks -secretase. Ada bukti dari data penanda biologis target ini
terlibat - khusus, ada penurunan kadar plasma dari A40 dan A42. Namun, kurangnya
penurunan yang signifikan pada tingkat CSF dari protein A pada titik waktu yang dipilih untuk
penilaian menunjukkan bahwa target terlibat perifer daripada di brain.24 dengan adanya terkait
pengobatan perubahan terdeteksi dalam studi pencitraan otak lainnya, seperti sebagai FDG-PET,
amiloid pencitraan dengan PET, dan studi MRI volumetrik, bisa disebabkan kurangnya efek yang
relevan, magnitudo cukup efek, ketidakseimbangan seluruh subkelompok pada awal, atau ukuran
sampel atau penilaian periode yang tidak memadai. Namun, tidak adanya perbedaan antara
kelompok dalam hasil ini juga menunjukkan bahwa pengurangan amiloid oleh semagacestat
tidak memiliki efek langsung merugikan pada otak.
Aspek penting dari laporan saat ini adalah kesediaan sponsor untuk menyediakan data set
eksklusif untuk sebuah komite independen untuk analisis dan publikasi. Sebuah batasan penting
dari studi ini adalah bahwa hal itu dihentikan lebih awal, yang berarti bahwa jumlah peserta dan
durasi partisipasi mereka terbatas. , Studi bersamaan lain dari efek semagacestat pada pasien
dengan ringan sampai sedang penyakit Alzheimer (140 mg vs plasebo) juga dihentikan lebih
awal karena temuan dilaporkan di sini.
Kesimpulannya, -secretase inhibitor semagacestat dikaitkan dengan efek toksik yang
signifikan yang mungkin berkaitan dengan dampaknya pada protein selain APP. Obat itu juga
terkait dengan klinis memburuk. Pertanyaan apakah ini memburuk merupakan efek pada-target
penghambatan -secretase pusat dan pengurangan A pusat atau efek yang tidak diinginkan
terkait dengan keterlibatan dikenal substrat penghambatan lainnya tetap tidak terjawab.

10