Patofisiologi Dasar dan Konsekuensi dari

Demam
Edward James Walter, Sameer Hanna-Jumma, Mike Carraretto and Lui Forni

Terbit: 14 Juli 2016

Abstrak
Ada banyak penyebab peningkatan suhu tubuh yang dibahas. Demam yang terjadi
pada sepsis dapat dikaitkan dengan manfaat kelangsungan hidup. Namun, hal ini tidak
terjadi untuk penyebab non-infektif. Di mana panas yang dihasilkan melebihi
pelepasan panas dan kenaikan suhu inti melebihi ambang batas ditetapkan oleh
hipotalamus, kombinasi dari efek seluler, lokal, organ-spesifik, dan efek sistemik
terjadi dan menempatkan orang pada risiko disfungsi baik jangka pendek dan jangka
panjang yang , jika parah atau berkelanjutan, dapat menyebabkan kematian. Ulasan
pada tulisan ini adalah bagian dari seri yang akan menguraikan patofisiologi demam
pirogenik dan non-pirogenic, terutama pada patofisiologi penyebab non-septik.
Kata kunci
Kegagalan hipertermia, Demam, Kegagalan organ, Fisiopatologi, Serangan panas
Latar Belakang
"Kehidupan manusia memiliki tiga musuh besar. Demam, kelaparan, dan perang, dan
ini jauh terbesar, yang paling mengerikan, adalah demam" (William Osler)
Suhu manusia normal dianggap 37 C, tetapi dapat bervariasi sampai dengan 1 C
pada orang sehat.1 Temperatur inti ditinggikan merupakan temuan umum dalam
perawatan intensif, yang mempengaruhi hingga 70% dari pasien.2 Meskipun
penggunaan umum dari istilah 'demam', 'demam', dan 'hipertermia', mereka belum
didefinisikan secara universal. American College of Critical Care Medicine, sebuah
Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit, dan Asosiasi Penyakit Menular Amerika
mendefinisikan demam sebagai suhu inti mulai 38,3 C atau lebih tinggi, yaitu di atas
batas atas suhu normal manusia, terlepas dari penyebabnya.1 Demam memiliki dasar
etimologis dalam bahasa Latin, yang berarti hanya 'panas', dan pireksia berasal dari
bahasa Yunani 'pyr', yang berarti api atau demam. Beberapa sumber menggunakan
istilah bergantian, sedangkan yang lain melestarikan 'demam' berarti suhu dinaikkan
disebabkan oleh aksi pirogen termoregulasi pada hipotalamus; misalnya, dalam sepsis
dan kondisi inflamasi.3
Hipertermia juga tidak memiliki definisi yang disepakati; telah didefinisikan sebagai
suhu inti di atas 38,2 C, terlepas dari penyebabnya. 3 Lainnya menggunakannya untuk
mengklasifikasikan kondisi yang meningkatkan suhu tubuh di atas ambang yang telah
ditetapkan hipotalamus, dan karena itu secara khusus mengecualikan hal-hal demam
disebabkan oleh pirogen4, yang karena terpapar panas atau produksi panas tidak
teratur karena kehilangan panas . Penyebab umum termasuk heatstroke yang terjadi
klasik dan saat aktivitas, dan penyakit yang berkaitan dengan obat (misalnya,
hipertermia maligna dan sindrom neuroleptik).
1

Bagaimanapun, semakin banyak bukti bahwa banyak kondisi yang dianggap nonpirogenik dapat merangsang respon inflamasi, dan pembagian ke pirogenik dan nonpirogenik menjadi mungkin kurang jelas daripada yang telah dipahami sebelumnya.
Pembagian demam
Pasien yang mengalami demam di instalasi rawat inap adalah 74% karena sepsis dan
dari sisanya adalah oleh keganasan, iskemia jaringan, dan mayoritas dialami karena
reaksi obat.5,6 Demam neurogenik, dan demam yang terkait dengan sistem endokrin
lebih jarang.
Sepsis
Demam pirogenik adalah respons umum pada pasien kritis yang mengalami sepsis,
dan pembagian demam terjadi melalui beberapa mekanisme. Interaksi dari pirogen
eksogen (misalnya mikro-organisme) atau pirogen endogen (misalnya interleukin (IL
-1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) -) dengan organum vasculosum dari lamina
terminalis (OVLT) mengarah kepada timbulnya demam. Pirogen eksogen dapat
merangsang produksi sitokin, atau dapat bertindak langsung pada OVLT tersebut.
OVLT adalah salah satu dari tujuh struktur dominan seluler di hipotalamus anterior
dalam lamina terminalis, yang terletak di resesus optik pada akhir anteroventral dari
ventrikel ketiga. Menjadi organ circumventricular yang sangat vaskular dan tidak
memiliki penghalang/sawar darah otak (BBB), yang memungkinkan untuk dirangsang
secara langsung oleh zat pirogenik. Stimulasi yang menyebabkan peningkatan sintesis
prostanoids termasuk prostaglandin (PG) E 2, yang bertindak dalam nukleus pre-optik
dari hipotalamus memperlambat laju pencetus neuron sensitif panas dan
mengakibatkan peningkatan suhu tubuh. Derivat lipid bioaktif, ceramide, yang
memiliki proapoptotik berperan sel sinyal, dapat bertindak sebagai second messenger
independen PGE 2, dan mungkin penting dalam tahap awal demam. 7 Lipopolisakarida
(LPS) dari bakteri gram negatif dapat merangsang produksi dari PGE 2 perifer dari sel
Kupffer hati.8,9 Demam yang dirangsang LPS juga dapat dimediasi oleh neuron.10
Jalur neuron dapat menjelaskan onset cepat demam, dengan produksi sitokin yang
bertanggung jawab untuk pemeliharaan daripada demam, daripada awalan demam.11
Demam juga diduga terjadi dengan sinyal melalui kaskade melalui reseptor jalur
langsung, yang mungkin independen dari kaskade sitokin.12
(Gambar. 1 ).

Gambar 1
Keterangan gambar 1: Mekanisme yang setujui untuk perjalanan demam pada sepsis.
Stimulasi sel sentinel oleh pirogen eksogen menghasilkan pirogen endogen yang
merangsang produksi demam di daerah pra-optik (POA) dari hipotalamus oleh second
messenger (utusan kedua) prostaglandin E 2 (PGE 2), dan seramid. PGE 2 juga
dihasilkan dari sel-sel Kupffer di hati dalam menanggapi rangsangan dari
lipopolisakarida (LPS), yang menstimulasi POA melalui nervus vagus. OVLT
organum vasculosum dari lamina terminalis.
Respon demam terpelihara dengan baik di seluruh kerajaan hewan, dengan beberapa
bukti eksperimental menunjukkan mungkin respon tersebut bermanfaat pada keadaan
infeksi. Analisis data retrospektif menunjukkan bahwa suhu dinaikkan pada pasien
dengan infeksi pada 24 jam pertama setelah masuk ke unit perawatan intensif (ICU)
dikaitkan dengan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan normothermia atau
hipertermia di atas 40 C, dan bahwa suhu antara 37,5 C dan 39,4 C menuju
perbaikan hasil dibandingkan dengan normothermia.13,14 Pada pasien usia lanjut
dengan pneumonia komunitas, tingkat kematian diamati secara signifikan lebih tinggi
pada pasien yang tidak memiliki demam (29%) bila dibandingkan dengan pasien yang
mengalami demam (4%).15 Suhu yang lebih besar dari 38,2 C juga telah ditemukan
memiliki peran protektif terhadap infeksi jamur invasif di ICU. 16 Kenaikan suhu dapat
memberikan perlindungan melalui beberapa mekanisme. Pertama, patogen infektif
manusia sering menunjukkan replikasi optimal pada suhu di bawah 37 C; sehingga
suhu lebih tinggi menghambat reproduksi.17 Kedua, meningkatkan suhu in vitro dari

35 C hingga 41,5 C meningkatkan aktivitas antimikroba dari banyak kelas

antibiotik.18 Ketiga, kenaikan suhu juga dapat dikaitkan dengan peningkatan
kekebalan bawaan yang terkait dengan kerusakan yang ditimbulkan oleh mikroba.19
Menariknya, pada suhu di atas sekitar 40 C terdapat peningkatan angka kematian,
menunjukkan bahwa pada pada tingkat suhu ini ini efek buruk dari hipertermia pada
organ dan fungsi sel lebih besar daripada manfaat yang diberikan dari hiperpireksia
dalam keadaan sepsis akut.13,14 Manfaat potensi demam pada sepsis mungkin tidak
dikenal dengan baik; dalam satu survei pemantauan demam pada sepsis dari Inggris
ICU, 76% dari dokter ICU akan khawatir tentang suhu 38-39 C, dan 66% akan
memulai penurunan suhu secara aktif pada saat itu.20
Berbeda dengan demam akibat sepsis, demam non-pirogenik tidak ada manfaat yang
dirasakan. Suhu 37,5 C atau lebih besar pada setiap titik selama di ICU menunjukkan
hasil yang lebih buruk, dan menjadi signifikan pada suhu lebih besar dari 38,5 C.14
Demam yang berhubungan dengan inflamasi
Pada pasien sakit kritis, inflamasi umumnya terjadi untuk membantu penyembuhab
setelah keadaan traumatik atau infeksi. Empat tanda utama dari nyeri, panas,
kemerahan, dan bengkak pada awalnya digambarkan oleh Celsus sekitar 2000 tahun
yang lalu dan, pada waktu yang sama, Hippocrates mencatat bahwa demam memiliki
manfaat. Demam adalah komponen di mana inflamasi meningkatkan respon host.
Sejumlah besar dari sel dan plasma yang diturunkan mediator inflamasi bersifat
pirogenik; demam yang berhubungan dengan inflamasi mungkin dimediasi dengan
cara yang mirip dengan sepsis seperti dijelaskan di atas. Inflamasi kronis adalah
merusak; yang kompensasi sindrom respon anti-inflamasi baru-baru dijelaskan
mengembalikan homeostasis, dan kemungkinan bahwa besarnya dan timing relatif
dari respon inflamasi dan anti-inflamasi keduanya penting dalam menentukan hasil
pasien.
Demam pada pasien dengan keganasan dilaporkan akan sepsis pada sekitar dua
pertiga dari kasus. Tumor adalah penyebab langsung dari demam kurang dari 10%
episode demam; tumor necrosis (TNF) dan produksi sitokin pirogenik adalah
kemungkinan patogenesis.21
Autoimunitas dianggap sebagai reaksi fisiologis alami; namun, autoimunitas patologis
terjadi karena tingginya titer antibodi spesifik antigen, sering dari isoform IgG, dan
pengurangan toleransi tubuh. Ada lima proses patogenik yang terkait dengan
perkembangan penyakit autoimun, dan lebih dari 80 penyakit yang telah dijelaskan;
Demam dianggap dimediasi sitokin dalam sebagian besar kasus.22
Kondisi autoinflammatory berbeda dari penyakit autoimun. Sebelumnya, sistem
kekebalan tubuh bawaan langsung menyebabkan peradangan tanpa respon sel T yang
signifikan, sedangkan setelahnya sistem imun bawaan mengaktifkan sistem imun
adaptif, yang dengan sendirinya bertanggung jawab untuk proses inflamasi. Yang
sebelumnya juga dikenal sebagai sindrom demam periodik, menyoroti sifat demam
intermiten kondisi ini. Contohnya termasuk demam Mediterania familial dan beberapa
arthopathies, termasuk onset dewasa penyakit Still. Kebanyakan kondisi
autoinflammatory adalah genetik, dan sejumlah besar terkait dengan kelainan pada

penanganan sitokin pro-inflamasi, misalnya IL-1 atau sinyal interferon (IFN), atau
aktivasi konstitutif NF-kB, menawarkan target terapi.
Demam yang diinduksi obat
Penyebab demam akibat obat ditunjukkan pada Tabel 1 .23 Agen farmakologis dapat
menyebabkan demam oleh sejumlah mekanisme patofisiologis. Ini termasuk
gangguan pada mekanisme fisiologis kehilangan panas dari perifer, gangguan regulasi
pusat temperatur, kerusakan langsung ke jaringan, stimulasi respon imun, atau bahan
pirogenik obat.
Tabel 1
Penyebab hipertermia karena obat
Kelas

Contoh penyebab
Antibiotik -laktam (piperacillin, cefotaxime)

Agen antimikroba
Sulfonamid
Suxamethonium
Hipertermia ganas
Agen anestesi volatil
Dopamin antagonis (chlorpromazine, haloperidol)
Sindrom neuroleptik
maligna
Agen atipikal (serotonin dan dopamin antagonis) (olanzapine,
risperidone, paliperidone, aripiprazole, quetiapine)
sindrom serotonin

Antidepresan (monoamine oxidase inhibitor, antidepresan

trisiklik, selective serotonin reuptake, serotonin reuptake
noradrenalin, bupropion)
Opioid (tramadol, petidin, fentanil, pentazocine, buprenorfin
oxycodone, xanax)
sistem stimulan saraf (MDMA, amphetamine, sibutramine,
methylphenidate, methamphetamine, kokain)
Psychedelics (5-metoksi-diisopropyltryptamine, LYSERGIDE)
Herbal (St John Wort, Suriah rue, Panax ginseng, pala,
yohimbine)
Lainnya (triptofan, l -dopa, valproate, buspirone, lithium,
linezolid, klorfeniramin, risperidone, olanzapine, antiemetik
(ondansetron,
granisetron,
metoclopramide),
ritonavir,

Kelas

Contoh penyebab
sumatriptan)

Sindrom
propofol

infus

Propofol
Antikolinergik (atropin, glikopirolat),
Antihistamin (klorfeniramin),
Antipsikotik (olanzapine, quetiapine),

Agen antikolinergik
Antispasmodik (oxybutynin),
Antidepresan siklik (amitriptyline, doxepin)
Mydriatics (tropikamid)
Obat resep (misalnya bronkodilator)
Obat non-resep (misalnya efedrin dalam pengobatan dingin)
Agen
Sympathimometic

Narkoba ilegal (misalnya kokain, amfetamin, metamfetamin

( 'ekstasi'), mephedrone)
Suplemen makanan (misalnya alkaloid ephedra)
Antiemetik (cyclizine)

Senyawa piperazine Anti-cacing

Hukum 'club obat' ( 'X hukum', 'hukum E', 'Frenzy')
Narkoba (mephedrone, 'meow-meow)
Sintetis Cathinone
Bupropion (agen anti-depresan dan anti-merokok)
Diambil dari dengan izin 23
Mekanisme umum di banyak obat ini dianggap sebagai stimulasi pada termogenesis
non-shivering/non shivering thermogenesis (NST), terutama di jaringan adiposa
cokelat dan otot rangka. Dalam kondisi normal, fosforilasi oksidatif selular
memungkinkan sintesis ATP dari ADP untuk metabolisme sel. NST memisahkan
pergerakan proton di jalur ini, memungkinkan energi yang akan hilang sebagai panas,
di bawah kendali dari protein yang tidak tergabung, akhirnya dipengaruhi oleh
hormon tiroid dan katekolamin. Sejumlah agen, termasuk simpatomimetik dan agen

yang bertindak melalui jalur serotonin, diduga menyebabkan demam dengan

memodifikasi jalur NST pada tingkat pusat, perifer, atau selular. 24
Demam setelah cedera otak
Demam setelah kerusakan otak akut, dari trauma atau kejadian vaskular, adalah
umum, dan secara independen terkait dengan hasil yang lebih buruk. Mekanisme
terjadinya demam mungkin multi-faktorial; 41% dari kematian setelah cedera otak
traumatis dalam satu seri menampilkan lesi hipotalamus, menunjukkan disregulasi
termal dalam beberapa kasus.25 Perubahan dalam metabolisme sel, pergeseran ke
metabolisme anaerobik, dan cedera reperfusi iskemik semua terkait dengan
thermogenesis.26 Produksi sejumlah besar sitokin inflamasi dan pirogenik dari otak
meningkat dalam keadaan akut ; IL-6 khususnya terkait dengan produksi demam
setelah stroke, dan dengan hasil yang lebih buruk.27 Setelah pendarahan otak, baik
adanya darah maupun adanya produk degradasinya berhubungan dengan produksi
panas.28 Penelitian terbaru menunjukkan peran protektif untuk memisahkan fosforilasi
oksidatif mitokondria setelah trauma saraf dibawah regulasi protein tak tergabung;
disipasi gradien proton menghasilkan panas.29
Cedera otak setelah henti jantung dikenali dengan baik, tetapi patologinya kompleks
dan mungkin melibatkan beberapa mekanisme, termasuk kematian sel, excitotoxicity,
perubahan sinyal sel, reperfusi iskemia, dan perubahan dalam metabolisme sel; ini
sangat relevan dengan penjelasan cedera otak dari penyebab lain, dan, dengan
demikian, mekanisme thermogenesis cenderung serupa. Manfaat teleologis dari
demam setelah cedera otak belum dapat dipastikan.30
Demam endokrin
Hormon tiroid sangat penting untuk regulasi metabolisme energi. Hipertiroidisme
terkait dengan hipertermia; pasien dengan penyakit kelebihan hormon tiroid memiliki
suhu tubuh rata-rata 38,0C; suhu di atas 41C juga telah dilaporkan.31 Mekanisme
thermogenesis tidak jelas; pandangan klasik adalah bahwa metabolisme jaringan
perifer meningkat melalui jalur perifer yang dimediasi. Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa hormon tiroid mungkin bukan bertindak terpusat untuk
meningkatkan 'set-point' hipotalamus, dan bahwa mendorong pusat aktivasi
neurogenic dari uncoupling protein-1 pada jaringan adiposa coklat mungkin bukan
bertanggung jawab untuk thermogenesis.32 Hubungan sebaliknya juga hadir: tingkat
T3 serum, bahkan pada individu non-thyropathic, menurun dengan meningkatnya
suhu tubuh dan, di atas 40 C, level T3 akan konsisten dengan hipotiroidisme berat.
Kadar T4 dan thyroid-stimulating hormone (TSH) tidak berubah dengan perubahan
suhu tubuh.33
Insufisiensi adrenal jarang berhubungan dengan demam, tapi hipertermia mungkin
berhubungan dengan patologi yang mendasari; autoimunitas menyumbang porsi besar
dari insufisiensi primer. Sebuah proses keganasan, atau proses infeksi, untuk proporsi
sisanya; semua pasien dalam deskripsi asli memiliki tuberkulosis adrenal.34
Demam telah dilaporkan di 28% dari pasien rawat inap dengan pheochromocytoma ;
sebuah tumor besar, terdapat nekrosis, dan ekskresi metabolit yang lebih tinggi
meningkatkan kemungkinan demam.35

Mekanisme kerusakan dari demam

Ada sejumlah mekanisme patofisiologis
diklasifikasikan sebagai berikut (Gambar. 2 ):

untuk

efek

buruk

Kerusakan sel langsung

Efek lokal, misalnya stimulasi sitokin dan respon inflamasi

Efek sistemik, misalnya translokasi bakteri usus

dari

demam,

Gambar 2
Diagram representasi dari mekanisme kerusakan pada hipertermia
Kerusakan sel
Hipertermia secara langsung toksik bagi sel, mempengaruhi stabilitas membran dan
fungsi transportasi protein transmembran. Akibatnya, transportasi ion terganggu yang
menyebabkan peningkatan natrium intraseluler dan kalsium dengan konsentrasi
kalium intraseluler berkurang. Sintesis protein dan DNA terganggu pada berbagai
tahap dalam jalur tersebut; sementara RNA dan sintesis protein dapat pulih dengan
cepat setelah penghentian hipertermia, sintesis DNA tetap terganggu lebih lama. 36
Matriks nuklear menunjukkan kerusakan pada suhu lebih rendah dari bagian lain dari
sel, dengan perubahan endotermik signifikan diamati pada 40 C. 37 Kematian sel
langsung pada manusia terjadi pada suhu sekitar 41 C, dengan tingkat kematian sel
meningkat tajam dengan kenaikan lebih lanjut.36,38 Energi termal diperlukan untuk
kematian sel mirip dengan yang diperlukan untuk denaturasi protein, menunjukkan
bahwa kematian sel hipertermal dapat terjadi terutama melalui efeknya pada struktur
protein, meskipun kematian sel terjadi terutama melalui nekrosis atau dari apoptosis
tergantung pada barisan sel dan suhu.36 Sel-sel pada mitosis lebih sensitif terhadap
suhu dari sel-sel di fase lain dari replikasi. Mengingat bahwa disfungsi organ terjadi
pada suhu yang lebih rendah dari yang dibutuhkan untuk kematian sel in-vitro, derajat
8

ringan hipertermia juga cenderung mempengaruhi struktur sel dan fungsi dengan
tingkat reversibilitas.
Efek lokal
Pengaruh sitokin dan respon inflamasi
Peran sitokin dalam heat stroke tidak jelas, dengan respon yang tidak konsisten
terhadap stres termal. Tingkat sejumlah sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi
meningkat pada saat hipertermia daripada heatstroke. Reaktan fase akut juga dapat
meningkat. Dari jumlah tersebut, beberapa (misalnya, INF, IL-1) meningkat dalam
proporsi pasien, sedangkan IL-6 mungkin meningkat pada semua pasien. 39 Selain itu,
ada beberapa korelasi dengan hasil; kenaikan IL-6 dan durasi peningkatan ekspresi
berkaitan dengan kematian, independen dari suhu inti maksimum diperoleh.40 Tikus
yang diterapi dengan IL-6 sebelum paparan panas memakan waktu lebih lama untuk
mencapai 42,4 C, menunjukkan kerusakan organ yang lebih rendah, dan redaman
dalam peningkatan sitokin lainnya.41 Antagonisme IL-1 juga meningkatkan
kelangsungan hidup.42
Profil sitokin dari dua bentuk heatstroke, klasik dan saat aktivitas, menunjukkan
kesamaan, dan cerminan dari yang diproduksi oleh latihan.43 Profil ini juga
menunjukkan kesamaan dengan yang dihasilkan oleh endotoxaemia, yang dianggap
penting dalam penghapusan ekspresi sitokin dari endotoxaemia secara signifikan
mengurangi produksi sitokin.43
Pengembangan status hyperthermic lainnya juga dapat dikaitkan dengan mediator
inflamasi. Sindrom Neuroleptik ganas (Neuroleptic Malignant Syndrome/NMS) dapat
setidaknya sebagian didorong oleh respon fase akut; mediator respon fase akut
dilaporkan meningkat, dan puncaknya pada 72 jam awal. Sebaliknya, tingkat agen
anti-inflamasi seperti serum besi dan albumin awalnya mengalami penurunan
kemudian kembali ke kisaran normal, bertepatan dengan perbaikan klinis. 44
Dipertimbangkan bahwa respon fase akut mungkin dipicu oleh stres panas per se, atau
dari kerusakan otot, atau dengan interaksi antara virus dan obat, atau sistem kekebalan
tubuh.45 Tingkat IL-6 dan TNF juga telah ditemukan meningkat secara signifikan
dalam NMS, sebagai memiliki IL-6 di hipertermia ganas (MH) .46,47
Perlindungan dengan heat shock protein
Protein Heat shock (HSP) adalah keluarga dari protein sel yang diturunkan yang
menawarkan perlindungan terhadap berbagai dampak serangan, termasuk panas.
Protein tersebut diekspresikan dalam menanggapi penyerangan, dan efeknya mungkin
tergantung pada lokasi keberadaannya. HSP yang terletak intraseluler memiliki peran
pelindung, termasuk mengoreksi protein yang gagal melipat, mencegah agregasi
protein, transport protein, dan mendukung pengolahan dan presentasi antigen, dan
membatasi apoptosis. Sebaliknya, ikatan membran atau HSP ekstraseluler mungkin
sebagai imunostimulan, dan muncul untuk menginduksi pelepasan sitokin atau
memberikan pengenalan tempat dari sel natural killer (NK Cells). HSP juga mungkin
memiliki aksi keduanya yaitu pro-apoptosis dan anti-apoptosis.48,49
Perubahan vaskular

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa perubahan pembuluh darah terjadi

dengan cepat setelah timbulnya hipertermia dan, sementara beberapa organ yang lebih
toleran terhadap panas stres daripada yang lain, mayoritas organ menunjukkan
perubahan yang sama yang terdiri dari dilatasi kapiler, stasis vaskuler, dan
ekstravasasi ke interstitium, diamati setelah 30 menit pada 40,5C.50

Efek sistemik
Gastrointestinal translokasi bakteri dan endotoksin
Hipertermia non-pirogenik meningkatkan usus translokasi bakteri dan gastrointestinal
(GI) saluran dan BBB tampak lebih permeabel untuk racun daripada selama
normothermia.51,52 Bakteri dan endotoksin translokasi juga terlibat dalam
pengembangan disfungsi multi-organ di hipertermia non-pirogenik. Misalnya,
pemberian antibiotik untuk anjing dengan heatstroke muncul untuk meningkatkan
kelangsungan hidup mereka, menunjukkan bakteremia yang mungkin memiliki peran
bahkan dalam kondisi non-pirogenik.53 Dalam sebuah penelitian serupa, meningkatkan
suhu inti dalam monyet dari 37,5 C sampai 39,5 C dan kemudian naik ke 44,5 C
peningkatan konsentrasi LPS plasma. Pada hewan pra-diobati dengan kanamisin lisan,
yang sangat buruk diserap, dan dipanaskan sampai 44,5 C, tidak ada peningkatan
LPS plasma konsentrasi terlihat dan ada peningkatan stabilitas hemodinamik,
menunjukkan bahwa LPS plasma berasal dari saluran GI.54 Studi epidemiologis
setelah heatstroke klasik telah menunjukkan bahwa lebih dari 50% dari pasien
heatstroke menunjukkan bukti infeksi bakteri bersamaan.55 Selanjutnya, procalcitonin,
yang memiliki sensitivitas tinggi dan spesifisitas untuk mendeteksi bakteremia,
meningkat pada 58% pasien dengan heatstroke klasik, yang dikaitkan dengan
kematian.56 Namun, bukti mikrobiologi dan klinis infeksi tidak signifikan lebih tinggi
pada kelompok ini, dan karena itu tidak jelas apakah ini merupakan bakteremia tidak
terdiagnosis atau procalcitonin meningkat tanpa adanya infeksi.
Genetika
Perbedaan genotipe dan fenotipe dapat menjelaskan bagaimana toleransi individu
tertentu adalah untuk menghadapi paparan. Individu yang menunjukkan intoleransi
panas mungkin menunjukkan penurunan tingkat HSP dan, di samping itu, pembuluh
darah mereka mungkin kurang reaktif terhadap stres panas. 57 Baik dijelaskan
perbedaan genotip terlihat dalam kondisi tertentu. Malignant hipertermia (MH)
mempengaruhi hingga 1 di 5000 pasien, dan lebih sering terjadi pada laki-laki dan
pada orang muda, meskipun dapat mempengaruhi semua kelompok umur termasuk
neonatus.58 Hal ini juga telah diamati pada spesies lain, seperti anjing, kucing, kuda
dan babi. Mutasi di Ryanodine reseptor (RYR) menyumbang hingga 70% dari kasus,
dengan kelainan genetik yang lebih baru juga yang telah diidentifikasi.59 RYRs dalam
retikulum sarkoplasma dari otot rangka membentuk saluran kalsium merupakan
mediator utama dari rilisnya kalsium dalam sel-sel hewan. Pada MH, fungsi RYR
normal sehingga kalsium dikeluarkan dalam jumlah lebih besar dari normal dan panas
dihasilkan selama pengolahan kelebihan kalsium ini. Dokumentasi pertama MH
berada di Australia pada tahun 1961; seorang pemuda memerlukan operasi untuk
fraktur tulang tibia. Sepuluh anggota keluarganya yang sebelumnya telah mengalami
hipertermia tidak terkendali dan meninggal selama anestesi umum dengan eter.60
10

Exertional heatstroke (EHS) semakin diamati pada atlet ketahanan. 61 EHS memiliki
kesamaan klinis dan biokimia untuk MH, dan ada laporan kasus pasien dengan kedua
kondisi. Sementara beberapa pasien dengan mutasi tampilan EHS dalam gen RYR1,
genetika mungkin berbeda dari MH, meskipun beberapa pihak berwenang
menyarankan bahwa pasien heatstroke harus pergi untuk diuji MH karena mereka
mungkin rentan terhadap perkembangannya.62 Baru-baru ini, telah ada beberapa
kepentingan dalam sarkoplasma protein lain yang serupa otot rangka, calsequestrin
(CASQ1), yang muncul untuk memodulasi fungsi RYR1. Ablasi CASQ1 pada tikus
meningkatkan risiko episode MH-seperti ketika terkena kedua panas dan halotan,
mendukung kemungkinan bahwa ada dasar genetik untuk EHS mirip dengan MH.63
Sebab hyperthermic lain juga mungkin memiliki dasar genetik. Mutasi genetik atau
polimorfisme dalam dopamin D2 reseptor, reseptor serotonin, dan sitokrom P450 2D6
telah dipelajari dalam kasus NMS.64 Kasus tersebut dapat timbul dalam keluarga,
mengarahkan mekanisme genetik untuk kecenderungan pada sindrom. Dalam sebuah
penelitian terhadap pasien yang telah mengembangkan NMS, frekuensi A1 alel dari
reseptor DA2 secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang mengembangkan NMS
(56,8%) dibandingkan pada kelompok kontrol pasien dengan skizofrenia yang tidak
(35,1%). Proporsi pasien yang A1 operator secara signifikan lebih tinggi pada pasien
dengan NMS dibandingkan dengan mereka yang tidak (93,3% vs 57,2%). 65 Namun,
hubungan antara mutasi reseptor NMS dan serotonin tetap saat ini belum ditentukan.
Awal bekerja pada pasien yang secara genetik kekurangan enzim sitokrom P450 2D6
menunjukkan bahwa mereka mungkin lebih rentan terhadap efek dari serotonin yang
mengandung obat.66
EHS lebih sering terjadi pada pria daripada wanita; apakah ini efek perlindungan dari
estrogen, atau lebih sedikitnya massa otot pada wanita dibandingkan dengan laki-laki,
atau perbedaan genetik masih tidak jelas.
Konsekuensi negatif dari demam
Kebanyakan pasien sepenuhnya pulih setelah periode hipertermia, tetapi pasien
terkena suhu yang lebih tinggi dan untuk waktu yang lebih lama lebih berisiko
memiliki komplikasi yang dapat menyebabkan kegagalan multi-organ dan kematian
dalam kasus yang ekstrim. Kesamaan antara etiologi Hyperthermic yang berbeda
menunjukkan bahwa fitur patologis setidaknya sebagian akibat hipertermia, terlepas
dari penyebabnya.
Risiko dari hipertermia mungkin signifikan; heatstroke adalah bentuk yang paling
parah dari penyakit panas dengan tingkat kematian hingga 58% - 64%.67,68 Heatstroke
klasik, sering terlihat di gelombang panas meteorologi, bertanggung jawab atas
kematian ribuan kelebihan setiap tahun. Kebanyakan korban tampak pulih
sepenuhnya, tetapi ada kekhawatiran meningkat lebih dari disfungsi organ jangka
panjang, kerentanan terhadap cedera lebih lanjut, dan kematian tertunda.
Pendinginan langsung tetap menjadi andalan pengobatan, keterlambatan penurunan
suhu dikaitkan dengan peningkatan mortalitas.68 Dalam heatstroke klasik, pendinginan
di bawah 38,9 C dalam waktu 60 menit dikaitkan dengan kecenderungan
meningkatkan kelangsungan hidup.69 Hipertermia berhubungan dengan kaskade
inflamasi; heatstroke khususnya dianggap suatu kondisi pro-inflamasi dan pro-

11

koagulan.43 Mengingat ini, steroid, manitol, dan rekombinan aktif protein C

semuanya telah dipelajari sebagai pengobatan diduga, dan telah menunjukkan manfaat
dalam uji; Namun, tidak ada yang saat ini direkomendasikan untuk praktek
klinis.70,71,72 Obat anti-piretik tidak akan diharapkan memiliki dampak yang signifikan
terhadap hipertermia non-pirogenik dan, meskipun non-steroid anti-inflammatory
drugs (NSAID) belum diteliti secara luas, aspirin dapat memiliki efek menguntungkan
pada kelangsungan hidup pada hewan.73 Baik aspirin atau parasetamol telah terbukti
menjadi manfaat terbukti pada manusia dan karenanya tidak dianjurkan dalam kontrol
suhu di heatstroke.
Disfungsi organ tertentu
Hipertermia memiliki banyak efek sistemik, yang dapat menimbulkan disfungsi organ
spesifik.
Saluran pencernaan
Hipertermia secara sistemik meningkatkan permeabilitas saluran pencernaan, dan
meningkatkan translokasi bakteri usus. Aliran darah ke saluran pencernaan berkurang
pada suhu di atas 40C dan hipertermia menyebabkan kerusakan membran sel,
denaturasi protein, dan dapat meningkatkan stres oksidatif. 74 Hal ini menyebabkan
hilangnya integritas pelindung gastrointestinal dan meningkatkan potensi
endotoxaemia, yang memulai pelepasan sitokin pro-inflamasi yang mengarah ke
kaskade inflamasi sistemik.51 Edema gastrointestinal dan perdarahan petekie juga
dijelaskan.75
Mekanisme teoritis berikut hipertermia pada saluran gastrointestinal tampaknya akibat
peningkatan produksi radikal bebas dari visera splaknikus, yang dapat merangsang
stres oksidatif dan berkontribusi terhadap disfungsi sel.74 Produksi radikal bebas dapat
ditingkatkan dengan adanya logam berat dan ini dapat memperburuk sitotoksisitas.
Logam berat sendiri juga mungkin mentranslokasi melintasi BBB disfungsional, dan
terlibat dalam pengembangan hipertermia-diinduksi disfungsi neurokognitif.76
Ginjal
Laju filtrasi glomerulus berkurang setelah meningkatnya suhu setinggi 2C, dan
memburuk lebih lanjut dengan meningkatnya suhu. Konsentrasi kreatinin dan urea
plasma akibatnya juga akan meningkat.77 Studi morfologi menunjukkan dilatasi
kapiler glomerular, perdarahan ke dalam interstitium, dan stasis pembuluh darah,
pembuluh kecil dan besar.50 Stimulasi sistem renin-angiotensin di hipertermia
mengurangi aliran darah ginjal.78 Cedera langsung termal, hipoperfusi ginjal, dan
rhabdomyolysis juga mungkin berkontribusi terhadap cedera ginjal akut (AKI).
Perkembangan EHS (> 40 C) dalam daya tahan atlet secara signifikan meningkatkan
risiko AKI dibandingkan dengan mereka yang tidak EHS. Data militer menunjukkan
bahwa satu dari enam korban EHS dirawat di rumah sakit akan berkembang menjadi
AKI dibandingkan dengan pelari maraton umumnya; yang umumnya sesama pelari
maraton telah melaporkan rata-rata hanya satu pelari setiap tahun mengaku gagal
ginjal.79,80

12

Heatstroke klasik juga terkait dengan perkembangan AKI; misalnya, dari 22 pasien
yang dirawat di ICU setelah heatstroke selama gelombang panas, kadar kreatinin
serum secara signifikan lebih tinggi 24 jam setelah masuk, dan 18% diperlukan terapi
pengganti ginjal (RRT). Derajat kerusakan ginjal lebih buruk pada korban tak selamat
dibandingkan pada mereka yang selamat.68 Dari 58 pasien rawat inap dengan
heatstroke klasik selama 1995 Chicago gelombang panas, 53% memiliki gangguan
ginjal setidaknya tingkat sedang.55
AKI telah dilaporkan pada salah satu seri dari pasien dengan sindrom neuroleptik
ganas terjadi di 7 dari 24 (30%) pasien, di antaranya 2 (8%) diperlukan RRT.81 Gagal
ginjal yang cukup untuk meminta RRT juga telah dijelaskan setelah hipertermia
karena NMS (neuroleptic malignant syndrome), MH (malignant hyperthermia), dan
menggunakan narkoba.82,83,84
Sistem kardiovaskular
Pada fase akut, pasien cenderung hipotensi, dengan sirkulasi hiperdinamik dan cardiac
output yang tinggi. Hipotensi mungkin kombinasi dari redistribusi darah, dan
vasodilatasi diinduksi nitrat oksida. Elektrokardiogram di heatstroke dan MH
mungkin menunjukkan berbagai kelainan, termasuk perburukan konduksi, perubahan
gelombang QT dan ST, kelainan gelombang T, dan aritmia maligna.85 Selain itu,
disfungsi jantung dan edema paru terkait juga telah dijelaskan.86
Secara umum dengan organ lain, pembuluh darah miokard yang melebar, dan
ekstravasasi terjadi ke dalam struktur miofibril. Fragmentasi serat miokard terjadi.50
Kadar serum troponin I secara signifikan meningkat dan, menariknya, lebih sehingga
dari korban tak selamat.68 Apakah ini merupakan sitotoksisitas miokard, gangguan
jantung, atau masalah lain saat ini masih tidak jelas.
Otak
Disfungsi neurologis dan kognitif dapat terjadi secara akut setelah episode hipertermia
dan dapat menyebabkan kerusakan kronis, dilaporkan terjadi pada 50% dari korban
yang selesai perawatan dari ICU setelah heatstroke.87 Mekanisme patofisiologis yang
diduga mirip dengan yang dijelaskan di atas, namun, di samping itu, integritas BBB
terganggu memungkinkan translokasi racun sistemik untuk memasuki sirkulasi
serebral. Jika gejala-gejala neurologis gagal untuk meningkatkan setelah episode akut,
disfungsi cerebellar mendominasi. Hal ini dianggap akibat dari sensitivitas sel-sel
Purkinje kerusakan termal.
Gagal hati
Disfungsi hati adalah umum. Pada suhu di atas 40 C, ketinggian di plasma aspartate
transaminase (AST) dan alanine transaminase (ALT) yang diamati dan kerusakan
hepatoseluler telah cukup membutuhkan transplantasi dalam beberapa kasus; namun,
hasil dari transplantasi mengecewakan, dengan hanya minoritas yang masih hidup
jangka panjang .88,89 Oleh karena itu, manajemen konservatif telah dianjurkan pada
pasien yang dinyatakan akan memenuhi kriteria untuk transplantasi.89

13

Mirip dengan perubahan histologis pada organ lain, pelebaran pembuluh darah kecil
dan besar terlihat, terdapat bekuan dan perdarahan.50 Penurunan aliran darah hati juga
terjadi.90 Disfungsi hati dapat terus memburuk bahkan setelah usainya hipertermia.68

Sistem hemostatik
Koagulopati umum, dengan kejadian dilaporkan 45% pada heatstroke klasik, dan
mungkin berkontribusi terhadap disfungsi multi-organ pada hipertermia.55
Trombositopenia, peningkatan produk fibrin plasma degradasi, perpanjangan masa
pembekuan dan perdarahan spontan sering terlihat. Hal ini mungkin mencerminkan
keadaan disfungsi hati, seperti koagulopati jarang terjadi tanpa kegagalan hati dan
seiring berjalannya waktu berhubungan dengan perubahan dalam fungsi hati.91
Hipertermia menghambat agregasi trombosit, yang menjadi semakin nyata pada suhu
yang lebih tinggi, dan mungkin mulai terjadi pada suhu 38C.92 Disseminated
intravascular coagulation (DIC) juga disebabkan dari munculnya komponen seluler
pro-koagulan dari otot yang rusak.
Jangka panjang tindak lanjut
Bahkan pasien yang selamat dari episode akut, hipertermia mengurangi tingkat
harapan hidup dan memperburuk keadaan fungsional. Dalam satu studi epidemiologi
pasien dengan heatstroke klasik, mortalitas pada hari ke 28 adalah 58%, dan pada
studi tersebut meningkat menjadi 71% setelah 2 tahun.67 Sebuah episode dari sengatan
panas saat aktivitas dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian 40% setelah
pemulihan dari episode awal.93
Heatstroke dilaporkan menyebabkan gangguan fungsional sedang hingga berat pada
33% penderita pada 1 tahun, dengan 41% dari korban yang membutuhkan perawatan
institusional pada 1 tahun.55,66 Mungkin ada sedikit atau tidak ada perbaikan setelah
keluar dari rumah sakit .55
kesimpulan
Sebuah elevasi ringan pada suhu inti memiliki manfaat pada keadaan sepsis.
Hipertermia non-pirogenik dikaitkan dengan efek jangka pendek, jangka menengah,
dan efek jangka panjang pada berbagai organ. Kerusakan terjadi melalui sejumlah
mekanisme lokal dan sistemik. Selain itu, tampaknya muncul bukti bahwa adanya
tumpang tindih dalam mekanisme generasi panas dalam kondisi yang berbeda.
Terdapat bukti bahwa dalam sepsis efek menguntungkan dari demam dapat
menyeimbangkan faktor-faktor yang merusak. Namun, dalam keadaan non-sepsis,
akumulasi konsekuensi merugikan dari keadaan hipertermia dapat terjadi di awal,
pada tingkat yang ringan demam. Hipertermia di atas 40 C tampaknya
meningkatkan angka kematian oleh sebab apapun. Pengenalan dini, penurunan suhu
secara cepat, dan dukungan organ adalah hal terbaik pada pengobatan, dan untuk
tujuan ini peningkatan pemahaman patofisiologi akan terus berkembang.
Daftar Singkatan
AKI, cedera ginjal akut; BBB, penghalang darah-otak; CASQ1, calsequestrin; EHS, heatstroke
exertional; GI, gastrointestinal; HSP, heat shock protein; ICU, unit perawatan intensif; IFN, interferon;

14

IL, interleukin;LPS, lipopolisakarida; MH, hipertermia ganas; NMS, neuroleptic sindrom ganas;
NSAID, non-steroid obat anti-inflamasi; NST, non-menggigil thermogenesis; OVLT, organum
vasculosum dari lamina terminalis; PG, prostaglandin; RRT, terapi pengganti ginjal; RYR, reseptor
Ryanodine; TNF, tumor necrosis factor.

15