Artikel Penelitun

Efikasi Pemberian Kombinasi Inhalasi

Salmeterol dan Flutikason Propionat
Melalui Alat Diskus pada Penyakit
Paru Obstruktif Kronik

Ademalla K. Nungtjik, Hadiarto Mangunnegoro, Faisal Yunus

Departemen Pulmonologi dan llmu Kedoheran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta

Abstrak: Perlu dilakukan penilaian efektivitas pemberian kombinasi selmeterol (50 1.tg) dan
flutikason propionat (500 1tg) dalam satu alat (diskus) dibandingkan dengan plasebo pada
pasien dengan Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) derajat sedang sampai sangat berat.
Enam puluh dua pasien PPOK dewasa dengan rerata nilqi volume ekspirasi paksa detik pertama
(TEP ) 43'% disertakan dalam penelitian dan dilakuknn randomisasi tersamar ganda dengan
kontrol plasebo. Setiap subjek mendapatkan kombinasi salmeterol/flutikason propionat inhalasi
dua kqli sehari atau plasebo selama 12 minggu. Selamq pemberian obat, peneliti mencatat
penggunaan bronkodilator pasien, kejadian eksaserbqsi, penilaian kualitas hidup dengan
menggunakan kuesioner respirasi St.George (SGRQ), menilai perubahan nilai VEP, menilai
skala Modijied Medical Resesrch Councilfor Dyspnoea (MMRC), uji jalan 6 menit (6MWD),
serta mencatat kejadian yang tidak diinginkan yang terjadi. Lima puluh tujuh pasien berhasil
menyelesaikan masa pengamatan/terapi 3 bulan, terdiri dari 29 pasien yang mendapatkan
kombinasi Salmeterol-Flutikasion propionat dan 28 pasien yang mendapatkan plasebo.
Kombinasi salmeterolffIutikason propionat dalam satu alat hisap (diskui menurunkan rerata
kejadian eltsaserbasi berat l2 minggu sebesar 28,750% pada setiap pasien dibanding kelompok
kontrol. Nilai VEP, kelompok perlakuan meningkat sebesar 5,36% serta didapatkan perbaikan
nilai MMRC, uji jalan 6 menit, dan SGRQ dibanding plasebo. Hasil ini menunjukknn peran
pemberian kombinasi salmeterol/flutikason propionat pada manajemen jangka panjang pasien
dengan PPOK derajat sedang sampai sangat berat.
Katu kunci: PPOK, salmeterol/flutikason propionat, kualitas hidup.

s46 Maj Kedokt Indono Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
 Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit paru

Efficacy of combination of salmeterol and tr'luticasone propionate in a

Single rnhaler (discus) on chronic obstructive purmonary Disease

Ademalla K. Nungtjik, Hadiarto Mangunnegoro, Faisal yunus

Qepartment of Pulmonology and Respiratory Medicine Faculty of Medicine Unirersity of Indonesia,

Persahabatan Hospital Jakarta

Abstract: The fficacy of combinationof salmeterol (50 trtg) andfluticasonepropionate (500

1tg) in
a single inhaler (discus) compared with placebo were evaluated in patients with moderate to very
severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In l2 weeks, randomized, double-blind,
placebo-controlled, paralled-group study in 62 adults (mean age 67 years, mean Forced Expira-
tory Volume in one second (FEV ) 43% predicted normal), patients receivetl inhalation twice daily
ofeither salmeterol/fluticasone propionate or placebo. Daily bronchodilator use, exacerbations,
quality of life using st. George Respiratory Questionnaire (sGRq, change of FEV,, Modified
Medical Research councilfor Dyspnoea (MMRC), Six Minute walking Distance (6MWD), ad-
verse event were recorded. Fifty seven patients completed the 3-month treatment period: 29
patients received combination salmeterol/fluticasone propionate and 28 patients received pla-
cebo. Combination ofsalmeterol/Jluticasone propionate in a single inhaler (discus) reduced the
mean number of severe exacerbations per patient within 12 weeks by 28.57% versus placebo.
Forced Expiratory Volume in one second increased by 5.36% versus placebo and improved
MMRC scale, 6MWD, sGRQ in therapy group versus placebo. These results suggest a rolefor
combination of salmeterol(luticasone propionate in the longierm management of moderate to
very severe chronic obstructive pulmonary disease.
Key words: COPD, salmeterol/fluticasone propionate, quatity oflife.

Pendahuluan ekspresi reseptor cr-agonis sehingga meningkatkan aktivitas

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan
masalah kesehatan di seluruh dunia. Prevalensi, morbiditas,
dan mortalitas PPOK mulai meningkat di seluruh dunia dan
diperkirakan merupakan masalah kesehatan yang membu-
tuhkan perhatian khusus dalam penatalaksanaan dan
pencegahan terhadap penumnan progesivitas fungsi paru.l
Keterbatasan jalan napas telah lama diidentifikasi sebagai
faktor penting pada penyakit ini. Bronkodilator golongan
B,
agonis dan antikolinergik telah menjadi terapi standar tetapi
banyak pasien tetap memiliki keluhan walaupun penggunaan
bronkodilator telah optimal.tr Adanya inflamasi jalan napas
dan sistemik menunjang rasionalisasi penggunaan inhalasi
kortikosteroid (ICS) sebagai terapi antiinflamasi pada
PPOK.3'a Terapi kombinasi inhalasi
F, agonis ke{ alama darr
kortikosteroid lebih baik dibandingkan penggunaan masing-
masingkomponen.Inhalasi F, agonis kef a lamamemperbaiki
fungsi paru dan status kesehatan, ICS mengurangi frekuensi
eksaserbasi dan memperlambat kemunduran status kese-
hatan.s Pada tingkat molekuler, kombinasi p, agonis kerja
lama dengan kortikosteroid memiliki efek aditif dan sinergis,
Br-agonis meningkatkan translokasi reseptor glukokortikoid
(GR) sedangkan kortikosteroid meningkatkan transkripsi dan
antiinflamasi dan mencegah toleransi B, agonis kerja lama
pada pemakaianjangka panjang.l'6-10 Penelitian Toward a revo-
lution in Chronic obstructive pulmonary disease Health
(TORCH) merekomendasikan penggunaan kombinasi inhalasi
salmeterol/flutikason propionat 500 pg pada pasien-pasien
PPOK deralat sedang-berat dengan VEp, (volume ekspirasi
paksa detik p ertama) <60Yoprediksi.
"
Metode
Penelitian ini merupakan suatuuji klinis tersamar ganda
dengan randomisasi. Penelitian dilakukan di poliklinik Asma
RS Persahabatan Jakarta pada bulan Oktober 2008 sampai
September 2009. Populasi penelitian adalah pasien ppOK
stabil derajat II-IV (sedang-sangat berat) sesuai kriteria G/o-
bal Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
2008. Pasien yang dipilih sebagai subjek adalah yang berobat
jalan di Poliklinik Asma RS Persahabatan dan memenuhi
kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Besar
sampel dihitung berdasarkan uji hipotesis terhadap rerata2
populasi untuk 2 kelompok independen. Hasil perhitungan
besar sampel didapat sejumlah 62 pasien dengan besar sampel
minimal adalah 57.

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

Pasien yang dimasukkan sebagai subjek penelitian kontrol dengan kete-rangan: 1 pasien meninggal dunia pada
adalah lakilaki atauperempuanusia 40-80 tahun, merupakan minggu ke-4 penelitian dengan penyebab kematian
PPOK stabil sesuai kriteria GOLD, memiliki nilai VEP, <60% dipertimbangkan tidak ber-hubungan dengan obat penelitian
prediksi, serta bersedia mengikuti penelitian dan menanda- serta2 pasien lainnya menolak melanjutkan penelitian pada
tangani formulk informed cons ent. Kriteia penolakan subjek minggu ke-3 dan ke-4 dengan alasan obat penelitian yang
penelitian meliputi pasien PPOK ketergantungan steroid atau diterima tidak mem-berikan efek sama sekali. Meskipun besar
membutuhkan steroid jangka par4ang, terakhir minum sampel berkurangtetapisudah memenuhi besar sampel yang
antibiotik, tambahan steroid oral, injeksi atau inhalasi kurang diperbolehkan secara perhitungan statistik yaitu 57 pasien.
dari 4 minggu sebelum penelitian, membutuhkan terapi
oksigen tenggatlama (LTOT), memiliki penyakit paru lain: KaruHeristik Sabjek Penelitian
tuberkulosis (TB), pneumonia, ataupun tumor paru, memiliki Karakteristik subjek penelitian unhrk kedua kelompok
riwayat penyakit obstruktif sebab lain seperti sindrom dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor (tabel 1) yaitu jenis
obstruksi pascatuberkulosis (SOPT), dan bronkiektasis, kelamin, usia, tinggi badan, berat badan, IMI status merokok
pasien asma dan uji fungsi paru menunjukkan reversibilitas dan deraj at PPOK tetapi secara statistik masing-masing faktor
VEP,t->15% atau>200 cc, memiliki alergi terhadap salah satu menunjukkan perbedaan yang tidak bermakna.
komponen obat, hamil ataupun menyusui.
Pasienyang memenuhi kriteria seleksi dibagi menjadi 2 KuruMeristik Nilui Dusar Penelitiun
kelompok yaitu kelompok salmeterol/flutikason propionat/ Variabel yang dinilai padapenelitian ini adalahuji firngsi
seretide diskus (kelompok perlakuan) dan kelompok plasebo/ paru, skala MMRC, uji jalan 6 menit, kualitas hidup meng-
plasebo diskus (kelompok kontrol). Kedua diskus dibuat gunakan kuesioner SGRQ, frekuensi eksaserbasi, pemakaian
identik sehingga peneliti maupun pasien tidak dapat obat bronkodilator baik oral maupun IDT serta kejadian yang
membedakannya. Pembagian pasien menjadi dua kelompok
secara acak dengan prosedur penelitian sebagai berikut:
Tabel 1. Distribusi Subjek Penelitian Menurut Jenis Kela-
periode skrining yaitu anamnesis (riwayat PPOK, obat yang min, Usia, Berat Badan, Tinggi Badano Status Mero-
digunakan, serangan eksaserbasi selama I tahun terakhir), kok, Indeks Brinkman dan Derajat PPOK
pemeriksaan fisis, uji fungsi paru, foto toraks untuk me-
Kelom- Perla- Kelom- Kontrol
nyingkirkan penyakit paru lain dan jantung, jika dibutuhkan pok kuan pok
dilakukan pemeriksaan elektrokardiografi untuk menying-
kirkan penyakitjantung. Periode pengobatan (12 minggu) Jumlah subjek 29 s0,88% 28 49,120h
yaitu semua pasien diberikan diskus, kelompok perlakuan Jenis kelamin
Laki-laki 28 96,55% 27 96,43%
mendapat seretide@ diskus 500 pg,2 kali sehari sedangkan Perempuan 1 3,45% 1 3,57%
kelompok kontrol mendapat plasebo diskus 2 kali sehari, Usia (th)
masing-masing pasien tetap diperbolehkan menggunakan Mean 65,17 7,50 68,43 6,23
bronkodilator baik inhalasi dosis terukur (IDT) maupun oral Median 66,00 68,50

bila sesak. Semua pasien melakukan pengisian lembar

Kisaran 48,00 79,00 52,00 80,00
Berat badan (kg)
kuesioner St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) Mean 55,45 10,72 54,21 8,70
yang telah diterangkan sebelumnya, uji fungsi paru, skala Median 57,00 54,00
Modified Medical Research Council for Dyspnoea (MMRC) Kisaran 3 8,00 84,00 36,00 74,00
Tinggi badan (cm)
dan uji jalan 6 menit. Setiap pasien diberi buku harian untuk
Mean 159,72 4,64 t60,25 6,26
mencatat gejala sesak, batuk, produksi maupun purulensi Median 160,00 I 61 ,50
sputum, penggunaan obat pelega oral atau inhalasi/IDT serta Kisaran 151,00 170,00 141,00 170,00
kejadian yang tidak diharapkan. Evaluasi buku harian Indeks Massa Tubuh/
IMT (kg/cm'?)
dilakukan pada akhir minggu ke-4, ke-8 dan akhir minggu ke- Mean 2l,7 0 3,9r 2t,06 2,74
12. Akhirperiode pengobatan (akhir minggu ke- 12) dilakukaa Median 2l,83 21,13
kembali pengisian lembar kuesioner SGRQ, uji fungsi paru, Kisaran 14,48 31 ,62 15 ,24 26,22
skala MMRC danujijalan 6 menit. Penelitian dilakukan setelah Status merokok
keluarnya uji etik dari komite etik FKUI. Analisis data
Perokok 4 13,79% 8 28,57%
Bekas perokok 24 82,76% 20 71,43%
dilatcukan pad a 57 dai62 subjek. Bukan perokok 1 3,45% 0 0
Indeks Brinkman
Hasil Sedang,20l-600 15 5t,72% 10 35,7lo/o
Berat, >600 14 48,28% 18 64,29Vo
Terdapat 5 subjek dari 62 subjek yang dikeluarkan dari Derajat PPOK
penelitian yaitr 2 pasien dari kelompok perlakuan karena Sedang I0 34,480 1 I 39,29%
tidak datang saat kunjunganke-2 dengan alasan pulang Berat 14 48,28Yo 15 53,57%
kampung dan 3 pasien lainnya dikeluarkan dari kelompok Sangat berat 5 17,240 2 7,14%

548 Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
 Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Metalui Alat Diskus pada Penyakit paru

tidak diharapkan. Nilai VEP, pada kelompok perlakuan dasar, sebaliknya pada kelompok kontrol terjadi rerata
berkisar antara 400,00-2 280,00 mL dengan renta957,24r penunrnan nilai VEP, sebesar 3,76+4,33yo. Pengamatan
435 ,32 ml sedangkan pada kelompok kontrol berkisa.r antara peneliti terhadap skor MMRC pada kelompok perlakuan
490,00-2 080,00 mL dengan rerata nilai 951,43+399,3 mL. tet'adi penunrnan skor dengan rerata sebesar 0,4I+0,57oA
Berdasarkan uji statistik tidak menunjukkan perbedaan dibanding peningkatan skor MMRC pada kelompok kontrol
bermakna antara kelompok perlakuan dengan kelompok dengan rerata 0,43+0,57 (tabel 2).
kontrol (p:0,96). Persentase VEP, pada kelompok perlakuan Pada penelitian ini juga didapatkan terdapat penurunan
berkisar antara 20,62-59,23yo dengan rerata 42,03+1 1,990 skor total SGRQ kelompok perlakuan secara bermakna
sedangkan pada kelompok kontrol berkisar antaru 21,46- dibanding kelompok kontrol (tabel2) dengan rerata penu-
57 ,89Yo denganrcrata 43,66+9,72yo. Berdasarkan uji statistik runan sebesar 6,06+2,7 4 satuan (p:0,00 1). Perubahan terbesar
menunjukkan perbedaan tidak bermakna antata kedua skor SGRQ terjadi pada skor aktivitas SGRQ dengan rerata
kelompok 0:0,58). Rerata skala MMRC untuk kelompok penunrnan sebesar I l,12+10,34 satuan, diikuti berlurut-turut
perlakuan 1,59+0,68 dengan kisaran 0,00-3,00 sedangkan skor gej ala SGRQ (8, 95+ I 4, 0 8) dan damp ak (2,3 4+5,00 ).
untuk kelompok kontrol 1,39+0,92 dengan kisaran 0,00-4,00
keduanya menunjukkan tingkat sesak sedang pada awal uji Tabel 2. Perubahan Nilai Penelitian
klinis. Berdasarkan uji statistik, tidak terdapat perbedaan
bermakna antara kedua kelompok (p:0,37). Variabel Kelompok Kelompok Nilai p*
Jarak jalan dengan uji jalan 6 menit pada kelompok Perlakuan Kontrol
x+/-sB x+/-sB
perlakuan berkisar antara 120,78-472,65 m dengan rerata
350,62+65,32 m dan pada kelompok kontrol berkisar antara A Faal paru
220,51-472,65 m dengan rerata360,22+51,88 m. Hasil uji vEPl 39'33+156,73 -66,0'7+213,10 0,035
statistik pada uji jalan 6 menit untuk kedua kelompok %vEP 5,36+3,23 -3,76+4,33 0,000
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,54). Peneliti A MMRC
mendapatkan peningkatan j arak j alan 6 menit pada kelompok Skala -0,41+ 9,57 0,43+0,57 0,000
perlakuan dengan rerata sebesar 42,53+50,33 m dibanding
A Jarak jarak jalan 6 menit
penurunan jarak jalan 6 menit pada kelompok kontrol dengan Jarak jalan 42,53+50,33 -4t,40+57 ,69 0,000
rerata sebesar 41,40+57,69 m.
Nilai SGRQ gejala padakelompok perlakuan berkisar A Nilai SGRQ
antara 23,19 -90,l lo/o dengan terata 57p}+l 5,'7 Zo sedangkan
Gejala -8,95+i4,08 11,55+11,36 0,000
pada kelompok kontrol berkisar antara 13,00-i S,BTohdengan Aktivitas -11,12+10,34 1,90+7,73 0,000
rerata 55,7 5+16,500 . Hasil uji statistik pada kedua kelompok
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,77). Nilai SGRe
Dampak -2,34+5,00 5,62 +5,41 0,000
aktivitas pada kelompok perlakuan berkisar antara 12,17- Total -6,06+2,74 5,33 +2,68
86,37yo dengan rerata 64,02+I9,16oh dan pada kelompok
*t-test
kontrol berkisar antara 7,7 l-100,00oh dengan rerata
61,09+17,650/o, secara uji statistik menunjukkan perbedaan
tidak bermakna (p{,56). Nilai SGRQ dampakpada kelompok Perubshun Jurak Julan 6 Menit
perlakuan berkisar antara 12,17-86,3'7yo dengan rerata Setelah 12 minggu penelitian dilakukan kembali pengu-
36,51+17 ,630A dan pada kelompok kontrol berkisar antara3,20- kuran jarak jalan 6 menit. Peneliti mendapatkan penin gkatan
83,l5yo dengan rerata 38,88+18,850/0, secara uji statistik jarak jalan 6 menit pada kelompok perlakuan dengan rerata
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,63). Nilai SGRe sebesar 42,53+50,33 m dibanding pemrunan jaruk jalan 6
total kelompok perlakuan berkisar antara 23,78-j6,90oh menit pada kelompok kontrol dengan rerata sebesar 41,40+
dengan rerata 48j3+13,60oh dan pada kelompok kontrol 57,69m.
berkisar antara 20,51-83,41o dengan rerata 48,30+14,600 .
Hasil uji statistik menunjukkan perbedaan tidak bermakna Frekuensi Eksaserbasi
(p{,97). Dalam 12 minggu penelitian, kelompok perlakuan mem-
berikan efek pengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar
Perubahan Nilai Penelitiannya 28,570h.
Perbaikan fungsi paru pada penelitian ini dinyatakan
sebagai perubahan nilai VEP, yang berbeda bermakna antara Penggunaan Bronkodilator Oral
kelompok perlakuan dan kontrol setelah 12 minggu penelitian Penggunaan obat bronkodilator oral pada penelitian ini
(tabel 2). Kelompok perlakuan yang mendapat kombinasi dilihat dai catalan buku harian saat pasien kontrol ulang
inhalasi salmeterol/flutikason propionat menunjukkan rerata dan dihitunguntukpemakaian selama I minggu. Penggunaan
perbaikannilaiVEP,sebesar5,36+3,23Yodlbandtngkannilai obat bronkodilator oral pada minggu pertama kelompok

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010 549
Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru
400
350
^E 300
!i
6
zso
G 200
* 150
?6 100
50
Gambar 1. Perubahan Jarak Jalan 6 Menit
perlakuan sebesar I7,2 kapsul dan pada akhir penelitian
berkurang menjadi 3,4 kapsul per minggu dengan rerata
10,72+4,59. Pada kelompok kontrol, penggunaan obat
bronkodilator oral pada minggu pertama penelitian sebesar
I 5,4 kap sul dan meningkat menj adi 1 9,6 kapsul per minggu
pada akhir penelitian dengan rerata 18,7 4+1,73 kapsul. Secara
statistik terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok
@<0,001). Gambar 3 menjelaskan rerata penggunaan obat
bronkodilator oral untuk kedua kelompok selama 12 minggu
penelitian.
Penggunaan Bronkodilator ID T
Penggunaan bronkodilator IDT diamati menggunakan
buku harian dan dihitung untuk pemakaian selama 1 minggu.
Pemakaian obat bronkodilator IDT kelompok perlakuan pada
awal penelitian sebesar 430 semprotan/minggu dan berkurang
menj adi 1 80 semprotan/minggu pada akhir penelitian dengan
rerata penggunaan IDT sebesar 281 ,'79+86,27 semprotan/
minggu. Pemakaian bronkodilator IDT kelompok kontrol pada
awal penelitian sebesar 425 semprotan/minggu dan bertambah
meniadi 490 semprotan/minggu dengan rerata penggunaan
IDT sebesar 4 51,67 +51,98 semprotan/minggu. Secara statistik
terdapat perbedaan bermakna dalampenggunaan IDT untuk
kedua kelompok (p<0,001). Bronkodilator IDT digunakan
hanya dalamkeadaan sesak. Pada penelitian ini, penggunaan
bronkodilator IDT pada kelompok perlakuan berkurang
mencapai 58,l4yo sedangkan pada kelompok kontrol
meningkat seb esar I 5,29oh.
Kejadian yung Tidak Diharapkan
Kejadian yang tidak diharapkan pada kelompok per-
lakuan selama I 2 minggu penelitian sangat j arang dan ringan.
Dua pasien mengalami iritasi tenggorokan masing-masing
pada hari ke-43 dan hari ke-5 I setelah pemberian salmeteroV
flutikason propionat dan 1 pasien mengeluh suara serak pada
hari ke-62 penelitian. Seluruh terapi aktif ditoleransi dengan
baik dan tidak terdapat bukti efek samping ke jantung serta
masalah lain yang bermakna. Penggunaan inhalasi korti-
550
kosteroid jangka panjang memberikan keuntungan tetapi
tidak terdapat kejadian yang tidak diharapkan seperti pneu-
monia. Pada penelitian ini kejadian pneumonia tidak dapat
ditentukan karena singkatnya waktu penelitian dan ter-
batasnya besar sampel.
Diskusi
Pada penelitian ini didapatkan perbaikan fungsi paru
pada kelompok perlakuan dibanding kontrol. Perbaikan fungsi
paru ini disebabkan oleh interaksi sinergis antara ICS dengan
pr-agonis kerja lama. Kombinasi inhalasi salmeteroli
flutikason propionat memberikan keuntungan lebih besar
dalam memperbaiki fungsi paru kerena efek penekanan
inflamasi jalan napas. Perbaikan efek antiinflamasi gluko-
kortikoid akibat meningkatnya retensi dan translokasi
reseptor glukokortikoid oleh Fr-agonis kerja 1ama. Korti-
kosteroid meningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pr-
agonis dan Br-agonis meningkatkan translokasi reseptor
glukokor-tikoid.l'6-10 Kortikosteroid juga menurunkan
ekspresi reseptor muskarinik pada otot polos jalan napas
yang memungkinkan relaksasi otot lebih mudah oleh pr-
agonis.r2
Penelitian serupa melibatkan 60 pasien PPOK setelah
12 minggupemberiankombinasi ICS dan Br-agonis ke{alama
menunjukkan perbaikan nilai VEP, dibanding kelompok
plasebo.l3 Calverley et al.s juga menunjukkan bahwa pem-
berian kombinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat (50/
500 pg) memperbaiki nilai VEP,, perbaikan status kesehatan,
pengurangan gejala harian dan pengurangan eksaserbasi
dibanding plasebo atau terapi dengan salah satu komponen
obat saja. Perbaikan fungsi paru pasien PPOK menggunakan
kombinasi inhalasi salmeterol/flutikason propionat juga
ditemukan pada sejumlah penelitian lain yang dilakukan oleh
Hanania et al.6 danKardos et al.ta.
Inhalasi kortikosteroid dapat mencegah j umTah homolo-
gous down regulation Fr-agonis dan menyebabkan
peningkatan kecepatan sintesis reseptor melalui proses
transkripsi gen reseptor Br-agonis.l2 Pengaruh ini memberikan
dampak klinis tidak hanya mencegah pengembangan toleransi
lrpadapasien yang mendapatkan terapi bronkodilator Br-
agonis tetapi juga meningkatkan respons F, sehingga
kombinasi salmeterol/flutikason propionat memungkinkan
perbaikan fungsi paru. Hasil penelitian ini bersesuaian
dengan sejumlah penelitian lain seperti }l4.ake et al.l
menjelaskan bahwa kombinasi salmeterol/flutikason
propionat efektif memperbaiki fungsi paru mulai minggu
pertama sampai minggu ke-S, perbaikan sesak, perbaikan
keluhan seperti terbangun malam dan pengurangan
penggunaan bronkodilator sebagai pelega sehari-hari dan di
wakhrmalam.
Sesak merupakan penyebab utama pengurangan
aktivitas harian, kecemasan dan alasan utama mencari
pengobatan sehingga skor sesak juga digunakan sebagai
salah satu variabel yang dinilai pada penelitian ini.a Terdapat
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
 Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Parul
banyak skala untuk menilai sesak seperti transient dyspnea
index (TDI), baseline dyspnea index (BDI), skala sesak Borg
tetapi pada penelitian ini menggunakan skala sesak Modi-
fied Medical Research Council for Dyspnoea (MMRC)
sebagai parameter sesak dengan alasan skor MMRC dapat
memperkirakan kemungkinan ketahanan hidup di antara
pasien-pasien PPOK dan mempunyai korelasi yang baik
dengan skala lainnya serta skor status kesehatan.ls Skala
MMRC menunjukkan persepsi pasien terhadap keluhan
sesak dengan kisaran nilai antara 0 (nilai terendah) dan 4
(nilai tertinggi). Pengamatan peneliti terhadap skor MMRC
pada kelompok perlakuan terjadi penurunan skor dibanding
peningkatan skor MMRC pada kelompok kontrol (tabel2).
Pengurangan kapasitas latihan dan keterbatasan
aktivitas umumnya dialami oleh pasien PPOK, lebih dari 60%
pasien dilaporkan mengalami keterbatasan latihan dan
aktivitas. Keterbatasan latihan merupakan penentu utama
kegagalan kualitas hidup pasien PPOK.'5 Uji jalan 6 menit
telah distandarisasi dan mudah dilakukan, merupakan
prediktor yang baik untuk menilai risiko mortalitas pasien
PPOK.l8 Uji jalan 6 menit menggambarkan konsekuensi
sistemik.5,l5-r8 Kelompok perlakuan dalam penelitian ini
mengalami peningkatan jarak jalan 6 menit sedangkan pada
kelompok kontrol mengalami penurunan jarak. Meskipun
rerata peningkatanjarak jalan 6 menit yang dicapai kelompok
perlakuan tidak mencapai nilai standar yang direkomen-
daslkan American Thoracic Society (ATS) yaitu sebesar 54
m tetapi secara statistik hasil pengukuran ulangj arakjalan 6
menit setelah I 2 minggu penelitian diantara ke-2 kelompok
menunjukkan perbedaan bermakna (p<0,001). Gambar 1
menunjukkan perubahan jarak jalan 6 menit saat awal dan
akhir penelitian pada kedua kelompok. Perbaikan fungsi paru
menyebabkan perbaikan toleransi latihan dan mengurangi
beratnya eksaserbasi. Kedua faktor tersebut merupakan
faktor penting menentukan status kesehatan.22
Kualitas hidup merupakan tingkat keadaan individu
dalam lingkup kemampuan, keterbatasan, gejala dan sifat
psikososial untuk berfungsi dalam berbagai peran yang
diinginkan dalam masyarakat dan merasa puas akan peran
tersebut. Kualitas hidup pada pasien PPOK merupakan hal
yang sangat penting karena erat hubungannya dengan
kondisi sesak. Keluhan sesak akan menyulitkan pasien
melakukan aktivitas harian (status fungsional).16 Saat ini
terdapat banyak kuesioner yang tersedia untuk menilai
kualitashiduppasienPPOK,diantaranyaadalahsGRQyang
menggambarkan 4 domain atau komponen penting yaitu
sensasi somatik, fungsi fisik, status emosi atau psikososial
dan interaksi sosial.rs
Domingo et al.te meny atakan bahwa SGRQ merupakan
kuesioner spesifik untuk mengevaluasi kesehatan yang
dihubungkan dengan kualitas hidup pasien PPOK, secara
independen dihubungkan dengan kematian karena seluruh
kasus dan karena kasus respirasi. Setiap peningkatan 4
satuan skor total SGRQ, risiko kematian meningkat sebesar
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 120 Desember 2010
5, I 0%
untuk seluruh kasus dan risiko kematian karena respirasi
meningkat sebesar 12,9o/o. Kuesioner SGRQ terdiri atas gejala,
aktivitas, dampak dan skor total dari masing-masing kelompok.
Penilaian kualitas hidup meningkat apabila diperoleh
penurunannilai SGRQ. Penurunan4 satuan skortotal SGRQ
berhubungan dengan perbaikan keluhan secara subjektif dan
objektif seperti kemampuan berjalan lebih jauh dan ber-
kurangnya keluhan sesak sebelum dan sesudah latihan.s
Hasil penelitian ini menunjukkan penurunan skor SGRQ pada
kelompok perlakuan yang bermakna secara statistik, seperti
yang diperlihatkan pada Gamb ar 2, selinggamengindikasikan
peran pemberian salmeterol/flutikason propionat pada
manajemen PPOK derajat sedang sampai sangat berat.
Gambar 2 memrnjukkanperubahan skor total SGRQ. Penelitian
yang dilakukan Cazzola et al .12 dan Calverley et al.5
menunjukkan bahwapasien yang diterapi dengan kombinasi
ICS dan Br-agonis kerja lama memrnjukkan perbaikankualitas
hidup yang diukur menggunakan skor SGRQ.
o
6oo
at
Eso
o
bzo
J
at,
10
Gambar 2. Perubahan Skor Total SGRQ
Frekuensi Eksaserbasi
Eksaserbasi merupakan komponen integral mortalitas
dan dihubungkan dengan percepatan kemunduran baik
fungsi paru maupun kualitas hidup.6 Dalam 12 minggu
penelitian, kelompok pasien yang mendapatkan kombinasi
inhalasi salmeterol/flutikason propionat memberikan efek
pengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar 28,57 o/o. Hasll
ini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang
menunjukkan bahwa pemberian kombinasi inhalasi salmeteroV
flutikason propionat memberikan dampak pada pengurangan
frekuensi eksaserbasi.5,2O Penelitian Inhqled STeroids ANd
long-acting Fr-agonist (TRISTAN) mengkombinasikan
salmeteroVflutikasonpropionat (50/500 pg) selama 52 minggu
menunjukkan perbaikan bermakna nilai VEP, dibanding
kelompok plasebo, jumlah eksaserbasi pertahun berkurang
sebanyak 25o/o padakelompok terapi kombinasi sedangkan
pada kelompok Salmeterol saja dan kelompok Flutikason
propionat saja jumlah eksaserbasi pertahun berkurang
Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru
masing-masing sebanyak 20% dibanding kelompok plasebo.
Metaanalisis yang dilakukan Sin et al.2t mengusulkan efek
aditif ICS dan Br-agonis kerja lama pada eksaserbasi PPOK,
dibanding kelompok placebo, terapi kombinasi mengurangi
eksaserbasi sebesar 48%o.5
Eksaserbasi pada PPOK berhubungan dengan
peningkatan respons inflamasi yang didominasi neutrofil
pada jalan napas meskipun pada beberapa eksaserbasi
inflamasi jalan napas diperankan eosinofil. Inhalasi korti-
kosteroid mengurangi jumlah eosinofil jalan napas yang
berhubungan dengan pengurangan eksaserbasi PPOK.
Kombinasi inhalasi F, agonis kerja lama dengan korti-
kosteroid memiliki efek aditif dan sinergis, Br-agonis
meningkatkan translokasi GR sedangkan kortikosteroid
meningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pr-agonis
dengan demikian meningkatkan aktivitas antiinflamasi dan
mencegah toleransi F, agonis kerja lama pada pemakaian
jangka panjang.l'6"10 Efek ini menyebabkan dampak klinis tidak
hanya mengurangi frekuensi eksaserbasi tetapi juga per-
baikan fungsi paru yang berdampak pada peningkatan sta-
tus kesehatan.22
Penggunaan Bronkodilator Oral
Penggunaan bronkodilator oral menggambarkan epi-
sode sesak yang dialami pasien. Pada kelompok yang
mendapatkan inhalasi salmeterol/flutikason propionat terjadi
penurunan penggunaan bronkodilator oral sedangkan pada
kelompok kontrol terjadi sebalilceya. Terjadinya pengurangan
penggunaan kapsul sesak merupakan akibat berkurangnya
keluhan harian dan perbaikan fungsi paru. Pengurangan
sesak terjadi sebagai konsekuensi efek relaksasi otot polos
dan perbaikan pengosongan paru selama pernapasan tidal.6
Penggunaan B ro n ko dilator ID T
Penelitian yang dilakukan oleh Mahler et al.3 melibatkan
691 pasien PPOK selama 6 bulan terapi selain menunjukkan
perbaikan nilai VEP, pre-bronkodilator dan VEP, 2 jam post-
bronkodilator dan perbaikan skala sesakjuga terjadi pengu-
rangan penggunaan inhalasi Br-agonis kerja singkat sebagai
20
= 7. Sin DD, Man SFP. Pharmacotherapy for mortality reduction in
e
6 15
s 2006;3:624-9.
fto
123456789101112
Minggu
Gambar 3. Rerata Pemakaian Obat Bronkodilator Oral
pelega pada kelompok kombinasi inhalasi. Hal tersebut sejalan
dengan hasil penelitian ini yang mendapatkan penurunan
penggunaan bronkodilator IDT secara bermakna pada
kelompok yang mendapat inhalasi salmetero/flutikason
propionat dibandingkan kelompok kontrol.
Kejudian yang Tidak Diharupkun
Penelitian ini tidakmendapat kejadian tidak diharapkan
yang berr.nakna.
Kesimpulan
Pemberian kombinasi inhalasi salmeterol/flutikason
propionat selama 3 bulan meningkatkan VEP, menurunkan
frekuensi eksaserbasi, menurunkan keluhan sesak, mening-
katkan jarakjalan 6 menit dengan serta mampu memperbaiki
kualitas hidup. Kejadian tidak diharapkan berupa faringitis
dan suara serak pada pemberian kombinasi inhalasi sa1-
meteroVflutikason propionat jarang dan tidak berat sehingga
pemberian kornbinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat
selama 3 bulan cukup aman.
DaftarPustaka
1 . Make B, Hanania NA, Zttwallack R, Kalberg C, Emmett A, Brown
C, et al. The efficacy and safety of inhaled fluticasone propi-
onate/salmeterol and ipratropium/albuterol for the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease: an eight-week, multi-
center, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group
study. Clin Ther. 2005;21 :531-42.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Pathogenesis, pathology and pathophysioiogy. In: Globai strat-
egy for diagnosis, management and prevention of chronic ob-
structive lung disease. Washington D.C. NHLBI Publication: Up-
dated. 2008.p.24-41.
3. Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer !
et al. Effectiveness of Fluticasone Propionate and Salmeterol
Combination Delivered via the Diskus Device in the Treatment
of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit
Care Med. 2002:166:1084-91.
4. Jenkins C. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmo-
nary disease. In: Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink
J, Hensley M, Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medi-
cine. l"t ed. London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.257-66.
5. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, e/
a/. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled
trial. Lancet. 2003;361:449-56.
6. Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroid and long-
acting p-agonist combination therapy on outcomes in COPD.
Pulm Pharmacol Ther. 2008;12:1-11.
chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc.
8. Suissa S, McGhan R, Niewoehner D, Make B. Inhaled corticoster-
oids in chronic obstmctive pulmonary disease. Proc Am Thorac
Soc.2007;4:535-42.
9. Jones PW. Combination of inhaled corticosteroids and long-
acting Br-agonists in chronic obstructive pulmonary disease. In:
Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink J, Hensley M,
Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medicine. 1"' ed.
London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.267 -'7 6.
10. Oltmanns U, Walters M, Sukkar M, Xie S, Issa R, Mitcheil J, el a/.
Fluticasone, but not salmeterol, reduces cigarette smoke-induced
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
 Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru
production of interleukin-8 in human airway smooth muscle.
Pulm Pharmacol Ther. 2008;21:292-7.
1l The TORCH Study Group. The TORCH (Towards a Revolution
in COPD Health) survival study Protocol. Eur Respir J.
2004;24:206-10.
12. CazzolaM, Ando F, Santus P, Ruggeri P, Marco FD, Sanduzzi A, et
a/. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone
propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction
of patients with severe-to-very severe COPD. Pulm Pharmacol
Ther. 2007;20:556-61.
13. Bourbeau J, Christodoulopoulos B Maltais F, Yamauchi Y,
Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propi-
onate on airway inflammation in COPD: a randomised con-
trolled tria1. Thorax. 2007 ;62:938-43.
14. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogeimeier C. Impact of
Salmeterol/Fluticasone Propionate ve$us Salmeterol on Exacer-
bations in Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J
Respir Crit Care Med. 2007;775:144-9.
15 Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, de Oca MM, Mendez
RA, et al. The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea,
and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. N Engl J Med. 2004;350:1005-12.
t6 Agusti AGN. COPD, a rnulticomponent disease: implications for
management. Resp Med. 2005;99:670-82.
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
t7. Stockley RA, Whitehead PJ, Williams MK. Improved outcomes
in patients with COPD treated with salmeterol compared with
placebo/usual therapy: results of meta-analysis. Resp Research.
2006;7:147-57.
18. Shah M, Hasselblad V, Gheorgiadis M. Prognostic usefulness of
the six-minute walk in patients with advanced congestive heart
failure secondary to ischemic and nonischemic cardiomyopathy.
Am J Cardiol. 2001;88:987-93.
19 Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, Garcia-Aymerich J,
Alonso J, F6lez M, et al. Health-related quality of life and mor-
tality in male patients with chronic obstructive pulmonary dis-
ease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:680-5.
20 Reardon JZ, Lareau SC, ZuWallack R. Functional status and qual-
ity of life in chronic obstructive puimonary disease. Am J Med.
2006; 1 19(Suppl 1):S2-7.
21 Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anhonisen NR. Contemporary
management of chronic obstructive pulmonary disease: scien-
tific review. J,\MA.2003;290:2301-12.
22. Caramori G, Ito K, Papi A, Adcock IM. Interactions between
long-acting pr-agonists and glucocorticoids. Drug discov today.
2006:'3:261-8.
tFs
5s3