1
ADH tidak ada atau rendah. Sebaliknya, dalam kondisi
GAMBAR 21.5
Sel utama dan sel interkalaris dari saluran pengumpul. Sel utama (atas)
merabsorbsikan Na+ dan mensekresikan K+. Na+ masuk melintasi
membran sel apikal dimediasi oleh saluran Na +. Na+ keluar melintasi
membran sel basolateral dipengaruhi oleh Na+/K+ -ATPase, yang
ditunjukkan oleh filled circle dalam sel utama. Tingkat reabsorpsi Na +
dan sekresi K+ diatur oleh aldosteron. Sel interkalaris (bawah)
mereabsorbsi K+ dan HCO3- dan mensekresikan H+. K+ masuk dan H+
disekresikan dengan dimediasi oleh H +/K+ ATPase, yang ditunjukkan
oleh filled circle dalam membran sel apikal pada sel interkalaris.
sedikit menangkap transpor K+ yang terjadi di bawah K+ -
dalam kondisi penuh.
Aldosteron merangsang tingkat reabsorpsi Na+ dan sekresi
K+. Hal ini relevan dengan aksi spironolactone, diuretik yang
merupakan inhibitor kompetitif dari aldosteron (dibahas
nanti). Hal ini juga relevan karena pemberian diuretik dapat
menyebabkan hiperaldosteronisme sekunder, yang mungkin
boros kalium yang merupakan konsekuensi dari peningkatan
pengiriman Na+ dan meniingkatkan aliran melalui tubulus
distal dan duktus kolektifus.
ADH secara signifikan dapat mengubah volume urine total
bersama dengan konsentrasi zat terlarut nya. Dengan tidak
adanya ADH, saluran pengumpul pada dasarnya tidak dapat
ditembus air. Sedikit cairan diserap, dan urine akhir adalah
encer sehubungan dengan plasma. Dengan kata lain, klirens
air terlarut bebas (CH2O) lebih besar dari clearence osmolar
(Cosm). ADH meningkatkan permeabilitas air, sehingga
memungkinkan reabsorpsi cairan dari tubulus ke dalam
interstitium. Kekuatan pendorong untuk transportasi air
adalah gradien osmotik antara interstitium meduler dan cairan
tubular. NaCl dan urea adalah dua zat terlarut utama yang
menyebabkan hipertonisitas tersebut. NaCl dalam
interstitium dihasilkan dari reabsorpsi Na + oleh tubuh bagian
atas yang tebal. Jadi, dengan tidak adanya ADH, reabsorpsi
Na+ berkontribusi untuk hipertonisitas medula interstitial,
abstraksi air dari saluran pengumpul, dan pembentukan urin
terkonsentrasi. Diuretik memblokir reabsorpsi Na + pada tubuh
bagian atas yang tebal karena akan menurunkan
pembentukan urin yang encer (CH2O) di area hipotonik ketika
hipertonik, ketika tingkat ADH yang tinggi dan diuretik
memblokir reabsorpsi Na+ tubuh bagian atas yang tebal,
pembentukan urin terkonsentrasi berkurang, dan Cosm lebih
besar dari CH2O.
OBAT DIURETIK
Banyak obat dapat meningkatkan aliran urine. Misalnya,
dengan meningkatkan curah jantung pada pasien dengan
gagal jantung kongestif, administrasi digitalis akan
memobilisasi edema cairan dan diuresis.The jangka diuretik,
bagaimanapun, umumnya terbatas pada agen yang bertindak
langsung pada ginjal. Dari sudut pandang terapi pandang,
diuretik dianggap zat yang membantu dalam menghilangkan
kelebihan cairan ekstrasel dan elektrolit. Dalam utama,
mereka melakukannya dengan mengurangi garam dan
reabsorpsi air di tubulus.
Karbonat anhidrase Inhibitors
Pada akhir 1930-an, dilaporkan bahwa sulfanilamida dan
sulfonamid N-tersubstitusi lainnya bisa menginduksi diuresis
ditandai dengan ekskresi dari urin alkali yang tinggi natrium
bikarbonat. Hal tersebut langsung disadari bahwa senyawa ini
menghambat karbonat anhidrase, enzim yang sangat
terkonsentrasi di jaringan ginjal, dan bahwa enzim ini penting
untuk reabsorpsi tubular bikarbonat. Motif struktural umum
inhibitor karbonat anhidrase adalah sulfonamide bagian
tersubstitusi. Temuan ini menyebabkan sintesis dari
serangkaian senyawa yang mampu menghambat karbonat
anhidrase, yang paling berguna dari yang acetazolamide
(Diamox), yang dianggap sebagai prototipe dari kelas
diuretik ini. Meskipun penggunaan klinis dari inhibitor
karbonat anhydrase telah sangat berkurang sejak 1960-an,
ketika penggunaanya semakin digantikan oleh diuretik
thiazide yang lebih kuat (dibahas nanti), inhibitor karbonat
anhidrase sangat penting dalam membantu untuk
menggambarkan peran fisiologis karbonat anhidrase dalam
konservasi elektrolit dan keseimbangan asam-basa.
Acetazolamide (Diamox), dichlorphenamide (Daranide), dan
methazolamide (Neptazane) adalah inhibitor karbonat
anhydrase yang tersedia di Amerika Serikat.
Penghambatan tubulus proksimal brush border karbonat
anhidrase menurun bikarbonat reabsorpsi, dan ini
menyumbang efek diuretik mereka. Selain itu, inhibitor
karbonat anhidrase mempengaruhi tubulus distal dan duktus
pengumpul H? sekresi dengan menghambat anhydrase
karbonat intraseluler.
eksresi Na ?, K ?, dan HCO3? meningkat dengan
penghambatan anhydrase karbonat. Diuresis berikut
penghambatan karbonat anhidrase terutama terdiri dari Na?
dan HCO3?, dengan hanya sedikit peningkatan dari Cl?
ekskresi. disebut diuresis bikarbonat ini unik untuk inhibitor

anhydrase karbonat. The pecahan ekskresi Na? umumnya
terbatas pada 5%, sebagai konsekuensi dari hilir kompensasi
Na? reabsorpsi. Meskipun situs nefron distal merebut kembali
banyak Na ?, mereka miliki hanya kemampuan terbatas untuk
menyerap HCO3?. Pecahan K? ekskresi, bagaimanapun,
dapat menjadi sebanyak 70%. kehilangan kalium terutama
ditandai berikut penghambatan karbonat anhidrase, baik
karena kehadiran HCO3 reabsorbable buruk? menyertai Na?
dan karena penghambatan Na? -H? mekanisme pertukaran.
HCO3 kemih ditinggikan? ekskresi mengarah pada
pembentukan urin alkali dan asidosis metabolik sebagai
akibat dari kedua HCO3? kerugian dan gangguan H? sekresi.
Penggunaan terapi utama inhibitor karbonat anhidrase
bukan untuk produksi diuresis tetapi dalam pengobatan
glaukoma. Hal ini benar terutama dari dorzolamide senyawa
topikal (Trusopt). Karena pembentukan aqueous humor di
mata tergantung pada karbonat anhidrase, acetazolamide telah
terbukti menjadi tambahan yang berguna untuk terapi biasa
untuk menurunkan tekanan intraokular. Meskipun
acetazolamide telah digunakan dalam pengobatan epilepsi,
terutama tidak adanya epilepsi, tidak diketahui apakah hasil
yang bermanfaat adalah karena penghambatan karbonat
anhidrase atau asidosis yang dihasilkan. Oral inhibitor
anhydrase karbonat juga berguna dalam mencegah atau
mengobati penyakit gunung akut. reaksi merugikan yang
kecil; mereka termasuk hilangnya nafsu makan, mengantuk,
kebingungan, dan kesemutan pada ekstremitas. Penelitian
pada hewan telah menunjukkan beberapa potensi teratogenik,
sehingga penggunaan inhibitor karbonat anhidrase tidak
dianjurkan selama trimester pertama kehamilan.
Diuretik thiazide
diuretik thiazide terdiri dari dua kelompok yang berbeda:
yang mengandung sebuah cincin benzothiadiazine, seperti
hidroklorotiazid dan chlorothiazide, disebut sebagai diuretik
thiazide, dan orang-orang yang kekurangan struktur
heterosiklik ini tetapi mengandung sulfonamide group.The
terakhir tersubstitusi disebut thiazidelike diuretik; mereka
termasuk metolazone, xipamide, dan indapamide. The
thiazide utama dan thiazidelike obat yang tersedia di Amerika
Serikat yang bendroflumethiazide, benzthiazide,
chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide,
methyclothiazide, polythiazide, dan trichlormethiazide; dan
chlorthalidone, indapamide, metolazone, dan quinethazone,
masing-masing.
Meskipun perbedaan struktural, obat berbagi atribut
fungsional meningkatkan natrium dan ekskresi klorida dengan
menghambat Na? -Cl? cotransport di tubulus berbelit-belit
distal.
Meskipun chlorothiazide dan congener nya kemudian
dikembangkan (Tabel 21.2) mempertahankan kelompok
2
sulfamyl SO2NH2, yang diperlukan untuk penghambatan
karbonat anhidrase, efek utama mereka tidak bergantung pada
penghambatan karbonat anhidrase.
Senyawa thiazidelike, termasuk chlorthalidone
(Hygroton), quinethazone (Hydromox), dan metolazone
(Zaroxolyn) memiliki mekanisme yang sama aksi, tetapi
mereka berbeda secara substansial dari satu sama lain dalam
durasi kerja, tingkat penghambatan karbonat anhidrase, dan
dosis yang dibutuhkan untuk kegiatan natriuretik maksimal.
Mekanisme aksi
diuretik thiazide bertindak di tubulus berbelit-belit distal,
di mana mereka memblokir Na? -Cl? cotransport (Gambar.
21,4). Na? -Cl? cotransport berlangsung pada permukaan
luminal tubules.Thus berbelit-belit distal, untuk mengerahkan
tindakan diuretik mereka, tiazid harus mencapai cairan
luminal. Karena diuretik thiazide sebagian besar terikat
dengan protein plasma dan oleh karena itu tidak mudah
disaring di glomerulus, akses ke cairan luminal dilakukan
dengan sistem sekresi asam organik proksimal tubulus. Obat
kemudian perjalanan di sepanjang nefron, mungkin sedang
terkonsentrasi sebagai fluida disarikan, sampai mereka
mencapai situs mereka dari tindakan hambat di tubulus
berbelit-belit distal.
Terutama pada dosis yang lebih tinggi, administrasi
beberapa hasil tiazid di beberapa derajat penghambatan
karbonat anhidrase. Namun, pada dosis biasa, hanya
chlorothiazide
menunjukkan aktivitas anhydrase inhibitor karbonat yang
cukup.
Respon ginjal
Bila diberikan pada dosis maksimal, chlorothiazide nyata
meningkatkan ekskresi Na ?, K ?, Cl ?, dan HCO3?. diuresis
maksimal mungkin mendekati nilai setinggi