MEKANISME NEUROTRANSMITTER GABA DALAM PROSES METABOLISME

BAB I
PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG
Sistem saraf adalah sistem koordinasi (pengaturan tubuh) berupa penghantaran impul
saraf ke susunan saraf pusat, pemrosesan impul saraf dan perintah untuk memberi tanggapan
rangsangan. Unit terkecil pelaksanaan kerja sistem saraf adalah sel saraf atau neuron. Sistem
saraf sangat berperan dalam iritabilitas tubuh. Iritabilitas memungkinkan makhluk hidup dapat
menyesuaikan diri dan menanggapi perubahan-perubahan yang terjadi di lingkungannya
Otak manusia mengatur dan mengkoordinir gerakan, perilaku dan fungsi homeostasis
seperti tekanan darah, detak jantung, suhu tubuh, keseimbangan cairan, keseimbangan hormonal,
emosi, ingatan, aktivitas motorik, dan lain-lain. Penghantaran impuls saraf dari satu neuron ke
neuron lainnya dilakukan oleh neurotransmitter. Neurontransmitter adalah suatu zat kimia yang
dapat menyeberangkan impuls dari neuron pre-sinapsis menuju neuron post-sinapsis.
Neurontransmitter ada bermacam-macam, misalnya asetilkolin yang terdapat di seluruh tubuh,
noradrenalin terdapat di sistem saraf simpatik, dan dopamin sertaserotonin yang terdapat di otak.
Salah satu neurotransmitter adalah GABA (Gamma Amino Butiric Acid). GABA (Gamma
Amino Butiric Acid) merupakan neurotransmitter inhibitor, artinya akan menghalangi
penghantaran impuls di serabut saraf. GABA akan membuka gerbang ion chlorida yang
bermuatan negative sehingga serabut saraf akan bermuatan sangat negative. Dengan begitu
impuls sulit untuk dihantarkan melalui serabut saraf. Tingkat GABA yang abnormal akan
memicu gangguan tidur, gangguan makan dan menyebabkan kejang otot serta terjadinya epilepsi.
Gamma amino butyric acid (GABA) bersama benzodiazepin merupakan senyawa yang
memiliki peranan penting dalam hal hipnotik-sedatif yaitu menyebabkan efek menenangkan,
kantuk, hingga menghilangkan kesadaran. Selain itu benzodiazepine banyak dipakai untuk
mengatasi gangguan kecemasan gangguan kejang, gangguan tidur, gangguan suasana hati,
gangguan gerakan, intoksikasi dan kecanduan alkohol dan zat lainnya. Hal inilah yang ingin
diketahui oleh penulis untuk membahas bagaimana mekanisme aksi dari neurotransmitter GABA
dan keterkaitannya dengan penggunaan obat golongan benzodiazepin.

B. RUMUSAN MASALAH
Berdasarkan uraian latar belakang di atas masalah yang dirumuskan dalam makalah ini
adalah:
1. Bagaimanakah struktur dan fungsi neurotransmitter GABA?
2. Bagaimanakah mekanisme kerja neurotransmitter GABA?
3. Bagaimanakah pengaruh benzodiazepin terhadap neurotransmitter GABA?

BAB II
 PEMBAHASAN

A. NEUROTRANSMITER GABA
GABA (Gamma Amino Butiric Acid) merupakan neurotransmitter inhibitor, artinya akan
menghalangi penghantaran impuls di serabut saraf. GABA akan membuka gerbang ion chlorida
yang bermuatan negative sehingga serabut saraf akan bermuatan sangat negative. Dengan begitu
impuls sulit untuk dihantarkan melalui serabut saraf. GABA tersusun atas senyawa glukosa,
piruvat dan glutamin (Mihic & Harris, 1997).

GABA diproduksi secara alami dalam tubuh kita. Ini adalah asam amino dengan dua
fungsi utama dalam tubuh yaitu bekerja sebagai neurotransmitter dalam otak kita, serta bekerja
untuk mengatur otot diseluruh tubuh kita. Dalam otak kita bekerja dengan mengerahkan efek
menenangkan pada jumlah yang cukup. Hal ini memuginkan kita untuk lebih fokus bahkan
mungkin mampu melawan gejala depresi karena dapat merangsang produksi endorphin, yang
mengakibatkan perasaan santai dan nyaman baik fisik maupun mental.
Mekanisme sintesis GABA terjadi melalui proses transaminase asam ketoglutarat dari
siklus asam sitrat oleh GABA transaminase menjadi asam glutamate. Setelah itu GAD akan
mengkatalis reaksi dekarboksilasi pada asam glutamate guna membentuk GABA. Reaksi hanya
terdapat di dalam sel yang menggunakan GABA sebagai neurotransmitter. GABA transaminase
juga dapat mengkonversi GABA menjadi suksinat semialdehid sebagai cadangan kimiawi, saar
kadar GABA berlebih dan terdapat senyawa asam ketoglutarat untuk menerima gugus amina
yang dilepaskan GABA, dan menjadi asam glutamate. Suksinat semialdehid dapat teroksidasi
oleh suksinat semialdehid dehydrogenase menjadi asam suksinat dan memasuki siklus asam
sitrat lagi(Postsynaptic, n.d.).
 Gambar. Siklus sintesis GABA

Gambar. Reaksi pembentukan GABA

GABA (Gamma Amino Butyric Acid) adalah neurotransmitter yang memegang peranan
penting dalam gejala-gejala gangguan jiwa. GABA memiliki efek inhibisi terhadap monoamine,
terutama pada sistem mesokorteks dan mesolimbic. Pada gejala depresi terjadi penurunan
senyawa GABA. Hampir tiap area otak berisi neuron GABA. Fungsi utama GABA adalah
menurunkan atau mengurangi agresi, kecemasan, dan aktif dalam fungsi eksitasi. Kekurangan
(deficit) senyawa GABA menyebabkan terjadinya iritabilitas, perasaan tidak nyaman (galau),
tegang, takut, dan gelisah Sedangkan jika kelebihan akan mengurangi rangsangan sel, sedasi,
dan gangguan memori (Sharpley, 2009)
GABAA (gaba-aminobutyric acid) merupakan neurotransmitter inhibitor utama di sistem
saraf pusat mamalia dan terdapat pada hampir 40% saraf. GABA bekerja pada reseptornya yaitu
reseptor GABA. Reseptor GABAA merupakan kompleks protein heterooligomerik yang terdiri
dari sebuah tempat ikatan GABA (GABA binding side) yang tergandeng dengan kanal ion
Cl (Mihic & Harris, 1997).
 Reseptor GABA terdapat dalam tiga tipe, yaitu reseptor GABA A, GABAB, GABAC.
Reseptor GABAA dan GABAC merupakan keluarga reseptor ionotropik, sedangkan
GABAB adalah reseptor metabotropik (terkait dengan protein G). Reseptor GABA A dan
GABAC masing-masing terkait dengan kanal Cl, dan memperantai penghambatan sinaptik yang
cepat. Namun walaupun sama-sama ionotropik, Reseptor GABA A dan GABAC berbeda secara
biokimia, farmakologi, fisiologi. Reseptor GABAAsecara selektif dapat dibolak balik oleh
alkaloid bicuculin dan dimodulasi oleh obat golongan benzodiazepin, barbiturat, dan steroid,
Sedangkan Reseptor GABAc tidak(Mihic & Harris, 1997).

Gambar. Reseptor GABA

Reseptor GABA tersebut terdiri dari lima sub unit yang dua alpha, dua beta dan satu sub-
unit gamma. Mengaktifkan molekul GABA dengan mengikat reseptornya pada bagian sub unit
alfa. Sekali diaktifkan reseptor tersebut memungkinkan bagian dari ion ke bermuatan negatif
sitoplasma, mana hasil dalam hiperpolarisasi dan inhibisi dari neurotransmission (Mihic &
Harris, 1997).

B. MEKANISME NEUROTRANSMITTER GABA

GABA disintesis pada ujung saraf presinaptik, dan disimpan di dalam vesikel sebelum
dilepaskan. Sekali dilepaskan, GABA berdifusi menyebrangi celah sinap. Setelah GABA
berdifusi, GABA akan menduduki tempatnya yaitu di GABA binding side, dimana GABA jenis
ini terkait ion Cl sehingga memperantai ion Cl untuk masuk dan menyebabkan efek pada
postsinaps. GABA yang sudah terdisosiasi dari reseptornya akan diambil kembali
sehingga tertutupnya kanal Cl GABA yang diambil untuk di re-uptake kembali ke dalam ujung
presinaptik atau ke dalam sel gial dalam bentuk GABA dengan bantuan transportter
GABA (Ribak, Vaughn, & Roberts, 1979).
Reseptor GABAA juga memiliki tempat ikatan untuk obat obat golongan barbiturat
yang disebut barbiturat binding site dan untuk golongan benzodiazepin disebut benzodiazepin
binding site atau sisi alosterik resptor. Suatu obat dapat bereaksi dengan sisi alosterik
menyebabkan efek agonis. Aktivitas GABA oleh neurotransmitternya menyebabkan
 membukanya kanal Cl dan lebih lanjut akan memicu terjadinya hiperpolarisasi yang akan
menghambat penghantaran potensial aksi inilah yg menyebabkan efek sedatif dan anestesi.

Gambar. Mekanisme aksi GABA

Ketika otak mengalami kelimpahan tegangan saraf dan stres yang disebabkan oleh
surplus norepinefrin atau epinefrin (adrenalin). Maka untuk menetralisir adrenalin yang
berlebihan, otak memproduksi neurotransmitter, salah satunya adalah GABA, yang memiliki
efek penghambatan pada sistem saraf (inhibisi). Akibat banyaknya GABA yang disekresi maka
banyak pula ion klorida yang masuk ke dalam sel. Hal ini menyebabkan polarisasi ion yang ada
di dalam sel menjadi lebih negative dan menetralkan adrenalin sehingga daya respon sel
berkurang. Akibat hal tersebut dapat menurunkan kegelisahan yang berlebihan, ketegangan dan
stress.

C. PENGARUH BENZODIAZEPIN TERHADAP KINERJA NEUROTRANSMITTER

GABA
Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek
antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer, dan psikoleptika. Benzodiazepin memiliki
lima efek farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui
medula spinalis, dan amnesia retrograde. Benzodiazepin adalah obat hipnotik-sedatif terpenting.
Semua struktur yang ada pada benzodiazepine menunjukkan 1, 4-benzodiazepin. Kebanyakan
mengandung gugusan karboksamid dalam dalam struktur cincin heterosiklik beranggota 7.
Substituen pada posisi 7 ini sangat penting dalam aktivitas hipnotik-sedatif (Adelina et al., n.d.).

Gambar. Reseptor GABA dan Benzodiazepin

Benzodiazeepin memperantai kerja asam amino GABA (Gamma Amino Butyric

Acid), neurotransmiter inhibisi utama di otak. Karena saluran reseptor GABA dengan selektif
memasukkan anion klorida ke dalam neuron, aktivasi reseptor GABA
menghiperpolarisasi neuron sehingga terjadi inhibisi (penghambatan). Benzodiazepin
menimbulkan efeknya dengan terikat ke tempat khusus di reseptor GABA. Reseptor GABA
merupakan tempat dimana obat golongan benzodiazepin bekerja. Benzodazepin akan mengikat
pada reseptor GABA secara alosterik, dimana ia akan mengingat pada sisi lain selain sisi aktif
dari reseptor GABA. Ketika Benzodiazepin mengikat reseptor GABA, ia akan meningkatkan
frekuensi dari pembukaan reseptor tersebut. Benzodiazepin menyebabkan peningkatan
konduktivitas dari reseptor GABAa. Ketika neurotransmitter GABA mengikat dengan reseptor,
ia memicu perubahan konformasi dalam pori-pori sehingga memungkinkan lebih banyak
Cl- masuk ke dalam sel. Hal ini menghasilkan hiperpolarisasi dari membran sel, akibatnya
menghasilkan penghambatanpotensial aksi. Setelah mengikat, benzodiazepin mengunci reseptor
GABAa menjadi konformasi yang meningkatkan pengikatan GABA. Peningkatan GABA yang
terikat pada reseptor meningkatkan frekuensi membuka terkait kanal ion Cl-, sehingga
memperkuat efek penghambatan potensial aksi (Purnomo, Darsono, & Santosa, 2010).
 Gambar. Mekanisme aksi Benzodiazepin

Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid

(GABA) sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan
reseptor GABA A melainkan meningkatkan kepekaan reseptor GABA A terhadap
neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi sinaptik
membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi.
BDZs tidak menggantikan GABA, yang mengikat pada alpha sub-unit, tetapi meningkatkan
frekuensi pembukaan saluran yang mengarah ke peningkatan konduktansi ion klorida dan
penghambatan potensial aksi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde,
potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.
Secara medis benzodiazepine diperlukan untuk mengatasi gangguan kecemasan
gangguan kejang, gangguan tidur, gangguan suasana hati, gangguan gerakan, intoksikasi dan
penarikan dari alkohol dan zat lainnya.

BAB III
PENUTUP
A. KESIMPULAN
GABA (Gamma Amino Butyric Acid) senyawa asam amino yang tersusun atas senyawa
glukosa, piruvat dan glutamin. GABA disintesis melalui proses transaminase asam
ketoglutarat dari siklus asam sitrat oleh GABA transaminase menjadi asam glutamate. GABA
memiliki dua fungsi utama dalam tubuh yaitu bekerja sebagai neurotransmitter inhibitor, artinya
akan menghalangi penghantaran impuls di serabut saraf. Aktivitas GABA oleh
neurotransmitternya menyebabkan membukanya kanal Cldan lebih lanjut akan memicu
terjadinya hiperpolarisasi yang akan menghambat penghantaran potensial aksi. Hal inilah yg
menyebabkan efek sedatif dan anestesi.
Benzodiazeepin memperantai kerja asam amino GABA (Gamma Amino Butyric
Acid), neurotransmiter inhibisi utama di otak. Karena saluran reseptor GABA dengan selektif
memasukkan anion klorida ke dalam neuron, aktivasi reseptor GABA
menghiperpolarisasi neuron sehingga terjadi inhibisi (penghambatan). Benzodiazepin
menimbulkan efeknya dengan terikat ke tempat khusus di reseptor GABA. Reseptor GABA
merupakan tempat dimana obat golongan benzodiazepin bekerja. Benzodazepin akan mengikat
pada reseptor GABA secara alosterik, dimana ia akan mengingat pada sisi lain selain sisi aktif
dari reseptor GABA

DESKRIPSI :
Neurontransmitter adalah suatu zat kimia yang dapat menyeberangkan impuls dari neuron pre-sinapsis menuju
neuron post-sinapsis. Neurontransmitter ada bermacam-macam, misalnya asetilkolinyang terdapat di seluruh tubuh,
noradrenalin terdapat di sistem saraf simpatik, dan dopamin sertaserotonin yang terdapat di otak (Anonim, 2009).

GABA (Gamma Amino Butiric Acid)Merupakan neurotransmitter inhibitor, artinya akan menghalangi penghantaran
impuls di serabut saraf.GABA akan membuka gerbang ion chlorine yang bermuatan negative sehingga serabut saraf
akan bermuatan sangat negative. Dengan begitu impuls sulit untuk dihantarkan melalui serabut saraf (Anonim,
2009).

Reseptor GABA terdapat dalam tiga tipe, yaitu reseptor GABA A, GABAB,GABAC. Reseptor GABAA dan
GABAC merupakan keluarga reseptor ionotropik, sedangkan GABAB adalah reseptor metabotropik (terkairt engan
protein G ) . Reseptor GABAA dan GABAC masing- masing terkait dengan kanal Cl, dan memperantai penghambatan
sinaptik yang cepat. Namun walaupun sama sama ionotropik, Reseptor GABA A dan GABAC berbeda secara biokimia,
farmakologi, fisiologi. Reseptor GABAA secara selektif dapat dibolak balik oleh alkaloid bicuculin dan dimodulasi
oleh obat golongan benzodiazepin, barbiturat, dan steroid , Sedangkan Reseptor GABAc tidak ( Ikawati,2008).

GABAA (gaba-aminobutyric acid) merupakan neurotransmitter inhibitor utama di system saraf pusat mamalia dan
terdapat pada hampir 40% saraf. GABA bekerja pada reseptornya yaitu reseptor GABA( Ikawati,2008).

Reseptor GABAA merupakan kompleks protein heterooligomerik yang terdiri dari sebuah tempat ikatan GAB A ( GABA
binding side) yang tergandeng dengan kanal ion Cl ( Ikawati,2008).
Reseptor GABA tersebut terdiri dari lima sub unit yang dua alpha, dua beta dan satu sub-unit gamma.
Mengaktifkan molekul GABA dengan mengikat reseptornya pada bagian sub unit alfa. Sekali diaktifkan reseptor
tersebut memungkinkan bagian dari ion ke bermuatan negatif sitoplasma, mana hasil dalam hiperpolarisasi dan
inhibisi dari neurotransmission (Anonim, 2009).

Proses neurotransmitter GABA :

1. GABA disintesis pada ujung saraf presinaptik, dan disimpan di dalam vesikel sebelum di lepaskan

2. Sekali dilepaskan, GABA berdifusi menyebrangi celah sinap

3. Setelah GABA berdifusi, GABA akan menduduki tenmpatnya yaitu di GABA binding side, dimana GABA

jenis ini terkait ion Cl sehingga memperantai ion Cl untuk masuk dan menyebabkan efek pada postsinaps.

4. GABA yang sudah terdisosiasi dari reseptornya akan diambil kembali sehingga tertutupnya kanal Cl , GABA

yang diambil untuk di re-uptake kembali ke dalam ujung presinaptik atau ke dalam sel gial dalam bentuk

GABA dengan bantuan Transportter GABA.

5. Reseptor GABAA juga memiliki tempat ikatan untuk obat obat golongan barbiturat yang disebut barbiturat

binding site dan untuk golongan benzodiazepin disebut benzodiazepin binding site atau sisi alosterik

resptor. Suatu obat dapat bereaksi dengan sisi alosterik menyebabkan efek agonis. Aktivitas GABA oleh

neurotransmitternya menyebabkan membukanya kanal Cl dan lebih lanjut akan memicu terjadinya

hiperpolarisasi yang akan menghambat penghantaran potensial aksi,inilah yg menyebabkan efek sedatif dan

anestesi.

6. Benzodiazepin dapat mempotensiasi penghambatan transmisi sinaptik GABAergik dengan berikatan

dengan reseptor GABAA. Obat golongan benzodiazepin berkerja dengan meningkatkan afinitas reseptor

GABA pada tempat ikatannya ( binding site) sehingga meningkatkan frekuensi pembukaan kanal ion Cl dan

memaksimalkan kesempatan Clmengalir.

7. Cl masuk, membuat efek pada postsinaps lebih lama, yaitu depresi CNS.
8. GABA yang sudah terdisosiasi dari reseptornya di ambil kembali untuk di re-uptake ke dalam ujung

presinaptik atau ke dalam sel gial melalui bantuan transporter GABA.