Pengobatan malaria falciparum di usia resistensi obat

Abstrak

Masalah tumbuh resistensi obat telah sangat rumit pengobatan untuk malaria
falciparum. Dimana aschloroquine dan sulfadoksin / pirimetamin sekali bisa
menyembuhkan sebagian besar infeksi, ini tidak lagi benar dan memerlukan
sexamination dari rejimen alternatif. Tidak semua kegagalan pengobatan adalah
obat tahan dan isu-isu lain seperti antimalaria asexpired dan kepatuhan pasien
perlu dipertimbangkan. Kelanjutan dari pengobatan gagal policyafter resistensi
obat didirikan menekan infeksi daripada menyembuhkan mereka, yang
menyebabkan peningkatan penularan malaria, promosi epidemi dan hilangnya
kepercayaan masyarakat dalam pengendalian malaria resistensi obat
programs.Antifolate (yaitu pirimetamin) berarti bahwa kombinasi baru yang
mendesak diperlukan terutama karena penambahan obat tunggal untuk rejimen
yang sudah gagal jarang efektif untuk waktu yang lama. Atovaquone / proguanil
dan mefloquine telah digunakan terhadap beberapa resistan terhadap obat
malaria falciparum dengan resistensi toeach yang telah didokumentasikan
segera setelah pengenalan obat. Menunda kombinasi obat lanjut parasit
transmisi ofresistant dengan meningkatkan tingkat kesembuhan dan
menghambat pembentukan gametosit. Kombinasi obat yang paling saat ini
direkomendasikan untuk malaria falciparum adalah varian terapi kombinasi
artemisinin di mana senyawa artemisinin bertindak cepat dikombinasikan
dengan obat setengah-hidup lebih lama dari kelas yang berbeda.
Artemisininsused termasuk dihydroartemisinin, artesunat, artemeter dan
pendamping obat termasuk mefloquine, amodiaquine, sulfadoksin / pirimetamin,
lumefantrine, piperaquine, pyronaridine, chlorproguanil / dapson. The ofcare
standar harus untuk menyembuhkan malaria dengan membunuh parasit
terakhir. Kombinasi pengobatan anti malaria sangat penting tidak hanya tothe
sukses pengobatan pasien individu tetapi juga untuk kontrol kesehatan
masyarakat malaria.

Selama generasi terakhir, malaria falciparum telah menjadi banyak resisten

terhadap sejumlah obat antimalaria umum. [1], [2] Dengan obat-resistance satu
berarti ketika konsentrasi darah yang memadai obat tidak lagi mampu
membunuh parasit yang sebelumnya rentan. Obat-resistensi muncul dengan
seleksi evolusi secara spontan timbul mutan yang sensitif obat. Ketika seseorang
membunuh semua parasit sensitif, menurut definisi yang tersisa adalah obat
sensitif. [3] Mekanisme resistensi obat antimalaria telah diteliti pada tingkat
molekuler dan biasanya telah ditemukan karena untuk menunjukkan mutasi
yang mengubah akumulasi obat / penghabisan di eritrosit atau mengurangi
afinitas obat untuk molekul target. [4]
Resistensi obat antimalaria dapat hadir sebagai kegagalan pengobatan pada
pasien individu, tetapi lebih sering membuat kehadirannya dikenal dengan
meningkatkan jumlah nyata dari infeksi malaria. [5] Individu tampaknya
mendapatkan beberapa infeksi, walaupun pada kenyataannya mereka memiliki
satu infeksi yang ditekan oleh pengobatan yang tidak memadai diikuti dengan
kambuhnya parasit. Pada tingkat komunitas ini ditunjukkan dengan
meningkatkan tingkat malaria, penampilan malaria di daerah yang sebelumnya
terkendali dengan baik dan epidemi malaria di daerah transmisi marginal. [6],
[7], [8], [9], [10]

Tidak semua kegagalan pengobatan merupakan obat-perlawanan. Pertanyaan

kritis yang harus ditanyakan ketika berhadapan dengan pasien malaria
falciparum yang telah gagal kemoterapi termasuk apakah obat tersebut asli atau
kedaluwarsa, adalah obat dalam dosis yang tepat benar-benar diambil oleh
pasien dan apakah obat yang diberikan diserap dari saluran pencernaan.
Sayangnya, obat antimalaria palsu yang umum di Asia dan mereka yang
berpartisipasi dalam bentuk 'pembunuhan farmakologis' sering menghasilkan
palsu sangat meyakinkan yang sangat mirip artikel nyata kecuali mereka
termasuk obat tidak aktif. [11] Kegagalan dalam kepatuhan pengobatan dengan
obat antimalaria sangat umum dan orang harus yakin bahwa pasien benar-benar
tertelan obat resep. Banyak obat antimalaria tidak sangat bio-tersedia yang
sangat perhatian ketika seorang pasien sakit kurang toleran terhadap setiap
asupan oral. [12]

Dasar dari semua pengobatan malaria adalah diagnosis suara. Kebanyakan

pasien demam tidak memiliki malaria dan kebanyakan pasien malaria di India
tidak memiliki Plasmodium falciparum namun P vivax. Diagnosis klinis malaria
biasanya tidak benar dan tidak dapat menjadi dasar dari rencana pengobatan
yang rasional. Ulasan ini pengobatan malaria falciparum akan tidak masuk akal
sama sekali kecuali satu hasil dari diagnosis padat yang diperoleh oleh sebuah
film darah diperiksa secara mikroskopis oleh pengamat terlatih yang kadang-
kadang dapat diganti dengan kromatografi cepat tes darah strip untuk malaria
antigen. [13], [14]

Penyebaran geografis dari resistansi obat hanya membutuhkan pergerakan

orang yang terinfeksi ke daerah baru yang memiliki vektor Anopheles kompeten.
[5] Peta mencerminkan sebaran geografis beberapa obat tahan P. falciparum
selalu tertinggal gerakan parasit dan tidak boleh over- ditafsirkan untuk
menunjukkan adanya resistensi obat. Beberapa obat-resistance sudah pasti tiba
di India dan sangat umum di negara bagian timur laut. [7], [15], [16] Obat-
resistance pertama kali terlihat ketika ternyata pasien berhasil diobati
berkembang kembali infeksi mereka sering minggu setelah terapi asli . Setiap
penentuan resistensi obat untuk tujuan kesehatan masyarakat didasarkan pada
studi dengan sesuatu yang kurang dari empat minggu masa tindak lanjut, pasti
akan menyesatkan. [17]

Kelanjutan dari kemoterapi gagal dengan pembenaran bahwa itu membantu

beberapa pasien adalah ekonomi palsu. [18], [19], [20] infeksi malaria Obat-
ditekan melahirkan infeksi baru. [21] Kepercayaan masyarakat pada setiap
program pengendalian malaria adalah sangat terkikis setelah pasien malaria
menentukan bahwa obat mereka sedang diberikan tidak bekerja. Kemoterapi
yang memadai dengan obat yang lebih mahal sebenarnya dapat ditunjukkan
untuk menghemat uang dengan mengurangi jumlah infeksi yang memerlukan
pengobatan. [18], [22], [23] Pengendalian epidemi dan pembatasan penyebaran
lebih lanjut dari resistansi obat akan terjadi ketika obat digunakan untuk
menyembuhkan infeksi dan bukan menekan.

Chloroquine-resistance

Selama hampir satu generasi setelah diperkenalkan, chloroquine berhasil

disembuhkan baik falciparum dan malaria vivax, sangat menyederhanakan
keputusan obat malaria. [8], [15], [24] Meskipun klorokuin tetap merupakan
terapi yang sangat memadai untuk malaria vivax di sebagian besar wilayah,
tidak ada satu sekarang dapat bergantung pada chloroquine untuk
menyembuhkan malaria falciparum. Evolusi tertunda chloroquine-resistance
sayangnya terbuai dokter menjadi rasa aman palsu yang sekarang harus
dihilangkan. Sifat anti-inflamasi dari klorokuin dapat membuat pasien dengan
gejala nonspesifik merasa lebih baik, tetapi klorokuin saja tidak dapat dianggap
sebagai pengobatan yang memadai untuk malaria falciparum. [21]

Antifolate-resistance

Obat antifolate memblokir sintesis parasit dari tetrahydrafolate sehingga

menghentikan sintesis asam nukleat. Blokade Sequential dari jalur sintesis
menggunakan kedua reduktase dihydrofolate dengan pirimetamin dan sintetase
dihidropteroat oleh sulfadoksin sering dapat menghasilkan obat. [25], [26], [27],
[28] Sayangnya, parasit falciparum dapat dengan cepat menumpuk mutasi
genetik beberapa memproduksi enzim resisten terhadap obat tersebut. Di
Thailand selama tahun 1970, sulfadoksin / pirimetamin (SP) gagal terapi primer
dalam waktu yang sangat singkat setelah itu digunakan secara umum. [5] gen
ini resistensi yang sama telah cepat menyebar di seluruh Asia dan ke Afrika
seperti bahwa pengobatan dengan administrasi tunggal sulfadoksin /
pirimetamin sering gagal untuk menyembuhkan infeksi falciparum tanpa
komplikasi. [28], [29], [30] Setelah obat gagal untuk menyembuhkan sejumlah
besar infeksi, kemampuannya untuk digunakan dalam kombinasi dengan obat
lain yang lebih efektif, juga sangat terbatas.

Mefloquine-resistance

Dalam retrospeksi, adalah mungkin untuk melihat bahwa parasit mefloquine

tahan pra-ada pengenalan mefloquine. [31] Secara praktis ini berarti bahwa
meluasnya penggunaan mefloquine memungkinkan pemilihan beberapa parasit
falciparum resistan terhadap obat. [5], [32] Meskipun keinginan operasional
memberikan pengobatan pada dosis tunggal, seperti obat long-acting seperti
mefloquine atau sulfadoksin / pirimetamin terus dalam diri mereka akar
kematian mereka sendiri. Penghapusan panjang paruh mefloquine
memungkinkan parasit untuk menghadapi konsentrasi sub-hambat pada orang
minggu atau bulan sebelumnya diobati. [26] Dengan demikian pemilihan dan
pembentukan resistensi mefloquine hanya masalah waktu setelah itu secara luas
digunakan sendiri tanpa kombinasi dengan obat lain yang efektif. [33]

Atovakuon-resistance

Atovakuon adalah obat antimalaria yang relatif baru yang blok sistem parasit
sitokrom elektron transfer. [34], [35] Sayangnya, nukleotida mutasi tunggal pada
gen sitokrom b menimbulkan kelas yang sangat tinggi resistensi obat bahkan
dalam pasien tunggal. [36] atovakuon tidak dapat digunakan sendiri; memang
hanya tersedia dalam tablet kombinasi dengan proguanil. Atovaquone / proguanil
diberikan sebagai kombinasi oral selama tiga hari hasil dalam angka
kesembuhan yang sangat tinggi pada pasien falciparum tanpa komplikasi.
Panjang paruh atovakuon itu predisposisi untuk pemilihan strain yang resistan
terhadap obat dari waktu ke waktu. [26] Mengingat sifat mahal dari obat,
digunakan secara luas sehingga tidak mungkin menunda resistensi obat tak
terelakkan untuk atovaquone.

Beberapa obat-resistensi dan dasar kombinasi kemoterapi

Beberapa obat-resistensi terjadi ketika parasit yang sudah resisten terhadap

salah satu kelas antimalaria mengembangkan resistansi terhadap kelas lain yang
terpisah dari obat. Biasanya ini terjadi ketika parasit yang resisten klorokuin
menjadi resisten terhadap obat lain seperti SP. Memang sudah ada bukti kuat
dari beberapa obat-perlawanan di India khususnya di negara-negara
Northeastern [7] Mereka menggunakan antimalaria harus belajar apa yang
dokter mengobati tuberkulosis belajar lama.; terapi obat tunggal tidak memadai
dan mengundang bencana kesehatan masyarakat dari beberapa obat-
perlawanan. [2], [30], [31]

Kombinasi kemoterapi dalam malaria biasanya terbentuk ketika obat kerja cepat
(kina atau artemisinin) dikombinasikan dengan obat yang lebih lambat bertindak
(tetrasiklin, mefloquine dll) diberikan selama waktu yang cukup (setidaknya
empat generasi parasit yaitu sekitar delapan hari) untuk membunuh sisa parasit.
[2] Ketika dua obat yang efektif yang digunakan, kemungkinan memilih parasit
mutan dengan resistensi terhadap kedua obat ini sangat tidak mungkin.
Kombinasi Saat ini tersedia yang telah terbukti efektif dalam uji coba lapangan
termasuk kina-tetrasiklin, chlorproguanil-dapson, artemeter-lumefantrine dan
disebutkan sebelumnya atovakuon-proguanil. [37], [38], [39], [40] Seperti obat
apa pun , setiap kombinasi memiliki kelebihan dan kekurangan berdasarkan
kemahalan, toleransi dan kemudahan administrasi. Titik kritis adalah bahwa
kemoterapi kombinasi untuk malaria saat ini tersedia dalam beberapa bentuk
dan bukan merupakan rekomendasi yang membutuhkan pengembangan obat
baru.

Standar perawatan untuk falciparum parasit yang berpotensi mematikan harus

membunuh parasit terakhir untuk memastikan kesembuhan. Apapun yang
kurang adalah risiko yang tidak dapat diterima baik kepada pasien dan
kesehatan masyarakat dari semua yang tinggal di daerah malaria transmisi.
Contoh tunggal terbaik dari ini terjadi di perbatasan Thailand-Burma pada 1990-
an. [32], [41] Evolusi yang cepat dari mefloquine-perlawanan dengan cepat
mengancam untuk membuat infeksi malaria dapat diobati. Kombinasi mefloquine
dengan artemisinin senyawa artesunat dibalik situasi ini dalam waktu yang
sangat singkat dan sebagian besar dikuasai malaria falciparum antara populasi
pengungsi. Ketika ditantang tentang ketidakmampuan program kesehatan
masyarakat untuk membeli apa pun selain termurah obat, seseorang dapat
merespon hanya dengan mencatat biaya komparatif melanjutkan rejimen gagal
dalam sebuah komunitas. Di Afrika Selatan - Mozambik perbatasan pengendalian
malaria dengan cepat hilang dalam menghadapi resistensi SP luas [22], [29]
Beralih ke artemeter-lumefantrine bersama dengan menggunakan lebih efektif
sisa insektisida penyemprotan menghasilkan jauh lebih baik pengendalian
malaria sebesar biaya perolehan dikurangi. karena sedikit pasien harus dirawat.
[18], [23]

Terapi kombinasi artemisinin (ACT)

Mengingat masalah praktis kina, kepatuhan pasien sangat rendah dari efek
samping yang sering seperti tinnitus, senyawa artemisinin semakin digunakan
untuk pengobatan falciparum. Berasal dari farmakope Cina dan jenis tanaman
apsintus, senyawa artemisinin ada di berbagai turunan yang sebagian besar
muncul untuk memiliki sebagai metabolit dihydroartemisinin aktif mereka.
Keuntungan utama dari senyawa artemisinin adalah tindakan cepat dalam
membersihkan darah dari parasit dan mencegah munculnya tahap transmisi
gametocyte. [39], [40], [42] Kedua karakteristik ini meminimalkan
pengembangan resistansi obat dan mendorong penggunaan lebih lanjut dari
senyawa artemisinin dalam kombinasi dengan obat lain seperti ACT. [37] Ada
beberapa obat yang digunakan dalam kombinasi dengan artemisinin untuk
memasukkan mefloquine, pyronaridine, piperaquine, amodiaquine,
chlorproguanil-dapson dan lumefantrine yang semuanya menjalani uji coba
lapangan klinis, dalam beberapa kasus dengan ribuan pasien. Artesunate
tersedia dalam orangtua dan serta bentuk lisan dan telah terbukti unggul untuk
kina untuk malaria berat. [43]

Obat-obatan modern untuk usaha malaria secara aktif mengembangkan obat

baru dan kombinasi obat untuk pengobatan malaria (www.mmv.org). Kombinasi
ACT baru atau perbaikan sedang menjalani uji klinis termasuk pyronaridine +
artesunat (PANDA), piperaquine + dihydroartemisinin (Artekin ) dan
chlorproguanil dapson artesunat. [44] Hal ini realistis untuk berharap bahwa
kombinasi ini akan tersedia dalam waktu dekat. Tak satu pun dari mereka akan
menjadi murah dibandingkan dengan klorokuin dan semua akan membutuhkan
rejimen beberapa hari untuk menyembuhkan malaria falciparum.

Kesimpulan ::

Prinsip kombinasi kemoterapi tetap sama apakah seseorang mengobati kanker

atau malaria. Dosis penuh obat yang efektif dalam kombinasi harus digunakan
untuk menghasilkan obat dan untuk menghindari generasi obat-perlawanan.
Kemoterapi kombinasi untuk malaria falciparum saat ini tersedia dan harus
menjadi standar perawatan. Senyawa artemisinin (alternatif mungkin menjadi
kina) yang dikombinasikan dengan berbagai mitra untuk memasukkan
mefloquine, pyronaridine, piperaquine, amodiaquine, chlorproguanil-dapson dan
lumefantrine. Rejimen pengobatan yang sebenarnya sedang mengalami evolusi
yang cepat dan begitu daftar situs diperbarui disediakan daripada meja rejimen
pengobatan yang akan digantikan di masa depan