JOURNAL READING

KORIKOSTEROID PADA SEPSIS

BERAT DAN SYOK SEPTIK

Disusun oleh :

Disusun oleh:

Nathaniel Aranjuez Pakpahan 1161050174

Nadia Salima Vityarini 1161050175

Ario Meyer 1161050181

Nadia Luthfiana 1261050285

Dosen pembimbing :

dr. Rafael, SpAn

KEPANITERAAN ILMU ANESTESI

PERIODE 27 DESEMBER 2016 8 JANUARI 2017
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA
JAKARTA
KORIKOSTEROID PADA SEPSIS BERAT DAN SYOK SEPTIK

SHOCK, Vol. 47, Supplement 1, pp. 4751, 2017

*DOr Institute for Reasearch and Education, Rio de Janeiro, Brazil;
PostGraduate Program in Internal Medicine, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Polyvalent Intensive Care Unit, Hospital de Sao
Francisco Xavier, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisbon, Portugal; and
NOVA Medical School, CEDOC, New University of Lisbon, Lisbon, Portugal

ABSTRAK

Selama beberapa dekade, kortikosteroid dipilih sebagai terapi adjuvant

untuk infeksi berat. Meskipun banyak bukti dari percobaan terkontrol secara
random, masih ada perdebatan sengit mengenai peran kortikosteroid sistemik
dosis rendah sebagai bagian dari pengobatan syok septik. Dalam artikel, penulis
meninjau aspek mengenai alasan patofisiologis, bukti saat ini, praktek yang
sebenarnya, dan arah masa depan pada topic yang dibahas.

KATA KUNCI- Kortikosteroid, immunomodulation, perawatan intensif, angka

kematian, sepsis berat, syok

PENDAHULUAN

Kortikosteroid adalah salah satu terapi adjuvan pertama yang diuji untuk
infeksi - infeksi bakteri berat, yang awalnya diuji dan digunakan sendiri dan
dikaitkan dengan antibiotik untuk pneumonia karena bakteri. Terlepas dari fakta
yang menyatakan bahwa para dokter telah menggunakan kortikosteroid selama
setidaknya 75 tahun dan ratusan penelitian observasi dan uji acak terkontrol
(randomized controlled trial) yang dilakukan, perannya dalam pengobatan infeksi
yang mengancam jiwa masih kontroversial dengan beberapa pengecualian yang
bersangkutan sebagai pneumonia Pneumocystis jirovecii dan (pneumokokus dan
TBC-terkait) meningitis. Berbagai alasan dari kontroversi tersebut sangat banyak
dan penulis telah menyimpulkan bahwa hasil - hasil yang bertentangan pada studi
- studi klinis berasal dari perbedaan regimen terapeutik (jenis steroid, dosis dan
cara pemberian, durasi terapi), heterogenitas pasien (keparahan penyakit, kondisi
komorbid, adanya syok), jenis infeksi (berbagai sumber, bakterial vs non-
bakterial, viral koinfeksi) dan respon imun individual terhadap infeksi (keadaan
hiper vs hipo inflamasi), berbagai tingkat respon adrenal terhadap lainnya), dan
efek yang memiliki potensi merusak dari steroid (metabolik, kelemahan otot, gizi,
superinfeksi).

Mengingat aspek yang dijelaskan diatas ulasan saat ini bertujuan untuk
merevisi literatur terakhir tentang penggunaan kortikosteroid pada pasien dengan
sepsis berat dan syok septik. Landmark studies akan dijelaskan; namun, fokus
utamanya akan pada literatur terbaru (10 tahun terakhir) yang bertujuan untuk
memberikan penilaian kritis dari bukti saat ini dan untuk meringkas hasil menjadi
data yang dapat ditindaklanjuti untuk membantu pengambilan keputusan
disamping tempat tidur.

MENGAPA KITA MENGGUNAKAN STEROID?

Kortikosteroid telah banyak digunakan sebagai terapi adjuvant untuk

berbagai jenis infeksi seperti sepsis berat dan syok septik, pneumonia berat,
meningitis bakterial, pneumocystis jirovecii pneumonia, TB metastasis, dan wajar
untuk bertanya-tanya hal umum apa yang mendukung penggunaannya pada skala
besar dan beragam pada kondisi infeksi?. Telah terbukti bahwa respon inflamasi
merupakan elemen kunci untuk kontrol dan resolusi infeksi pada individu yang
sebelumnya sehat, sehingga menjadi mekanisme penting untuk kelangsungan
hidup. Diantara beberapa perubahan patofisiologis pada pasien dengan sepsis
berat, respon inflamasi berlebihan dan respon adrenal yang berlebihan telah secara
luas didokumentasikan (19/8). Salah satu aspek yang relevan yang harus
disebutkan adalah konsep immunomodulation. Pada awal abad ke-20, Sir William
Osler, didukung dengan pengamatan klinis dan data sebelum tersedianya terapi
antibiotik, menyatakan bahwa individu dengan infeksi berat cenderung mati dari
respon inflamasi yang berlebihan dan bukan dari infeksi itu sendiri. Sehingga
kemampuan untuk memodulasi respon ini akan menjadi jalan untuk mengurangi
angka kematian dari infeksi berat.
 Pada kenyataannya, keadaan hyperinflammatory akut telah jelas
ditunjukkan pada pasien dengan sepsis berat dan berhubungan
tidak hanya dengan keparahan penyakit tetapi dengan penurunan kelangsungan
hidup jangka panjang (8, 15, 20-22). Dengan demikian, logis untuk
menyimpulkan bahwa obat yang bisa mengimbangi respon awal
pro-inflamasi yang berlebihan oleh infeksi akut akan mengarah pada stabilitas
klinis sebelumnya dan peningkatan kemungkinan bertahan hidup. Meskipun
demikian, ini tampaknya menjadi terlalu mensederhanakan interaksi yang sangat
kompleks yang benar-benar terjadi pada interaksi host-patogen dan respon yang
terjadi. Jadi, meskipun prinsip berlaku dan bahkan jika respon pro-inflamasi
dalam plasma individu septik dapat didokumentasikan dengan baik oleh tes cepat
mediator dari respon fase akut dan sitokin seperti C-reactive protein, interleukin 6
dan 8, procalcitonin. Satu dari aspek yang tidak bisa diukur adalah respon
proinflamasi apa yang yang ideal sebagai tanggapan untuk individu tertentu dalam
waktu tertentu terhadap jalannya sebuah episode infeksi?. Apa bisa dianggap
status inflamasi yang memadai untuk setiap episode yang berbeda dari infeksi
pada individu tertentu? Mengingat adanya faktor genetik, kehadiran co-
morbiditas, tingkat keparahan penyakit, jenis dan lokasi infeksi, tampaknya tidak
mungkin bahwa satu ukuran cocok untuk semua pendekatan bisa akurat diukur
(23-26). Selain itu, konsentrasi agen plasmatik mungkin tidak akurat mewakili
besarnya dan kecukupan peradangan di situs daerah infeksi (seperti rongga
alveolar, pleura, meningens). Akhirnya, pengakuan sebagai awal diagnosis,
resusitasi dengan cairan dan vasopressor, serta antimikroba spektrum luas
mengurangi tingkat shock dan kematian dini, itu menunjukkan bahwa salah satu
konsekuensi paling umum dan berpotensi mematikan yang parah pada sepsis
adalah timbulnya keadaan imunosupresif, keadaan immunoparalysis (20, 27).
Sepsis sendiri, selain terjadinya peradangan yang berlebihan, juga sangat
imunosupresif. Faktor yang bisa mengganggu imunitas tubuh pasien. Sepsis
menginduksi berbagai macam perubahan yang mengarah ke arah disfungsi
imunitas bawaan dan adaptif yang ditandai dengan apoptosis- deplesi limfosit
yang diinduksi dan sel dendritik, meningkat dari sel penekan myeloid yang
diturunkan, penonaktifan monosit (8, 20, 28). Dalam kondisi ini, bahkan individu
yang sebelumnya sehat yang masih hidup hari-hari awal sepsis akan rentan
terhadap terjadinya infeksi nosokomial (20, 29) dan bahkan infeksi karena agen
oportunistik seperti cytomegalovirus, Candida, dan Aspergillus (30-32). Dalam
skenario ini, mengekspos pasien untuk kortikosteroid tidak hanya memiliki
manfaat tapi akan berpotensi memperburuk imunosupresi lebih jauh. Seperti
disebutkan sebelumnya, temuan penting lain dalam patofisiologi sepsis
berhubungan dengan respon adrenal yang tidak memadai. Kondisi ini dapat
bervariasi dari tidak adanya aktual respon adrenal (seperti dalam kondisi yang
jarang berhubungan dengan disebut-sindrom Waterhouse-Friderichsen; terjadinya
perdarahan adrenal bilateral dalam pengaturan parah sebagai infeksi
meningococcemia) untuk respon adrenal yang berlebihan di mana meskipun
menghasilkan tingkat tinggi kortisol, konsentrasi ini dianggap relatif rendah
dengan peningkatan kebutuhan di tingkat jaringan dalam menghadapi infeksi yang
parah. beberapa studi telah mendokumentasikan fenomena ini selama puluhan
tahun dan itu menunjukkan bahwa respon yang tidak memadai ini dikaitkan
dengan peningkatan tingkat kematian (33-35).

Menariknya adalah dalam studi Perancis telah menunjukkan bahwa hal itu
bisa dengan mudah dinilai dan didiagnosis pada pasien dengan syok septik (9),
sehingga memberikan dasar untuk penilaian pasien dengan risiko tinggi kematian
dan sarana untuk identifikasi individu yang bisa mendapatkan manfaat dari
kortikosteroid pengganti stres dosis serta orang-orang yang tidak mengalami
perbaikan. Konsep dosis stres adalah dosis terendah yang diperlukan untuk
mengobati atau melengkapi respon adrenal yang memadai dengan potensi untuk
membalikkan shock dan mengurangi peradangan tanpa mengekspos pasien
imunosupresif dosis tinggi yang sudah terbukti berbahaya di uji klinis dari syok
septik dan ARDS (36, 37). Konsep yang didirikan untuk versi pertama dari sepsis
bertahan pada pedoman yang mengarah ke penggunaan luas kortikosteroid.

Mengingat bukti yang kuat di awal 2000-an, kortikosteroid dengan cepat

dimasukkan ke dalam jurnal harian terapi sepsis adjuvant yang digunakan dalam
hingga 80% dari pasien (38). Namun, menarik untuk dicatat bahwa steroid yang
lebih sering digunakan daripada cairan yang cukup resusitasi, antibiotik awal,
kultur darah, dan penilaian laktat. Hal ini dapat dianggap berasal dari fakta bahwa
dokter sangat akrab dengan penggunaan kortikosteroid karena penggunaannya
sebagai terapi pada penyakit dalam selama beberapa dekade, tetapi juga karena
fakta bahwa steroid yang cukup murah dan bahwa ada persepsi bahwa mereka
adalah obat yang relatif aman dan bermanfaat. Studi menunjukkan bahwa dalam
intervensi umum, lebih dari pedoman klinis atau bukti dari RCT, keakraban dan
persepsi kemanjuran obat adalah driver utama resep dokter.

Baru-baru ini, penelitian yang sangat elegan telah berubah secara

signifikan bahwa pengetahuan tentang fungsi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal
di sepsis. Sebuah studi dari kelompok Leuven telah menunjukkan bahwa
hypercortisolemia mungkin timbul karena berkurangnya kerusakan pada kortisol,
dan ekspresi enzim kortisol-metabolisme ditekan, kontribusi untuk
hypercortisolemia mengarah ke penekanan pada corticotropin (39). Ini menjadi
hala yang menantang tidak hanya gagasan tentang respon adrenal yang tidak
memadai di sepsis, tetapi juga menunjukkan bahwa bahkan yang disebut dosis
stres yang berpotensi berlebihan untuk mengobati pasien akan memperburuk
risiko efek samping dan berpotensi
menumpulkan manfaatnya. Dosis stres hidrokortison (200mg/hari) akan pada
kenyataannya setidaknya tiga kali lebih tinggi (18).

Telah jelas bahwa, penggunaan steroid dalam konteks syok septik

refraktori (meskipun hal ini kurang jelas dan memiliki yang berbeda interpretasi
untuk dokter yang berbeda) juga merupakan konsekuensi dari meningkat
pemahaman patofisiologi peran hyporeactivity vaskular untuk katekolamin pada
kasus sepsis (40, 41), sebagai studi yang menunjukkan potensi untuk
meningkatkan pembalikan shock. Jadi ini adalah alasan lain untuk
penggunaannya; Namun, kurangnya demonstrasi pada peningkatan angka
kematian atau disfungsi kardiovaskular di RCT baru-baru ini menurunkan
antusiasme sama seperti bukti untuk aplikasi ini (42-44).

Bagaimana Kortikosteroid bisa sampai digunakan pada penanganan Sepsis

Rekomendasi dari First Surviving Campaign Guidelines (2004); Biaya murah,

Ketersediaan cukup. Menurut penelitian, penggunaan di: Eropa (59,4%), Amerika
Selatan (51,9%), Amerika Utara (46,2%). Penggunaan Steroid tetap tinggi
walaupun angka mortalitas lebih tinggi di RS yang menggunakan steroid.

Pada penelitian retrospektif di 8 rumah sakit pendidikan, terdapat variasi

dalam penggunaan steroid walaupun sudah tersedia protap yang diakui. Para KIC
tidak memiliki persamaan yang pasti dalam kriteria mayor penggunaan steroid
pada Sepsis. Dengan demikian, perbedaan intepretasi tampaknya meningkatkan
variasi penggunaan kortikosteroid pada sepsis.

Apa bukti terkini mengenai penggunaan steroid pada sepsis

Seperti disebutkan sebelumnya, pergeseran yang signifikan mengenai pro
dan kontra dari pengggunaan kortikosteroid pada sepsis terjadi di masa lalu 15
tahun. Pergeseran dari ''tidak disarankan'' menuju ''sangat dianjurkan'' atau
''manfaat tidak pasti'' adalah hasil pengetahuan pemasangan di lapangan tetapi
juga pada potensi interaksi antara perubahan epidemiologi sepsis, perubahan pola
resep dan pengujian di berbagai populasi pasien yang terdaftar dalam uji coba
yang berbeda.
Pada akhir 1990-an sejumlah studi observasional dan satu pusat RCT
secara konsisten menunjukkan bahwa penggunaan rendah atau stres dosis
kortikosteroid bisa berperan sebagai terapi adjuvant pada sepsis berat dan syok
septik. Secara singkat, studi ini menunjukkan pembalikan cepat dari shock,
penyapihan lebih cepat dari vasopressor, pengurangan proinflamasi yang respon
dan menyarankan kelangsungan hidup meningkat. Ini gelombang baru hasil
positif dengan cepat diterjemahkan menjadi antusiasme masyarakat intensivist dan
desain RCT besar. Di antara percobaan yang paling penting adalah Penelitian oleh
Annane et al. yang mengevaluasi penggunaan dosis stress hidrokortison ditambah
dengan fludrocortisone sebagai adjuvant terapi untuk syok septik. RCT ini adalah
tindak lanjut alami dari sebuah studi oleh kelompok yang sama yang
menunjukkan peran untuk kortikotropin tes untuk mengevaluasi respon adrenal di
kritis pasien sakit.
Persidangan French terdaftar 300 pasien dengan syok septik dan setelah
tes corticotropin mereka diacak untuk menerima baik hidrokortison (200 mg /
hari) dan fludrocortisone (50 mcg / hari) atau plasebo selama 7 hari. Studi ini
menunjukkan dosis yang rendah hidrokortison mengurangi kematian dari pasien
dengan syok septik dan disebut insufisiensi adrenal relative tanpa meningkatkan
risiko efek samping, tetapi tidak ada manfaat pada mereka dengan respon normal
untuk menguji corticotropin. Pada tahun 2004 rekomendasi dari versi pertama dari
Bertahan pedoman Kampanye Sepsis, dosis rendah kortikosteroid menjadi bagian
dari bundel pengobatan untuk pasien dengan syok septik serta penilaian untuk
kortikotropin uji Respon dan diadopsi secara luas oleh dokter di seluruh dunia.
Dalam tahun-tahun berikutnya, berayun pendulum kortikosteroid tidak berhenti.
Beberapa isu masih belum jelas seperti sebagai frekuensi aktual efek samping dan
bahaya potensial steroid, interaksi steroid dengan terapi sepsis lainnya sebagai
diaktifkan protein C dan vasopressin, pasien yang ideal (akan berbagai sumber
infeksi, jenis bakteri, atau respon untuk corticotropin menjadi penentu hasil yang
berbeda?) dan baru uji coba pun dilakukan untuk menjawab pertanyaan ini. Di
antara beberapa Studi yang dilakukan mungkin yang paling relevan yang
mengarah ke perubahan dalam praktek saat ini adalah studi CORTICUS.
Dalam multicenter ini, acak, terkontrol plasebo, 499 pasien menerima 50
mg hidrokortison intravena atau plasebo setiap 6 jam selama 5 hari, dan dosis
kemudian meruncing selama periode 6-hari. Dalam hidrokortison penelitian ini
tidak meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan syok septik, baik
secara keseluruhan atau pada mereka yang tidak menanggapi kortikotropin
sebagai juga menunjukkan secara rinci dalam studi sekunder (60). Tidak ada efek
kardiovaskular yang diamati terlepas dari status tanggap adrenal. kontroversi
besar dan diskusi diikuti penelitian ini dan menyebabkan perbandingan yang
bertujuan untuk menjelaskan perbedaan antara hasil CORTICUS dan sidang
sebelumnya dari Annane et al.. Disangkal, ada dua fakta utama; yang pertama
adalah bahwa populasi studi 'sebenarnya berbeda mengenai keparahan penyakit
(lebih tinggi dalam studi Annane) dan sumber infeksi (lebih pneumonia sebagai
lawan infeksi perut dalam studi Annane) dan tingkat efek samping
didokumentasikan terkait steroid ( lebih tinggi dalam uji coba CORTICUS) (Tabel
1). yang kedua adalah bahwa studi CORTICUS tidak bukti terisolasi terhadap
penggunaan kortikosteroid pada sepsis sebagai data dari studi observasional
kontemporer mulai menunjukkan peningkatan risiko kematian dan efek samping.
 Ini sekali lagi tercermin darJadi berdasarkan bukti saat ini menjadi jelas
bahwa kortikosteroid yang tidak secara rutin digunakan sebagai terapi adjuvant
untuk pasien dengan sepsis berat atau syok septik, di luar skenario tertentu yang
dinyatakan sebelumnya (Pneumocystis jirovecii pneumonia terkait dengan
kegagalan pernafasan akut dan meningitis ketika disebabkan oleh S. pneumoniae
atau M. tuberculosis). Sebuah wilayah masih kontroversial terkait dengan pasien
dengan pneumonia (CAP) .Despite beberapa studi menunjukkan potensi manfaat,
masih belum jelas apakah pasien dengan berat, seperti dalam etiologi lain dari
sepsis, manfaat sama sekali atau rentan terhadap merugikan dari penggunaan dosis
stres kortikosteroid sistemik ajuvan. Selain itu, penggunaan kortikosteroid
tampaknya menjadi berbahaya bila agen viral adalah bertanggung jawab atau co-
infectant, sehingga membuatnya sulit dalam praktek klinis untuk secara luas
menggunakan kortikosteroid untuk CAP. uji Newclinical harus lebih baik
dirancang dan mendaftarkan jumlah yang sangat besar dari pasien untuk tegas
mengidentifikasi sub kelompok yang dapat mengambil manfaat dari steroid
ajuvan.i perubahan dalam rekomendasi yang diterbitkan oleh Kampanye Sepsis
Bertahan di 2008 yang menyatakan bahwa '' hidrokortison diberikan hanya untuk
pasien syok septik dewasa setelah tekanan darah diidentifikasi menjadi kurang
responsif terhadap resusitasi cairan dan terapi vasopressor (Grade 2C) '' dan tidak
merekomendasikan penggunaan tes corticotropin. Data dari dekade ini juga secara
konsisten menunjukkan tidak adanya manfaat dari penggunaan kortikosteroid
pada pasien dengan sepsis berat dan syok septik dalam uji pengamatan dan juga
potensi peningkatan bahaya. Terbaru uji coba terkontrol secara acak tidak menguji
kortikosteroid saja, tapi berkaitan dengan insulin atau diaktifkan protein C dan
juga tidak bisa menunjukkan manfaat kelangsungan hidup. Sebuah penelitian
besar, sidang adrenal, adalah pada cara untuk mengacak 3.800 pasien dengan syok
septik untuk hidrokortison atau plasebo dan harus membawa kontribusi besar
untuk ini akhirnya.
KESIMPULAN

Walaupun penggunaannya selama lebih dari 75 tahun sebagai adjuvan

untuk pengobatan infeksi - infeksi berat, peran kortikosteroid ini masih harus
sepenuhnya didirikan. Meskipun pada beberapa situasi klinis seperti pneumonia
Pneumocystis jirovecii dan meningitis pneumokokal, kegunaannya masih baik dan
didukung oleh bukti yang kuat, perannya saat ini pada sepsis berat atau syok
septik tidak berhubungan dengan hasil yang lebih baik, maka penggunaan rutin
pada pasien dengan syok septik tidak dianjurkan untuk saat ini.