PATOGENESIS

Beberapa studi menunjukkan bahwa pada ALS terjadi degenerasi neuron

motorik akibat apoptosis, yang dipicu oleh stres oksidatif dan disfungsi
mitokondria. Disfungsi kemampuan sel-sel saraf untuk mengendalikan stres
oksidatif juga terjadi pada ALS familial yang disebabkan karena mutasi gen yang
mengkode cytosolic antioxidant enzyme copper/zinc superoxide dismutase
(SOD1). Neuroinflamasi jelas berperan pada ALS. Sitokin proinflamasi yang
meningkat pada neuron-neuron motorik berdegenerasi juga memicu inflamasi
mikroglia. Pada ALS sporadis, terjadi akumulasi proses neurodegeneratif yang
kompleks (Anurogo, 2013).
Terdapat neuron-neuron motorik yang rentan, dibuktikan dengan adanya
neuronal inclusions, termasuk untai ubikuitin (ubiquitinated skeins) atau Lewy-
like formations dan Bunina bodies. Struktur ini dijumpai pada sebagian besar
penderita ALS sporadik. Pada ALS familial, dijumpai bentuk berbeda, yaitu
hyaline conglomerate yang termasuk neurofi lamen dan tidak mengandung
ubiquitin. Antigen neuron di dalam inclusions yang dikenal oleh antibodi untuk
ubiquitin telah teridentifi kasi sebagai TDP-43 (protein yang dijumpai pada HIV).
Mutasi pada gen TDP-43 (TARDBP) telah teridentifikasi sebagai penyebab ALS
tipe sporadik dan familial. Identifikasi TDP- 43 penting di dalam menegakkan
diagnosis postmortem ALS (Anurogo, 2013).
Penemuan mutasi patogenik pada TARDBP mengimplikasikan TDP-43
sebagai mediator aktif neurodegenerasi pada proteinopati TDP- 43, termasuk
ALS. Hal lain yang menarik, terjadi kehilangan selektif EAAT 2, astrocyte-
selective glutamate transporter, di bagian motor cortex dan spinal cord penderita
yang meninggal dunia karena ALS. Riset molekuler berhasil mengungkap 12
gen/lokus kausatif pada ALS familial, misalnya: (1) ALS1/21q22.1, (2)
ALS2/2q33-35, (3) ALS3/18q21, (4) ALS4/9q34, (5) ALS5/15q15-q22, (6)
ALS6/16q15-q22, (7) ALS7/20ptel, (8) ALS8/20q13.33, (9) ALS9/14q11, (10)
ALS10/1q36, (11) ALS-FTD/9q21-22, (12) ALS-FTD/9p13.2-21,3. Sedangkan
untuk ALS sporadik, beberapa gen yang rentan, misalnya: SOD1, HFE (human
hemochromatosis protein), MAPT (microtubule-associated protein tau), NEFH
(neurofi lament, heavy polypeptide), PRPH (peripherin), DCT1 (divalent cation
transporter 1), PON 1-3 (paroxonase 1-3), Progranulin, ANG (angiogenin,
ribonuclease, RNase A family, 5), APEX, SMN1 (survival of motor neuron-1),
SMN2, TDP-43, UNC13A (Anurogo, 2013).

PATOFISIOLOGI
Jalur molekuler yang tepat menyebabkan degenerasi motor neuron dalam
ALS tidak diketahui, tetapi sebagai dengan penyakit neurodegenerative lain,
kemungkinan untuk menjadi interaksi yang kompleks antara berbagai mekanisme
patogenik selular yang mungkin tidak saling eksklusif ini termasuk:
1. Faktor Genetik
ALS sporadis dan familial secara klinis dan patologis serupa,
sehingga ada kemungkinan memiliki patogenesis yang sama.
Walaupun hanya 2% pasien penderita ALS memiliki mutasi pada
SOD1, penemuan mutasi ini merupakan hal penting pada penelitian
ALS karena memungkinkan penelitian berbasis molekular dalam
pathogenesis ALS. SOD1, adalah enzim yang memerlukan tembaga,
mengkatalisasi konversi radikals superoksida yang bersifat toksik
menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Atom tembaga memediasi
proses katalisis yang terjadi. SOD1 juga memiliki kemampuan
prooksidasi, termasuk peroksidasi, pembentukan hidroksil radikal, dan
nitrasi tirosin. Mutasi pada SOD1 yang mengganggu fungsi
antioksidan menyebabkan akumulasi superoksida yang bersifat toksik.
Hipotesis penurunan fungsi sebagai penyebab penyakit ternyata tidak
terbukti karena ekspresi berlebihan dari SOD1 yang termutasi (di mana
alanin mensubstitusi glisin pada posisi 93 SOD1 (G93A) menyebabkan
penyakit pada saraf motorik walaupun adanya peningkatan aktivitas
SOD1. Oleh karena itu, mutasi SOD1 menyebabkan penyakit dengan
toksisitas yang mengganggu fungsi, bukan karena penurunan aktivitas
SOD1

Gambar 1. Patofisiologi Faktor Gentetik terhadap ALS

2. Excitotoxicity
Ini adalah istilah untuk cedera neuronal yang disebabkan oleh
rangsangan glutamat berlebihan diinduksi dari reseptor glutamat
postsynaptic seperti reseptor permukaan sel NMDA dan reseptor
AMPA. Stimulasi berlebih ini dari reseptor glutamat diduga
mengakibatkan masuknya kalsium ke dalam neuron besar, yang
menyebabkan terbentuknya oksida nitrat meningkat dan dengan
demikian kematian neuronal. Tingkat glutamat dalam CSF yang
meningkat pada beberapa pasien dengan ALS . Elevasi ini telah
dikaitkan dengan hilangnya sel transporter asam amino rangsang glial
EAAT2 .
3. Stres Oksidatif
Stres oksidatif telah beberapa lama dikaitkan dengan neuro
degeneratif dan diketahui bahwa akumulasi reactive oxygen species
(ROS) menyebabkan kematian sel. Seperti mutasi pada enzim
superoxide dismutase anti-oksidan 1 (SOD1) gen dapat menyebabkan
ALS, ada ketertarikan yang signifikan dalam mekanisme yang
mendasari proses neurodegenerative di ALS. Hipotesis ini didukung
oleh temuan dari perubahan biokimia yang mencerminkan kerusakan
 radikal bebas dan metabolisme radikal bebas yang abnormal dalam
jaringan sampel CSF dan pasca mortem pasien ALS .
4. Disfungsi mitokondria
Kelainan morfologi mitokondria dan biokimia telah dilaporkan
pada pasien ALS. Mitokondria dari pasien ALS menunjukkan tingkat
kalsium tinggi dan penurunan aktivitas rantai pernapasan kompleks I
dan IV, yang melibatkan ketidakmampuan metabolisme energi.
5. Gangguan transportasi aksonal
Akson motor neuron dapat mencapai hingga satu meter
panjangnya pada manusia, dan mengandalkan sistem transportasi
intraseluler yang efisien. Sistem ini terdiri dari sistem transportasi
anterograde (lambat dan cepat) dan retrograde, dan bergantung pada
molekul 'motor', kompleks kinesin protein (untuk anterograde) dan
kompleks dynein-dynactin (untuk retrograde) . Pada pasien dengan
ALS ditemukan, mutasi pada gen kinesin diketahui menyebabkan
penyakit saraf motorik neurodegenerative pada manusia seperti
paraplegia spastik turun temurun dan penyakit Tipe 2A Charcot-Marie-
Tooth. Mutasi di kompleks dynactin menyebabkan gangguan motor
neuron yang lebih rendah dengan kelumpuhan pita suara pada
manusia.
6. Agregasi neurofilamen
Neurofilamen protein bersama-sama dengan Peripherin (suatu
protein filamen intermediet) ditemukan di sebagian besar neuron
motorik aksonal inklusi ALS pasien. Sebuah isoform beracun
peripherin (peripherin 61), telah ditemukan menjadi racun bagi neuron
motorik bahkan ketika diekspresikan pada tingkat yang sederhana dan
terdeteksi dalam korda spinalis pasien ALS tetapi tidak kontrol
7. Agregasi protein
Inklusi Intra-sitoplasma adalah ciri dari ALS sporadis dan
familial. Namun, masih belum jelas, apakah pebentukkan agregat
langsung menyebabkan toksisitas selular dan memiliki peran kunci
dalam patogenesis, jika agregat mungkin terlibat oleh produk dari
proses neurodegenerasi, atau jika pembentukan agregat mungkin
benar-benar menjadi proses yang menguntungkan dengan menjadi
 bagian dari mekanisme pertahanan untuk mengurangi konsentrasi
intracellular dari racun protein
8. Disfungsi inflamasi dan kontribusi sel non-syaraf
Meskipun ALS bukan gangguan autoimunitas primer atau
disregulasi imun, ada bukti yang cukup bahwa proses inflamasi dan sel
non-syaraf mungkin memainkan peranan dalam patogenesis ALS.
Aktivasi sel mikroglial dan dendritik adalah patologi terkemuka di
ALS manusia dan tikus transgenik SOD1. Non-sel saraf diaktifkan
menghasilkan sitokin inflamasi seperti interleukin, COX-2, TNFa dan
MCP-1, dan bukti upregulation ditemukan dalam CSF atau spesimen
sumsum tulang belakang pasien ALS atau dalam model in vitro.
9. Defisit dalam faktor-faktor neurotropik dan disfungsi jalur sinyal
Penurunan tingkat faktor neurotropik (misalnya CTNF, BDNF,
GDNF dan IGF-1) telah diamati dalam pasien ALS pasca-mortem dan
di dalam model in vitro. Pada manusia, tiga mutasi pada gen VEGF
yang ditemukan terkait dengan peningkatan risiko mengembangkan
ALS sporadis, meskipun metaanalisis ini oleh penulis yang sama gagal
untuk menunjukkan hubungan antara haplotype VEGF dan
meningkatkan risiko ALS pada manusia. Proses akhir dari kematian
sel neuron dalam ALS diduga mirip jalur kematian Sel terprogram
(apoptosis). Penanda biokimia apoptosis terdeteksi dalam tahap
terminal pasien ALS.

Gambar 2. Patofisiologi ALS

GAMBARAN HISTOPATOLOGI
Patologi dari ALS adalah adanya degenerasi dan hilangnya neuron motoric
di cornu anterior dan nukelus motoric batang otak. Karena hilangnya Lower
Motor Neuron (LMN), otot mengalami atrofi denervasi. Ada juga degenrasi dari
Upper Motor Neuron (UMN). Bukti yang paling jelas terdapat pada traktus
kortikospinalis lateral yang telah kehilangan akson serta myelin dan menjadi
gliotic. Keterlibatan kapsul interna dan korteks motoric biasanya ringan atau tanpa
gejala, tetapi pada kasus yang parah ditemukan hilangnya Upper Motor Neuron
(sel Betz). Degenerasi juga sering melibatkan traktus sensorik (Agamanolis,
2015).
Gambar 3. Degenerasi traktus kortikospinalis. Terdapat noda myelin

Gambar 4. Hilangnya neuron motoric di nucleus hipoglossus

 Gambar 5. Atrofi denervasi

TERAPI LAMA
Direkomendasikan riluzole (suatu antagonis glutamat) 50 mg dua kali
sehari, dengan pemantauan teratur. Pemberian 100 mg riluzole oral setiap hari
setelah 18 bulan memperpanjang harapan hidup penderita ALS sekitar tiga bulan.
Efek samping riluzole adalah fatigue dan asthenia. Hingga kini, belum ada terapi
efektif untuk ALS (Anurogo, 2013).
Berbagai obat yang sedang memasuki trial fase II/III: arimoclomol,
ceftriaxone, edaravone, IGF-1 polypeptide, minocycline, sodium phenylbutyrate,
tamoxifen, thalidomide. Sedangkan obat yang sedang dipertimbangkan dan
direncanakan memasuki trial fase III: AEOL 10150, celastrol, coenzyme Q10,
copaxone, IGF-1 viral delivery, memantine, NAALADase inhibitor, nimesulide,
ritonavir, hydroxyurea, scriptaid, talampanel, trehalose (Anurogo, 2013).
Status nutrisi penderita ALS juga perlu dievaluasi, mengingat sering
terjadi disfagia, hipermetabolisme, serta beragam penyakit. Tatalaksana nutrisi
termasuk diet, strategi menelan, kemungkinan dipasang selang makanan langsung
ke lambung (gastrostomy tube placement), dan suplementasi berupa vitamin dan
mineral (Anurogo, 2013).
Medikasi simtomatis untuk mengatasi spastisitas yang mengganggu
aktivitas harian adalah pemberian baclofen atau diazepam. Untuk mengatasi
produksi saliva berlebihan (sialorrhea) dapat diberi trihexyphenidyl atau
amitriptyline. Bila refrakter, dapat diberi injeksi botulinum toxin type B di
kelenjar parotid dan submandibular, amitriptyline, atau antikolinergik (Anurogo,
2013).
Depresi diatasi dengan antidepresan, misalnya: amitriptyline atau
golongan SSRI. Insomnia diatasi dengan amitriptyline atau golongan hipnotik,
seperti: zolpidem, diphenhydramine. Cemas (anxiety) diatasi dengan bupropion
atau diazepam 0,5 mg 2-3 kali sehari, atau lorazepam sublingual (Anurogo, 2013).
Pseudobulbar affect, menangis-tertawa berlebihan, atau gangguan ekspresi
emosional involunter dialami 2050% penderita ALS, terutama pada kasus
pseudobulbar palsy. Kombinasi 30 mg dextromethorphan dan 30 mg quinidine
BID efektif mengatasi pseudobulbar affect. Efek samping yang sering terjadi
adalah dizziness, nausea, dan somnolen (Anurogo, 2013).
Gunakan oksigen hanya pada kasus hipoksia simtomatis. Untuk mengatasi
terminal restlessness dan confusion karena hypercapnia, digunakan neuroleptik
(chlorpromazine 12,5 mg setiap 4 hingga 12 jam p.o., i.v. atau p.r.). Untuk
dyspnoea dan/atau nyeri refrakter, digunakan opioid dosis tunggal atau
dikombinasi dengan benzodiazepine jika disertai cemas. Titrasi dosis tidak akan
mengakibatkan depresi saluran pernapasan (Anurogo, 2013).

TERAPI BARU
Terapi Recombinant human insulin-like growth factor (rhIGF-I) - protein
manusia yang dimodifi kasi secara genetik - diharapkan dapat meningkatkan dan
memperkuat kelangsungan hidup neuron motorik pada ALS. Diberikan setiap hari
melalui injeksi subkutan. Terapi stem cell menjanjikan, namun efektivitasnya
masih memerlukan riset lanjutan (Anurogo, 2013).
Komplikasi pernafasan adalah penyebab umum morbiditas dan mortalitas
penderita ALS. Tatalaksana insufisiensi saluran pernapasan dengan ventilasi
noninvasif meningkatkan kualitas dan kelangsungan hidup penderita ALS. Terapi
radiasi dengan dosis 77,5 Gy bilateral efektif mengurangi produksi saliva, namun
ada efek samping, seperti: erythema, sore throat, dan mual (Anurogo, 2013).

KOMPLIKASI
ALS dapat menyebabkan terjadi berbagai komplikasi, yaitu: aspirasi,
penurunan kemampuan perawatan diri, gagal paru-paru, berat badan menurun,
pressure sores, dan pneumonia (Anurogo, 2013).
Diafragma dan otot respirasi lainnya selalu terpengaruh, dan kebanyakan
pasien meninggal karena koplikasi pernapasan. Hal ini terjadi terutama dari
ketidakmampuan pasien untuk bernapas karena kelemahan otot pernafasan. Pada
pasien dengan kelemahan bulbar, aspirasi sekresi atau makanan dapat terjadi dan
pneumonia, karena itu, manajemen pernafasan diperlukan dalam perawatan
komprehensif pasien dengan ALS. Rutin mengukur kapasitas vital dalam posisi
duduk dan telentang. Paling sering, pengukuran berbaring menurun sebelum
pengukuran duduk. Gravitasi membantu dalam menurunkan diafragma sebagai
sudut pasien kecenderungan meningkat (Carmel, 2016).
Kelemahan pernafasan berlangsung, pasien telah meningkatkan kesulitan
dengan gerakan diafragma ketika telentang karena penghapusan efek ini dari
gravitasi. Hal ini menyebabkan hipoventilasi alveolar dan desaturasi
oksihemoglobin utama. Kesulitan tidur dapat menjadi gejala pertama
hipoventilasi. Pasien harus dipertanyakan tentang kebiasaan tidur secara rutin, dan
jika gangguan tidur mengembangkan, mengukur kapasitas penting duduk dan
terlentang. Selain itu, melakukan monitoring saturasi oksigen semalam untuk
menilai hipoksemia malam dan kebutuhan untuk ventilasi tekanan positif
intermiten malam noninvasif (IPPV) (Carmel, 2016).

PROGNOSIS
ALS adalah penyakit yang fatal. Hidup rata-rata adalah 3 tahun dari onset
klinis kelemahan. Namun, kelangsungan hidup yang lebih panjang tidak langka.
Sekitar 15% dari pasien dengan ALS hidup 5 tahun setelah diagnosis, dan sekitar
5% bertahan selama lebih dari 10 tahun. Kelangsungan hidup jangka panjang
dikaitkan dengan usia yang lebih muda saat onset, laki-laki, dan anggota tubuh
daripada bulbar onset gejala. Laporan Langka remisi spontan ada (Lechtzin,
2012).
Penyakit motorneuron yang terbatas seperti PMA, PBP, PLS yang tidak
berkembang menjadi ALS klasik memiliki progresifitas yang lebih lambat dan
kelangsungan hidu yang lebih panjang (Lechtzin, 2012).

DAFTAR PUSTAKA
Agamanolis, Dimitri P. 2015. Neuropathology: An illustrated interactive course
for medical students and residents: Motor Neuron Disease. Available at
(http://neuropathology-web.org/chapter9/chapter9fALS.html). [diakses: 2
April 2016].

Anurogo, Dito. 2013. Diagnosis dan Manajemen Amyotrophic Lateral Sclerosis.

CDK-204. 40(5): 352-356.

Carmel, Armon. 2016. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) in Physical Medicine

and Rehabilitation. Available at (http://
http://emedicine.medscape.com/article/1170097-overview). [diakses: 2
April 2016].

Lechtzin, Noah. 2012. Respiratory Effects of Amyotrophic Lateral Sclerosis:

Problems and Solutions. Respiratory Care. 51(8): 871-884.