Preeklampsia: Pembaharuan dalam patogenesis, definisi dan Pedoman

Abstrak
Preeklampsia menjadi diagnosis yang semakin umum di negara maju dan tetap menjadi
penyebab tingginya morbiditas dan mortalitas ibu dan janin di negara berkembang.
Keterlambatan dalam memiliki anak di negara maju menjadi faktor risiko yang terkait
dengan preeklampsia, yang meliputi usia maternal yang tua, obesitas, dan atau penyakit
pembuluh darah. Perawatan prenatal yang tidak memadai menyebabkan prevalensi
yang tinggi di negara berkembang. Didalam ulasan ini, kita mulai dengan
menghadirkan konsep terbaru dalam patogenesis preeklampsia. pemicu awal
dijelaskan melalui jalur angiogenik, seperti jalur oksigenase heme dan hidrogen
sulfida, serta peran autoantibodi, Misfold Protein, nitrit oksida, dan stres oksidatif akan
dijelaskan. Kami juga memperbaharui secara rinci mengenai definisi, klasifikasi
skema, dan target pengobatan dari gangguan hipertensi pada kehamilan yang diajukan
oleh obstetri dan masyarakat hipertensi di seluruh dunia. Pemahaman mengenai
preeklampsia telah bergeser dimana preeklampsia dilihat sebagai penyakit sistemik
dengan kerusakan endotel luas dan potensi untuk mempengaruhi penyakit
kardiovaskuler di masa depan, yang padahal pada awalnya preeklampsia hanya dilihat
sebagai kejadian yang dapat kembali dengan sendirinya setelah melahirkan. Paling
tidak, kita sekarang tahu bahwa preeklampsia tidak berakhir dengan pengeluaran
plasenta. Kita menyimpulkan dengan meringkas strategi terbaru untuk pencegahan dan
pengobatan preeklampsia. Sebuah pemahaman yang lebih baik mengenai ini akan
membantu dalam perawatan berisiko wanita sebelum melahirkan dan selama beberapa
dekade setelahnya.

Pengantar
Preeklampsia telah dijuluki sebagai penyakit teori. Konsep itu telah berubah sepanjang
abad dari penyakit tertentu yang spesifik pada ginjal yang menyebabkan nefritis kronis
hingga ke keadaan toksemia yang disebabkan oleh toksin yang bersirkulasi.
pemahaman kami tentang gangguan ini secara signifikan telah meningkat sejak saat

1
Universitas Lambung Mangkurat
itu: pengenalan faktor antiangiogenik yang beredar berkontribusi terhadap penyakit
dan lebih ditekankan oleh adanya proteinuria untuk mendiagnosa preeklampsia. Yang
juga belum terurai dalam bebeerapa dekade terakhir, adalah kejadian kardiovaskuler di
masa depan dan implikasi ginjal untuk wanita dengan riwayat preeklampsia, terutama
mereka dengan preeklampsia awal, dan tipe berat. Jadi, dengan pemahaman yang lebih
baik dari penyakit ini, kita memiliki optimisme untuk diagnosis dan pengobatan serta
berhati-hati untuk perawatan masa mendatang dari wanita yang telah didiagnosa
peeklampsia. Dalam ulasan ini, kami akan menyajikan temuan terbaru pada
patogenesis preeklampsia, perbaharuan yang paling terkini adalah pada skema
klasifikasi gangguan hipertensi pada kehamilan, dan ringkasan pencegahan serta
strategi pengobatan.

Patogenesis
Patogenesis preeklampsia belum sepenuhnya dapat dijelaskan namun banyak
kemajuan telah dibuat dalam beberapa dekade terakhir. Plasenta selalu menjadi tokoh
sentral dalam etiologi preeklampsia karena penegeluaran plasenta penting untuk
mengurangi gejala preeklampsia (1,2). Pemeriksaan patologis plasenta pada kehamilan
dengan preeklampsia yang parah sering ditemukan banyak infark plasenta dan
penyempitan sklerotik dari arteriol (3). Hipotesis mengenai invasi trofoblas yang tidak
sempurnan serta terkait dengan hipoperfusi uteroplasenta dapat menyebabkan
preeklampsia, ini didukung dari studi pada hewan dan manusia (4,5). Dengan
demikian, dua tahap model pun dikembangkan: remodeling arteri spiral yang inkomplit
pada uterus yang berkontribusi pada iskemik plasenta (Tahap 1) dan pelepasan faktor
antiangiogenic dari plasenta iskemik ke dalam sirkulasi ibu yang memberikan
kontribusi pada kerusakan endotel (tahap 2) (Gambar 1). Selama implantasi, trofoblas
plasenta menginvasi uterus dan menginduksi arteri spiral untuk remodelling, sementara
menghilangkan tunika media dari arteri spiral miometrium; ini memungkinkan arteri
untuk mengakomodasi peningkatan aliran darah maternal secara sendirinya untuk
memberi makan fetus yang akan berkembang. (6). Bagian dari remodeling ini

2
Universitas Lambung Mangkurat
mensyaratkan bahwa trofoblas mengadopsi fenotipe endotel dan molekul adhesi
lainnya. Jika remodeling ini terganggu, plasenta mungkin akan kekurangan oksigen,
yang mengarah ke keadaan iskemia relatif dan peningkatan stres oksidatif selama
keadaan perfusi yang intermiten. Remodeling arteri spiralis yang tidak normal ini telah
terlihat dan digambarkan selama lima dekade terakhir pada wanita hamil yang
mengalami hipertensi (7). Sejak itu telah terbukti menjadi faktor patogen sentral dalam
kehamilan dengan komplikasi IUGR, hipertensi gestational, dan preeklampsia (6).
Salah satu keterbatasan teori ini, maka, adalah bahwa ini. Ada satu keterbatasan pada
teori ini adalah bahwa Temuan ini tidak spesifik untuk preeklampsia dan mungkin
menjelaskan perbedaan manifestasi antara preeklampsia plasenta dan preeklampsia
maternal (lihat Subtipe dari Preeklampsia di bawah ini)

3
Universitas Lambung Mangkurat
Faktor Angiogenik
Pada tahun 2003, Maynard et al. (8) menunjukkan bahwa terdapat suatu zat larut fms
seperti tyrosine kinase 1 (sFlt-1), yang diregulasi dalam sirkulasi wanita preeklampsia.
sFlt-1 adalah varian dari faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) reseptor fms
seperti tyrosine kinase 1. Tidak mengandung sitoplasma yang dan reseptor membran
domain, sFlt-1 dibiarkan untuk beredar dan mengikat VEGF dan placental growth
factor (PlGF), yang pada dasarnya berlawanan dari ikatan mereka pada reseptor
permukaan fms-seperti tyrosine kinase 1 (VEGF reseptor 1). Ketika sFlt-1 disuntikkan
ke tikus menggunakan adenovirus, sehingga mengakibatkan hipertensi yang signifikan
dan albuminuria serta perubahan histologis yang konsisten dengan preeklampsia
(misalnya,pembesaran glomerulus, endotheliosis, dan deposisi fibrin dalam glomeruli).
Dengan demikian, sFlt-1 tampaknya menjadi mediator kunci dalam perkembangan
preeklampsia (8). Selanjutnya, protein derivat plasentayang kedua, endoglin (sEng),
juga ditemukan beregulasi pada preeklampsia (9). sEng, co-receptor yang beredar dari
TGF-b, dapat mengikat TGF-b dalam plasma. Antagonis TGF-b, faktor proangiogenic,
analog dengan sFlt-1 antagonis VEGF. Faktanya, peningkatan level sEng dalam
sirkulasi dapat menginduksi tanda-tanda preeklampsia berat pada tikus hamil (9).
Marker angiogenik yang signifikan terjadi ini, bagaimanapun, mungkin mampu untuk
memprediksi akibat yang merugikan ibu atau janin. Rana et al. (10) menunjukkan
bahwa, dalam kelompok wanita dengan diagnosis klinis preeklampsia, peningkatan
rasio dari sFltto-PlGF (bentuk angiogenik) berhubungan dengan akibat yang buruk
untuk maternal dan fetal dibandingkan dengan pada wanita dengan rasio yang lebih
rendah (bentuk nonangiogenik). Baru-baru ini Prediksi akibat Jangka Pendek pada
Wanita Hamil yang Diduga Preeklampsia, percobaan multicenter di antara 14 negara
yang mempelajari wanita hamil yang beresiko tinggi pada trimester kedua dan ketiga
menggunakan marker angiogenik, menunjukkan bahwa rasio sFlt-1-to-PlGF dari 38
atau lebih rendah yang diambil pada 24-37 minggu kehamilan dipercaya bisa
memprediksi tidak adanya preeklampsia dan akibat yang merugikan pada fetal dalam
waktu 1 minggu, dengan nilai prediksi negatif 99,3% (95% confidence interval

4
Universitas Lambung Mangkurat
[95%CI], 97,9% menjadi 99,9%) dan 99,5% (95% CI, 98,1% menjadi 99,9%) (11).
Oleh karena itu, penggabungan marker angiogenik dapat membantu untuk stratifikasi
resiko pada wanita dengan kecurigaan tinggi kearah preeklampsia. Demikian pula,
marker angiogenik terbukti berguna dalam membedakan antara beberapa diagnosis,
seperti hipertensi kronis, CKD, dan lupus nefritis (12-15). Potensi untuk menargetkan
sFlt sebagai terapi juga menarik dan saat ini sedang dipelajari menggunakan teknik
apheresis (16). Hasilnya menjanjikan, meskipun perlu divalidasi dalam uji coba acak
dan terkontrol.

Jalur Heme Oksigenase

Kebanyakan studi terbaru telah berfokus pada jalur proksimal dari induksi sFlt-1.
Salah satu jalur tersebut disebabkan oleh heme oxygenase (HO). Enzim HO, ada dalam
dua bentuk, Hmox1 dan Hmox2, mendegradasi heme menjadi karbon monoksida (CO)
dan produk lainnya. Hmox diregulasi banyak diregulasi pada keadaan hipoksia dan
iskemia; dan produknya yaitu CO, bertindak sebagai vasodilator dan telah terbukti
menurunkan tekanan perfusi di plasenta (17-19). HO ditimbulkan oleh trofoblas, dan
terbukti pada trofoblast yang kurang sempurna pada uji in vitro telah menimbulkan
penghambatan HO (20). Penelitian pada manusia juga menunjukkan bahwa tingkat
Hmox mengalami penurunan pada pasien dengan preeklampsia (21-27). Selanjutnya,
penambahan sera pada pasien dengan preeklampsia menyebabkan penurunan kadar
Hmox in vitro (28). Sebaliknya, peningkatan ekspresi gen dari Hmox dapat mengurangi
tingkat sirkulasi sFlt-1 (29). Menariknya, kadar CO ditemukan meningkat pada
perokok, yang dapat menjelaskan paradoks merokok, karena merokok tampaknya
dapat melindungi dari preeklampsia (29-32). Kadar CO yang lebih rendah terjadi ketika
pasien dengan preeklampsia dan hipertensi gestasional menghembuskan nafas (33,34).

5
Universitas Lambung Mangkurat
Jalur Hidrogen Sulfida
Hidrogen sulfida (H2S) juga telah terlibat dalam patogenesis terjadinya preeklampsia.
H2S adalah gas dikenal memiliki efek vasodilatasi, sitoprotektif, dan angiogenik sama
seperti CO. H2S yang dihasilkan oleh tiga enzim, cystathionine g-lyase, cystathionine
b-synthase, dan 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase, menggunakan substrat
cystathionine, homosistein, sistein, dan mercaptopyruvate (36). Kadar H2S tidak hanya
terbukti menurun pada pasien preeklampsia, tetapi tampaknya juga memodulasi kadar
sFlt-1 dan Seng (29,37). mekanisme ini mungkin tergantung pada VEGF. Ketika tikus
yang disuntikkan dengan adenovirus mengekspresikan sFlt-1 dan diobati dengan H2S
donor natrium hidrosulfida, menunjukkan penurunan tingkat serum sFlt-1 dan
peningkatan VEGF (38). ekspresi gen VEGF pada ginjal juga meningkat, menunjukkan
bahwa efek proangiogenic H2S dimediasi oleh VEGF. Secara klinis, tikus
menunjukkan penurunan proteinuria, hipertensi, dan cedera glomerulus (38).
Sebaliknya, penurunan kadar molekul prekursor H2S telah ditemukan pada pasien
dengan preeklampsia (37,39,40). Pemberian inhibitor cystathionine g-lyase, DL-
propargylglycine pada tikus yang hamil secara terus menerus mengakibatkan
peningkatan rata rata tekanan darah, kerusakan hati, dan hambatan dalam pertumbuhan
janin. Namun, paparan berikutnya dari senyawa H2S pada tikus hamil tersebut
menghambat kadar sFlt-1 dan sEng dan pertumbuhan janin pun kembali diperbaiki
(37). Natrium tiosulfat adalah senyawa yang paling dekat dengan H2S dalam
penggunaan klinis. Natrium tiosulfat menunjukkan bahwa ia dapat menurunkan
kemungkianan hipertensi, proteinuria, stres oksidatif, dan parameter fungsional dan
struktural renal (41). Dalam prakteknya, bagaimanapun, natrium tiosulfat dapat
digunakan untuk pengobatan calciphylaxis dan pada laporan kasus dapat
mengakibatkan kesenjangan anion yang parah hingga asidosis metabolik melalui
mekanisme yang tidak diketahui (42,43). Meskipun temuan ini dapat memberikan
harapan bahwa H2S dapat memberi manfaat pada preeklampsia, profil keamanannya
harus cukup terbukti dalam kehamilan.

6
Universitas Lambung Mangkurat
Jalur Nitrit Oksida
Nitric oxide (NO) / nitric oxide synthase (NOS) juga berperan pada preeklampsia. NO
merupakan vasodilator poten yang bertindak untuk membuat relaksasi pada pembuluh
darah sel otot polos melalui jalur siklik guanosin monofosfat (44). Penurunan kadar
NO (45,46) dan peningkatan kadar arginase (yang mendegradasi molekul prekursor
dalam jalur NOS) telah dilaporkan pada preeklampsia (47,48). Kekurangan NO telah
terbukti berkorelasi dengan adanya kekacauan proses metabolisme pada preeklampsia,
seperti hipertensi, proteinuria, dan disfungsi platelet (45). Kekurangan NO
menginduksi perubahan karakteristik dari uteroplasenta preeklampsia pada tikus
hamil, termasuk penurunan diameter arteri uterine, panjang arteri spiralis, dan aliran
darah uteroplasenta (49). Temuan ini menunjukkan bahwa sistem NOS yang utuh
penting untuk remodeling normal dari arteri spiralis dan kehamilan.

Stress Oksidatif
Pada saat kehamilan dini, stres oksidatif timbul dari peningkatan aktivitas mitokondria
plasenta dan produksi reactive oxygen species (ROS), yaitu anion superoksida (50,51).
Pada preeklampsia, terdapat stress oksidatif yang meningkat (51). Sumber peningkatan
itu telah dikaitkan dengan plasenta, di mana sintesis radikal bebas terjadi, dengan
leukosit dan endotelium maternal ikut pula berkontribusi (53). Superoksida yang
memproduksi enzim NADPH oksidase, misalnya, telah terbukti terdapat pada trofoblas
plasenta. Wanita dengan onset awal preeklampsia telah ditemukan memiliki produksi
superoksida lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang mengalami onset lambat
(53). Bagaimanapun uji klinis Terapi antioksidan dengan vitamin C (1000 mg) dan E
(400 IU) telah mengecewakan dan terkait dengan peningkatan jumlah bayi yang lahir
dengan berat yang rendah (54). Hal ini tidak sepenuhnya jelas, walaupun sangat
fisiologis, itu akan cukup untuk mempengaruhi ROS. dosis yang lebih tinggi, meskipun
diizinkan, tetap dihindari dalam kehamilan untuk menghindari efek samping yang tidak
diketahui.

7
Universitas Lambung Mangkurat
Autoantibodi reseptor angiotensin 1
Beralih ke mekanisme kekebalan tubuh, ada banyak Studi menunjukkan hubungan
antara autoantibodi ke reseptor angiotensin 1 (AT1-Aas) dan preeklampsia. Kehadiran
dari AT1-AA pertama kali dijelaskan oleh Wallukat et al. (55) pada tahun 1999 pada
pasien dengan preeklampsia. autoantibodi ini tampaknya menjadi patogen dalam
berbagai macam jalur. Dechend et al. (52) menemukan bahwa AT1-Aas terisolasi dari
sera dari wanita preeklampsia yang menyebabkan peningkatan regulasi ROS dan
komponen NADPH oksidase serta NK-kB. Blokade dengan angiotensin 1 (AT1)
receptor blocker, seperti losartan, mampu menurunkan perubahan ini. Menariknya,
kelompok yang sama menunjukkan bahwa infus dengan antagonis endotelin dalam
AT1-AA- pada tikus hipertensi mampu menurunkan tekanan darah. Oleh karena itu,
jalur lain yang mungkin dari AT1-AA adalah melalui endotelin (56). Fakta bahwa
pengalihan AT1-AA dari wanita dengan preeklampsia ke tikus hamil diinduksi
fenotipe klinis preeklampsia yang lebih lanjut menunjukkan patogenisitas nya.
Fenotipe ini dicegah oleh injeksi dari losartan, antagonis reseptor AT1, atau antibody
neutralizing peptide (57). Ironisnya,satu-satunya tingkatan pengobatan yang tersedia
yang tampaknya dapat memperbaiki AT1-AA-yang menginduksi preeklampsia adalah
angiotensin receptor blocker, yang bersifat teratogenik. Karenanya, AT1 bloocker
yang aman perlu lebihdieksplorasi. Bukti dari hubungan antara AT1-AA dan faktor
angiogenik juga ada. Pada tikus, kehadiran AT1-AA tampaknya menginduksi sFlt-1
melalui aktivasi kalsineurin / faktor nuklir yang diaktifkan melalui jalur sel t (58).
Selanjutnya, AT1-AA merangsang sFlt-1 dan sEng dengan menginduksi TNF-a dan
mengatasi regulasi negatifnya, HO (59). Dalam hal penelitian manusia, Stepanet al.
(60) tidak menemukan korelasi antara AT1-AA dan sFlt-1, sedangkan Siddiqui et al.
(61) menemukan hubungan antara keduanya. Mengingat ini maka masih dipertanyakan
apakah AT1-AA dan sFlt-1 memliki mekanisme patofisiologis yang sama.

8
Universitas Lambung Mangkurat
Misfold Protein
Plasenta pada pasien preeklampsia terdapat akumulasi kelompok protein yang gagal
melipat, yang dapat berkontribusi untuk patofisiologi penyakit (62). Buhimschi et al.
(62) mengatakan bahwa sampel urin pada preeklampsia memperlihatkan congophilia,
penanda protein yang tidak stabil dan gagal menyatu. Bahan congophilic urin meliputi
proteoforms dari ceruloplasmin, Ig bebas rantai ringan, serpin peptidase inhibitor 1,
albumin, IFN-diinduksi protein 6-16, dan Alzheimer beta-amiloid. Kehadiran dari
agregat beta-amiloid di plasenta wanita dengan preeklampsia dan adanya restriksi
pertumbuhan janin menjadi pendukung lebih lanjut mengenai gagasan bahwa agregat
protein tersebut mungkin bersifat patogen ke plasenta. Urine congophilia ditemukan
secara signifikan meningkat pada wanita berisiko tinggi dengan preeklampsia berat
dan secara medis diindikasikan untuk melahirkan dibandingkan dengan pada wanita
yang sehat dan hamil terkontrol serta orang-orang dengan hipertensi gestasional (62).
Resiko tinggi didefinisikan sebagai wanita dengan hipertensi kronis, riwayat
preeklampsia berat, kehamilan kembar, diabetes, nefropati diabetik, nefrolitiasis,
nefropati membranosa, penyakit autoimun, atau penyakit sickle cell dengan riwayat
krisis. Selain itu, dalam penelitian di mana terdapat 56 wanita berisiko tinggi, 78% dari
wanita yang mengalami preeklampsia memiliki tingkat congophilia yang tinggi
(Didefinisikan sebagai retensi congo red lebih dari 15% setelah menghilangkan Congo
red yang tidak terikat) pada awal penelitian, yaitu 10 minggu sebelum manifestasi
klinis dari penyakit muncul. Namun, untuk wanita dengan resikorendah dan resiko
tinggi yang tidak mengalami preeklampsia, tidak ada perbedaan yang signifikan pada
kadar congophilia saat awal penelitian. Temuan ini menunjukkan bahwa congophilia
memainkan peran patofisiologis awal penyakit dan dapat digunakan sebagai penanda
prediktif (62).

Subtipe Preeklampsia
Ness dan Roberts (63) pada tahun 1996 telah membedakan preeklampsia menjadi dua
kategori besar: plasenta dan ibu (maternal). Perbedaan lain dikategorikan ke dalam

9
Universitas Lambung Mangkurat
onset awal (< 34 minggu kehamilan) dan onset akhir (>34 minggu kehamilan) (64).
Kedua subtipe ini memiliki etiologi dan fenotipe yang berbeda. Pada plasenta atau
preeklampsia onset awal, etiologinya adalah plasentasi yang abnormal di bawah
kondisi hipoksia dengan kadar sFlt-1 yang lebih tinggi, PlGF yang rendah, dan rasio
sFlt-1-dan -PlGF yang lebih tinggi dibandingkan dengan preeklampsia maternal
(65,66). Studi Doppler uterus juga telah terbukti memiliki akurasi yang lebih tinggi
dalam mengidentifikasi pasien yang memiliki kemungkinan berkembang ke arah
preeklampsia onset awal maupun akhir (67-69). Temuan ini mendukung impedansi
tinggi yang abnormal dari aliran darah di arteri uterina yang dikaitkan dengan
kegagalan transformasi fisiologis dari arteri spiralis (70-72). Pada preeklampsia
maternal atau onset akhir, masalah timbul dari interaksi antara plasenta yang normal
dan faktor maternal yang terganggu dengan disfungsi endotel, membuat rentan untuk
terjadinya kerusakan mikrovaskular. Ini biasanya digunakan untuk menentukan nilai
prognostik, karena plasenta atau preeklampsia onset awal mengakibatkan risiko yang
lebih tinggi terjadinya komplikasi ibu dan janin (64,73,74). Disfungsi endotel juga
dapat meningkatkan prevalensi timbulnya lesi plasenta, terutama antara 28 dan 32
minggu kehamilan (75). Karenanya, plasenta atau preeklampsia onset awal terkait
dengan adanya restriksi pertumbuhan fetus dan efek yang merugikan pada neonatus
dan ibu (76,77). Namun, maternal atau preeklampsia onset akhir tampaknya menjadi
respon dekompensasi akibat stres oksidase di plasenta melalui disfungsi endothelium
maternal. Disfungsi endotel, yang merupakan salah satu aspek dari respon inflamasi
sistemik maternal, yang dapat mengakibatkan vasokonstriksi secara umum dan
mengurangi aliran darah ke beberapa organ, termasuk jantung, ginjal, dan otak (78).
Bagaimanapun, karena tingkat patologi tidak tampak pada plasenta, secara umum
berhubungan dengan tingkat yang rendah dalam keterlibatan janin dan lebih baik untuk
keadaan saat perinatal (77,79). Disamping patofisiologis yang menjadi perbedaan
antara subtipe preeklampsia ini, harus diakui bahwa perbedaan ini tidak selalu jelas,
karena dua subtipe mungkin saja saling tumpang tindih, seperti pada wanita yang tua
dengan penyakit pembuluh darah yang mengalami plasentasi abnormal. Jadi, meskipun

10
Universitas Lambung Mangkurat
pembagian subtipedapat membantu dalam pemahaman dan prognosis , sebagian besar
pasien dengan preeklampsia memiliki unsur dari kedua patologi.

Akibat pada Maternal

Beberapa studi klinis pada wanita dengan preeklampsia menunjukkan peningkatan

risiko terhadap terjadinya penyakit kardiovaskular di kemudian hari (80). Dikutip
dalam metaanalisis dalam studi kohort prospektif dan retrospektif , dari 3.488.160
wanita yang menunjukkan resiko relative untuk terjadinya hipertensi adalah sebesar
3,70 (95% CI, 2,70-5,05) setelah 14,1 tahun. Rata-rata tindak lanjut dan risiko relatif
untuk terjadinya penyakit jantung iskemik dan stroke adalah 2,16 (95% CI, 1,86 -
2,52) setelah 11,7 tahun dan 1,81 (95% CI, 1,45-2,27) setelah 10,4 tahun. (81). Tiga
studi individu dilakukan di Norwegia, California, dan Taiwan menunjukkan bahwa
wanita dengan preeklampsia memiliki peningkatan 12 kali lipat risiko untuk
terjadinya penyakit kardiovaskular (73,82,83). Akibat lain yang merugikan, seperti
peningkatan risiko Penyakit ginjal (84), gangguan metabolik (85,86), dan kematian
(73), juga telah dilaporkan. Preeklampsia onset awal memiliki risiko yang lebih tinggi
dari kerusakan organ akhir dalam hal kardiovaskular, respirasi, saraf pusat, ginjal, dan
hati sistem dibandingkan dengan preeklampsia onset akhir (87). Penelitian klinis ini,
bagaimanapun, tidak menggambarkan apakah preeklampsia merupakan penyebab atau
penanda untuk penyakit vaskular jangka panjang.

Pedoman
Skema Klasifikasi secara umum dari gangguan hipertensi pada kehamilan dan definisi
preeklampsia khususnya telah bervariasi dan dimodifikasi beberapa tahun terakhir.
Sistem klasifikasi terkenal diadopsi oleh National High Blood Pressure Education
Program (NHBPEP) pada tahun 1990 dan kemudian didukung oleh 46 organisasi
medis. Versi terbaru pada tahun 2000 telah menjadi standar di American College

11
Universitas Lambung Mangkurat
Obstetri dan Ginekologi (ACOG) (88). Sejak laporan asli NHBPEP, pedoman dari
internasional telah muncul, masing-masing dengan bukti mereka sendiri, meskipun
banyak yang muncul dengan rekomendasi yang sama. Perlu dicatat, salah satu
kemajuan yang paling penting atau yang di amandemen adalah definisi preeklampsia
oleh ACOG: tidak lagi perlu terdapat adanya proteinuria selama ada bukti terdapat
kerusakan organ (Tabel 1). Mendiagnosis preeklampsia yang disertai CKD mungkin
menjadi salah satu paling sulit, karena keduanya memliki banyak hal yang sama.
Menariknya, tak satu pun dari perhimpunan yang mengungkit masalah ini pada
pedoman mereka. Namun, penanda angiogenik (seperti yang disebutkan di atas dalam
Faktor Angiogenik) sFlt-1 dan PlGF telah terbukti dapat membedakan preeklampsia
dari CKD (13,14), ditambah lagi mungkin berpotensial dalam praktik.

Perbandingan pedoman dari Perhimpunan Internasional

Meskipun mungkin banyak sekali pedoman dari beberapa perhimpunan, kami memilih
untuk meninjau yang paling berdampak dan bermanfaat. Di Amerika Serikat,
bagaimanapun, skema klasifikasi sesuai ACOG tahun 2013 yang terdiri dari empat
kategori tetap tidak berubah (89). Pada tahun 2014, Society of Obstetricians dan
Gynecologists dari Kanada dirilis revisi rekomendasi hipertensi pada kehamilan atas
dasar tinjauan literatur dan kriteria dari Canadian Task Force on Preventative Health
Care 90). The National Institute for Health and Care Excellence di Inggris pada tahun
2010 memperkenalkan pedoman berbasis fakta pada diagnosis dan pengelolaan
hipertensi selama kehamilan, kelahiran, dan periode postnatal
(www.nice.org.uk/guidance/cg107). The Society of Obstetric Medicine of Australia
and New Zealand telah memperluas definisi hipertensi kronis (91). Akhirnya,
Perhimpunan Internasional untuk Studi Hipertensi pada Kehamilan menyampaikan
revisi pada tahun 2014 yang termasuk kategori hipertensi kronis adalah hipertensi
gestasional, preeklampsia (de novo atau superimposed ), dan white coat hypertension
(92). Kategori utama dari masing-masing perhimpunan telah diringkas dalam Tabel 1.

12
Universitas Lambung Mangkurat
Target Tekanan Darah
target pengobatan untuk BP, meskipun mirip dan mungkin juga sedikit berbeda antara
masing-masing kalangan dan mungkin tergantung pada adanya kerusakan organ akhir
atau komorbiditas. Telah diringkas mengenai target pengobatan pada Tabel 2. Dalam
menjadi lebih agresif dalam terapi tekanan darah, telah diyakinkan oleh hasil studi
multicenter baru-baru ini, secara acak, studi terkontrol mengenai Pengendalian
Hipertensi pada Kehamilan (93). Studi ini menunjukkan bahwa ketatnya target dari
diastolik yaitu 85 mmHg memamng memiliki hasil yang tidak signifikan terhadap ibu
dan janin dibandingkan dengan yang tingkat kontrolnya yang kurang ketat yaitu 100
mmHg. Bagaimanapun, pada grup yang pengontrolan tekanan darahnya kurang ketat,
memiliki insiden yang lebih tinggi terhadap terjadinya hipertensi berat,
trombositopenia, peningkatan kadar enzim hati, dan kecenderungan terhadap tingginya
insidensi terjadinya hemolysis, peningkatan kadar enzim hepar dan sindrom trombosit
yang rendah. Dengan demikian, tampaknya kontrol yang lebih ketat terhadap tekanan
darah tidak hanya aman bagi janin tetapi juga memiliki potensi bermanfaat bagi ibu.
Namun, satu diantara semuanya harus realistis dan berpikir mengenai bukti pengobatan
hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan. Abalos et al. (94) menunjukkan pada
review database Cochrane mereka, meskipun risiko terjadinya hipertensi berat
berkurang setengahnya pada wanita dengan penggunaan obat antihipertensi
dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan, tidak ada bukti yang jelas
terhadap penurunan angka terjadinya preeklampsia atau eklamsia. Tampaknya bahwa
perkembangan preeklampsia / eklampsia adalah tidak tergantung hanya dari tingkat
tekanan darah, yang pada akhirnya akan membatasi kemampuan untuk mencegah dan
mengobati kondisi ini.

Konseling Prakonsepsi, Pencegahan, Pengobatan, dan Perawatan Postpartum

pada Preeklampsia
Perawatan wanita berisiko preeklampsia dimulai dengan konseling prakonsepsi diikuti
oleh pencegahan, pengobatan, dan tindak lanjut postpartum yang tepat. Sebuah tinjauan

13
Universitas Lambung Mangkurat
ekstensif dari topik ini adalah di luar lingkup pembahasan. Namun, kami ingin
menyoroti beberapa yang poin menonjol. ACOG merekomendasikan bahwa wanita
yang memiliki preeklampsia , maka sebelum kehamilan harus segera mencari
konseling prakonsepsi dan asesmen. Selain itu, mereka merekomendasikan bahwa
untuk wanita yang memiliki riwayat hipertensi kronis, penggunaan inhibitor
angiotensin-converting enzyme dan reseptor angiotensin merupakan kontraindikasi
bagi mereka yang menginginkan kehamilan (http://www.acog.org/ResourcesAnd-
Publications/Task-Force-and-Work-Group-Reports/Hipertensi-in-Kehamilan). Kami
setuju menggunakan konseling prakonsepsi pada individu berisiko tinggi; Namun,
kami tidak merekomendasikan terhadap penghentian penggunaan inhibitor
angiotensin-converting enzim dan angiotensin receptor blockers pada wanita dengan
komorbiditas, seperti diabetes, proteinuria, atau CKD, karena bukti yang lemah akan
adanya cacat bawaan pada trimester pertama (95,96). Kami menyarankan agen ini
dihentikan setelah kehamilan. Kami juga telah meringkas terapi penting dalam
pencegahan dan pengobatan preeklampsia dan eklampsia pada Tabel 3. Agen
antihipertensi Lini pertama disajikan pada Tabel 4. Pengawasan Postpartum, sesuai
dengan pedoman ACOG, termasuk memperoleh profil kardiovaskular, termasuk
penilaian tahunan tekanan darah, lipid, gula darah puasa, dan indeks massa tubuh, pada
wanita dengan riwayat preeklampsia prematur atau preeklampsia berulang (89). Hal ini
diakui bahwa bukti di balik rekomendasi ini adalah rendah dan dengan demikian,
penyedia layanan kesehatan harus menyesuaikan keputusan mereka masing-masing
atas dasar nilai informasi ini dibandingkan kenyamanan dan biaya. Singkatnya, dengan
wawasan yang terus berkembang dari patogenesis preeklampsia dan sekarang, definisi
preeklampsia yang terus direvisi kami berharap untuk lebih akurat dalam mendiagnosa
dan mengobati pasien. Selanjutnya, pengakuan mengenai adanya konsekuensi jangka
panjang dari entitas ini semoga akan meningkatkan perawatan untuk wanita-wanita
selama kehamilan dan untuk dekade sesudahnya.

14
Universitas Lambung Mangkurat
Tabel 1. Perbandingan definisi dari beberapa perhimpunan yang berbeda

Kategori ACOG (89) SOGC (90) RCOG SOMANZ (91) ISSHP (92)
(www.nice.org.
uk/guidance/cg107
)
HT TD sistol 140 mmHg HT yang muncul TD sistol 140 Tingginya TD
kronik/ese TD sistol 140 mmHg dan / atau TD diastol 90 saat kunjungan atau mmhf dan atau TD sebelum kehamilan
nsial dan / atau TD diastol 90 mmHg yang muncul sebelum 20 minggu diastole 90 mmhg
mmHg diketahui sebelum kehamilan atau atau bila wanita itu yang dikonfirmasi
mendahului konsepsi usia kehamilan <20 telah mendapat sebelum kehamilan
atau terdeteksi sebelum minggu. terapi antihipertensi atau sebelum 20
20 minggu kehamilan, HT yang telah ada ketika dirujuk ke minggu gestasi
tanpa penyebab yang dengan kondisi komorbid pelayanan tanpa penyebab
mendasari HT yang telah ada maternal. yang diketahui
dengan disertai
preeklampsia
superimpose

15
Universitas Lambung Mangkurat
HT HT yang muncul pertama HT yang baru HT onset baru Ketika HT de novo
gestasiona peningkatan tekanan kali saat usia gestasi 20 muncul setelah 20 setelah muncul setelah
l darah onset baru setelah mgg minggu kehamilan 20 minggu masa gestasi 20
20 minggu kehamilan, HTgestasional dengan tanpa proteinuria kehamilan minggu dengan
tidak adanya proteinuria kondisi komorbid yang signifikan Tanoa adanya tidak adanya
HT gestasional dengan preeklampsia proteinuria dan
bukti preeklampsia maternal dan fetal disfungsi
yang diikuti uteroplasenta atau
kembalinya organ pada
tekanan darah ke maternal
normal sesudah 3
bulan post partum
postpartum

Preeklam HT gestasional dengan Preeklampsia Kelainan Ketika HT de novo

psia/ HTN seperti dijelaskan disertai satu atau lebih adalah HTN yang multisystem yang muncul setelah
eklampsia di atas, berkaitan dengan hal berikut : baru unik pada masa gestasi 20
proteinuria (24 jam Proteinuria muncul setelah 20 kehamilan yang minggu dengan
ekskresi 300 mg), minggu kehamilan dikarakteristikan adanya proteinuria

16
Universitas Lambung Mangkurat
didiagnosis setelah 20 Satu atau lebih kondisi dengan oleh HT dan adanya dan disfungsi
minggu dari kehamilan yang merugikan*a proteinuria yang keikutsertaan 1 atau uteroplasenta atau
hingga 2 minggu signifikan lebih sistem organ organ pada
postpartum Dengan Satu atau lebih Eklampsia lain dan atau fetus maternal
tidak adanya proteinuria, komplikasi yang parah*b merupakan kondisi
HT onset baru dengan kejang yang
yang baru disertai berkaitan
timbulnya salah satu dari dengan
berikut preeklampsia
jumlah trombosit,
<100.000 / ml, serum Hemolisis,
kreatinin > 1.1 mg / dl, peningkatan enzim
atau dua kali lipat dari hati
konsentrasi dalam , dan sindroma
ketiadaan penyakit platelet yang
ginjal lainnya, rendah
Transaminitis dua kali
konsentrasi yang preeklampsia berat:

17
Universitas Lambung Mangkurat
 normal, edema paru, preeklampsia
gejala Cerebral/ visual dengan
HT yang parah dan
/ atau
gejala dan / atau
biokimia dan / atau
perusakan
hematologi

Preeklam HT didiagnosis sebelum HT bersamaan dengan Tidak spesifik Wanita dengan Satu atau lebih di
psia/ekla atau awal gestasi dan munculnya satu atau hipertensi kronis atas
mpsia dalam lebih hal berikut pad mengalami satu Gejala dan tanda
superimpo perkembangannya ausia gestasi 20 minggu atau lebih gejala preeklampsia
se pada berhubungan dengan preeklampsia (yaitu,
HT kronis proteinuria HT yang resisten setelah 20 minggu proteinuria dan
masa gestasi Disfungsi
Proteinuria yang baru organ /
saja muncul atau uteroplasenta
perburukan

18
Universitas Lambung Mangkurat
 Proteinuria ) yang terjadi
disamping adanya
Satu atau lebih kondisi HT
yang merugikan*a

Satu atau lebih

komplikasi yang parah*b
HT White coat White coat hypertension: Tidak spesifik White coat White coat
lainnya hypertension: tekanan darah meningkat hypertension : hypertension: TD
peningkatan Tekanan saat berada di layanan meningkatnya normal
darah hanya pertama kali kesehatan tapi secara tekanan darah menggunakan
saat pergi ke penyedia konsisten normal ketika ketika ada pelayan/ ABPM 24 jam pada
layanan kesehatan sudah tidak berada di pembantu tenaga pertengahan awal
tempat layanan kesehatan namun kehamilan
kesehatan tekanan darahnya
(<135/85mmhg) oleh kembali normal
ABPM atau HBPM ketika diperiksa
dengan ABPM atau
Efek transien hipertensi: HBPM

19
Universitas Lambung Mangkurat
Peningkatan TD yang HT sekunder :
disebabkan oleh meningkatnya TD
rangsangan lingkungan disertai adanya
factor lain seperti
Efek topeng hipertensi: CKD (GN, refluks
nefropati,
TD secara konsisten polycystic kidney
normal di tempat tertentu disease pada
(sistol <140 mmhg dan dewasa)
diastole <90 mmhg) tapi Stenosis arteri renal
meningkat saat di luar Penyakit sistemik
dari tempat tersebut dengan adanya
(135/85 mmhg) oleh keterlibatan renal
ABPM atau HBPM yang (mis: Diabetes
berulang mellitus atau SLE)

Kelainan endokrin
(mis :
pheochromocytoma

20
Universitas Lambung Mangkurat
 , Cushing
syndrome, dan
hyperaldosteronism
primer)

Koarktasio aorta

21
Universitas Lambung Mangkurat
 ACOG, American College of Obstetrics and Gynecology; SOGC, Society of
Obstetricians and Gynecologists of Canada; RCOG, Royal College of Obstetricians
and Gynecologists; SOMANZ, Society of Obstetric Medicine of Australia and New
Zealand; ISSHP, International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy;
HT, hipertensi; ABPM:, ambulatory BP monitoring; HBPM, home BP monitoring.
Kondisi lain yang merugikan (a): adanyaketerlibatan sistem organ, seperti saraf pusat
(nyeri kepala, gejala visual, kejang, dll.), kardiorespirasi (nyeri dada, hipoksia,
buruknya control hipertensi, dll.), hematologik (rendahnya platelet, peningkatan
international normalized ratio [INR] atau partial thromboplastin time [PTT], dll.), renal
(peningkatan kreatinin, peningkatan asam urat, indikasi baru untuk dialisis, dll.),
hepatik (nyeri kuadran kanan atas, transaminitis, albumin plasma yang rendah, dll.),
atau sistem fetoplasenta (DJJ abnormal, oligohidramnion, dll.). komplikasi yang parah
(b): saraf pusat (mis: eklampsia, posterior reversible encephalopathy syndrome
[PRES], cortical blindness, Glasgow coma scale ,13, stroke, transient ischemic attack
[TIA], or reversible ischemic neurological deficit [RIND]), kardiorespirasi (mis: HT
parah yang tidak terkontrol melebihi 12 jam walaupun telah menggunakan 3 agen
antihipertensi, saturasi oksigen ,90%, edema pulmo, adanya bantuan inotropik, or
myocardial ischemia atau infark), hematologik (platelet count ,50 3109/L atau
transdusi produk darah), renal (AKI atau indikasi baru untuk dialisis), hepatik (INR .2
dengan ketidakadaan disseminated intravascular coagulopathy [DIC] atau warfarin),
atau sistem fetoplasenta.

Tabel 2. Target tekanan darah

Asosiasi Kapan harus memulai terapi Target terapi
ACOG $160/105 untuk HT kronis 120160/80105 untuk HT
atau 160/110 untuk HT kronis
gestasional atau
preeklampsia

22
Universitas Lambung Mangkurat
 SOGC BP <160/110 pada HT yang 130155/80105 untuk HT
parah atau TD 140159/ yang tidak parah tanpa kondisi
90109 untuk HT ayng komorbida atau <140/90
tidak parah dengan untuk HT yang tidak parah
tambahan kondisi komorbid dengan kondisi komorbid
NICE >150/100 HT kronis tanpa <150/100 namun untuk TD
(www.nice.org.uk/ komplikasi/HT gestasional diastolic adalah 80 untuk HT
guidance/cg107) /preeklampsia or >140/ 90 kronis atau <150/80100
untuk adanya target organ untuk HT gestasional atau
sekunder pada HT kronis preeklampsia
SOMANZ (91) 160/110 untuk HT ringan Tidak ada rekomendasi
hingga sedang atau
170/110 untuk HT yang
parah
ISSHP (92) 160170/110 untuk Tidak ada rekomendasi
preeklampsia

Tekanan darah dalam mmHg. ACOG, American College of Obstetrics and

Gynecology; HT, hypertensi; SOGC, Society of Obstetricians and Gynecologists of
Canada; NICE, National Institute for Health and Care Excellence; SOMANZ, Society
of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand; ISSHP, International Society for
the Study of Hypertension in Pregnancy. a kondisi komorbid: diabetes mellitus tipe 1
atau 2, penyakit ginjal.

23
Universitas Lambung Mangkurat
Tabel 3. Preventif dan Strategi terapi pada preeklampsia/eklampsia
Intervensi Fakta Keuntungan Kualitas komentar
data
Suplementasi 13 RCT, RR, 0.45 (95% Tinggi Kalsium dosis
kalsium 15,730 wanita CI, 0.31 - 0.65) tinggi (.1 g/d)
dianalisis (97) mengurangi
dengan review resiko
cochrane (97) preeklampsia
pada subgroup
dengan asupan
kalsium yang
rendah <1 g/d
dan wanita
dengan resiko
tinggi
preeklampsia
Suplementasi Multicenter RR, 1.20 (95% Tinggi Pasien diberikan
vitamin C dan RCT CI, 0.82 - 1.75) 1000 mg
E mencakup (98) vitamin C dan
1877 wanita RR, 0.97 (95% 400 IU vitamin
(98) CI, 0.80 to E; berhubungan
Multicenter 1.17) (54) dengan BBLR
RCT (54)
mencakup
2410 wanita
(54)
Aspirin Metaanalisis Sebelum masa Tinggi Turunnya
pada 34 RCTs gestasi 16 mgg: (99); cukup kejadian

24
Universitas Lambung Mangkurat
 yang RR, 0.47 (95% hingga preeklampsia
melibatkan CI, 0.34 - 0.65); baik (100) terutama bila
11,348 wanita setelah 16 mgg digunakan
(99) masa gestasi: sebelum masa
Metaanalisis RR, 0.81 (95% gestasi 16 mgg
pada 13 RCTs CI, 0.63 - 1.03) pada wanita
yang (99) yang beresiko
melibatkan ARR52%5% tinggi
12,184 wanita (100) Menurut studi
(100) USPSTF dosis
rendah aspirin
pada wanita
yang beresiko
tinggi memiliki
keuntungan
yang penting
ketika
digunakan pada
trimester kedua
awal.
UFH dan Metaanalisis RR, 0.43 (95% Cukup penurunan yang
LMWH dari 10 RCTs CI, 0.28 - 0.65) hingga signifikan
mencakup (101) baik akibat sekunder
1139 wanita preeklampsia
(101) pada
pasien yang
beresiko tinggi;
signifikan

25
Universitas Lambung Mangkurat
 dalam
pengurangan
resiko
terjadinya
mortalitas
perinatal,
kelahiran
prematur
sebelum 34
dan 37 minggu
kehamilan,
dan berat lahir
bayi
< Persentil ke-
10;
tidak
memungkin
anuntuk
mengevaluasi
efek UFH
dibandingkan
dengan LMWH

Magnesium RCTs pada 0.009% vs 0% Tinggi Pengurangan

Sulfat 1687 hingga pada fenitoin vs secara
2138 wanita magnesium signifikan dari
(102,103) untuk insidensi
mencegah terjadinya

26
Universitas Lambung Mangkurat
 eklampsia kejang inisial
(P=0.004) atau berulang
(102); 52% pada wanita
beresiko lebih dengan HT
rendah dalam gestasional
terjadinya dibandingkan
konvulsi dengan
berulang penggunaan
daripada antikonvulsan,
diazepam (95% seperti fenitoin
CI, 64% - 37% dan diazepam.
reduction);
67% beresiko
lebih rendah
menimbulkan
konvulsi
berulang
dibandngkan
fenitoin (95%,
CI 79% - 47% )
(103)

RCT, randomized, controlled trial; RR, relative risk; 95% CI, 95% confidence interval;
ARR, absolute risk reduction; USPSTF, US Preventive Services Task Force; UFH,
unfractionated heparin; LMWH, low molecular weight heparin; HT , hipertensi.

27
Universitas Lambung Mangkurat
Tabel 4. Pilihan pengobatan lini pertama untuk terapi hipertensi pada kehamilan
Jenis Obat Dosis Efek samping pada Komentar
kehamilan
Metildopa (PO) 500 mg - 3 g Edema perifer, Kontraindikasi pada
dibagi dalam 2 ansietas, mimpi depresi
dosis buruk, sering
mengantuk, mulut
kering, hipotensi,
hepatitis maternal,
tidak ada efek
samping mayor
yang terjadi pada
fetal
Labetalol (PO) 1001200 Bradikardi persisten Resiko
mg/hari dibagi pada fetal, bronkospasme dan
dalam 2-3 dosis hipotensi, bradikardia
hipoglikemia pada
neonates, asma
Labetalol (IV) 1020 mg; ulang Bradikardi persisten Hindari pada
2080 mg iv pada fetal, penyakit asma dan
setiap 30 menit hipotensi, gagal jantung
atau 12 hipoglikemia pada
mg/menit; neonates, asma
maksimum 300
mg/hari
Nifedipin (PO) 30120 mg/hari Hipotensi dan ada Kontraindikasi pada
efek saling stenosis aorta;
menginhibisi bila pemberian nifedipin

28
Universitas Lambung Mangkurat
 digunakan yang cepat tidak
bersamaan dengan direkomendasikan
magnesium sulfat
Hydralazine (PO) 50300 mg/hari Hipotensi, Flusing, nyeri kepala
dibagi dalam 2-4 trombositopenia
dosis neonates, lupus-like
syndrome,
takikardia
Hydralazine 510 mg iv/im; Takikardia, Hipotensi dan ada
bias diulang hipotensi, nyeri efek menginhibisi
setiap 20-30 kepala, distress fetal terutama bila
menit digunakan bersamaan
maksimum dengan magnesium
hingga 20 mg sulfat
Nicardipin (IV) Inisial: 5 mg/jam Nyeri kepala, Peningkatan resiko
ditingkatkan 2.5 edema, takikardia hipotensi ada efek
mg/jam setiap 15 menginhibisi
menit hingga terutama bila
maksimum 15 digunakan bersamaan
mg/jam dengan magnesium
sulfat
Nitroprusside 0.30.5 hingga 2 Resiko keracunan Penggunaan > 4 jam
(IV) mg/kg per menit; sianida pada fetal dan dosis > 2 g/kg
durasi per menit
maksimum 24 berhubungan dengan
48 jam terjadinya resiko
keracunan sianita;
gunakan hanya

29
Universitas Lambung Mangkurat
 sebagai pilihan
terakhir
PO : peroral; IV: intravena

30
Universitas Lambung Mangkurat