Dampak anemia defisiensi besi terhadap

fungsi sistem kekebalan pada anak

Tamer Hasan Hassan , MD, seorang, * Mohamed Ahmed Badr , MD, seorang Nehad Ahmed Karam ,
MD, seorang Marwa Zkaria , MD, seorang Hosam Fathy El Saadany , MD, seorang Doaa Mohamed Abdel
Rahman , MD, seorang Doaa Abdallah Shahbah , MD , Seorang Salah Mohamed Al Morshedy , MD,
seorang
Manar Fathy , MD, seorang Asmaa Mohamed Hosni Esh , MD, b dan Amal Mohamed Selim ,
MD a
Editor Pemantauan: Esaki M. Shankar.
Informasi penulis Catatan artikel Informasi hak cipta dan lisensi

Abstrak

Pentingnya kekurangan zat besi sebagai masalah kesehatan masyarakat pada akhirnya didasarkan
pada keseriusan konsekuensinya terhadap kesehatan. Konsekuensi defisiensi besi yang paling
banyak diteliti melibatkan kinerja kerja dan fungsi kekebalan tubuh. Pentingnya efek pada
kinerja kerja umumnya diterima. Sebaliknya, data tentang pengaruh defisiensi besi terhadap
fungsi kekebalan tubuh seringkali dianggap membingungkan dan kontradiktif.

Kami bertujuan untuk mengevaluasi pengaruh anemia defisiensi besi terhadap imunitas humoral,
seluler, nonspesifik, dan juga efek pada sitokin yang merupakan faktor kunci dari banyak
langkah imunologis.

Empat puluh anak dengan anemia defisiensi besi dan 20 anak sehat usia dan cocok untuk seks
disertakan. Semua anak mengalami riwayat medis penuh, pemeriksaan klinis menyeluruh, hitung
darah lengkap, indeks zat besi (besi serum, kapasitas pengikat besi total serum, serum feritin, dan
saturasi transferrin), uji imunoglobulin (IgA, IgG, dan IgM), interleukin (IL) -6 serum,
mempelajari subset T-limfosit, dan evaluasi fungsi fagosit dari makrofag dan aktivitas pelepasan
oksidatif neutrofil.

Pasien memiliki tingkat IgG yang jauh lebih rendah, IL-6, aktivitas fagositik, dan ledakan
oksidatif oksidatif daripada kontrol, walaupun tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien
dan kontrol sehubungan dengan rasio imunoglobulin dan CD4 / CD8 lainnya. Ada korelasi
positif positif antara kadar serum besi dan IL-6 serum.

Kami menyimpulkan bahwa imunitas humoral, nonspesifik (aktivitas fagositik dan ledakan
oksidatif), dan IL-6 dipengaruhi pada pasien dengan anemia defisiensi besi. Studi kelainan ini
setelah koreksi kekurangan zat besi sangat dibutuhkan.

Kata kunci: anemia, fungsi, kekebalan tubuh, zat besi

1. Perkenalan

Besi memainkan peran penting dalam imunosurveilatasi, karena sifat pertumbuhannya yang
mendorong pertumbuhan dan diferensiasi untuk sel kekebalan dan interferensinya dengan jalur
efektor imun dan aktivitas sitokin yang dimediasi oleh sel. [ 1 ]

Anemia defisiensi besi merupakan masalah signifikansi kesehatan masyarakat yang serius yang
berdampak pada perkembangan mental dan fisik, pemeliharaan kesehatan, dan kinerja kerja. Ini
adalah kekurangan mikronutrien paling umum di seluruh dunia. Ini melebihi 50% di negara
berkembang dan biasanya disebabkan oleh nutrisi yang tidak memadai. [ 2 ]

Survei kesehatan demografi Mesir pada tahun 2005 melaporkan prevalensi anemia defisiensi
besi sebesar 48,5% di antara anak-anak Mesir. [ 3 ]

Anemia defisiensi besi akibat kekurangan gizi bukan hanya penyakit negara berkembang, tapi
juga bisa dilihat di negara maju. Di seluruh dunia, lebih dari 40% anak-anak yang menderita
anemia defisiensi besi sering dikaitkan dengan infeksi. [ 4 ]

Bukti eksperimental dalam dekade terakhir menunjukkan bahwa zat besi merupakan unsur
fundamental bagi perkembangan normal sistem kekebalan tubuh. Kekurangannya mempengaruhi
kapasitas untuk memiliki respon imun yang memadai . Peran zat besi untuk kekebalan
diperlukan untuk proliferasi sel imun, terutama limfosit, terkait dengan generasi respons spesifik
terhadap infeksi. Imunitas humoral tampaknya kurang terpengaruh oleh kekurangan zat besi
daripada kekebalan seluler. [ 5 ]

Besi diperlukan untuk diferensiasi monosit / makrofag, sementara makrofag membutuhkan zat
besi sebagai kofaktor untuk mekanisme antimikroba efek efektor yang penting, termasuk
nikotinamida adenin dinukleotida fosfat yang bergantung pada hidrogen oksidatif. [ 7 ]

Sedikit yang diketahui mengenai efek defisiensi zat besi klinis terhadap sitokin, walaupun telah
dilaporkan bahwa produksi sitokin secara in vitro oleh limfosit pasien defisiensi besi dapat
terganggu. [ 7 ]

Kami bertujuan tidak hanya untuk mengevaluasi efek anemia defisiensi besi pada imunitas
humoral, seluler, tidak spesifik tetapi juga efek pada sitokin yang merupakan faktor kunci dari
banyak langkah imunologis.

2. Metode

Penelitian ini dilakukan di unit hematologi anak-anak di Rumah Sakit Universitas Zagazig,
Mesir, selama periode Januari 2014 sampai Desember 2015. Ini mencakup 40 anak-anak yang
didiagnosis menderita anemia defisiensi besi dan 20 anak-anak yang cocok dengan usia dan jenis
kelamin sebagai kelompok kontrol.

Go to:
3. Subjek
3.1. Kelompok pasien

3.1.1. Diagnosis anemia defisiensi besi didasarkan pada

1.

Tingkat hemoglobin (Hb) di bawah 2 standar deviasi tingkat usia (di bawah 11 g / dL, tanpa
memandang jenis kelamin).

2.

Tingkat serum feritin dibawah 10 ng / mL.

3.

Kejenuhan transferrin di bawah 10%.

4.

Mean corpuscular volume (MCV) kurang dari 80 femtoliter (FL); Mean corpuscular Hb (MCH)
kurang dari 27 pikogram (pg); Serum besi kurang dari 58 g / dL.

3.1.2. Kriteria inklusi

1.

Semua pasien harus memiliki pertumbuhan normal dan kadar albumin serum normal.

2.

Kekurangan zat gizi adalah satu-satunya etiologi yang tidak memiliki kekurangan gizi lainnya.

3.1.3. Kriteria pengecualian

1.

Terapi penggantian zat besi sebelumnya.

2.

Kasus dengan riwayat mengkonsumsi obat imunosupresan, radioterapi, atau kemoterapi. Anak-
anak dengan penyakit apapun yang dapat mempengaruhi antibodi serum seperti penyakit
imunodefisiensi, penyakit autoimun, keganasan, dan infeksi kronis.
 3.

Anemia defisiensi besi sekunder akibat non-gizi.

4.

Kekurangan nutrisi lainnya

5.

Pasien dengan gangguan pertumbuhan dan kadar albumin serum rendah.

3.2. Kelompok kontrol

Ini termasuk 20 anak yang sehat. Tingkat Hb, hematokrit, dan MCV mereka harus berada dalam
nilai normal pada usia dan jenis kelamin yang sama.

Semua anak menjadi sasaran

1.

Riwayat medis lengkap dan pemeriksaan klinis menyeluruh;

2.

Hitung darah lengkap;

3.

Indeks besi, termasuk besi serum, kapasitas pengikat besi total serum (TIBC), feritin serum, dan
saturasi transferrin;

4.

Penilaian imunitas humoral: Uji imunoglobulin dilakukan dengan menggunakan uji turbiditmetrik
kuantitatif untuk pengukuran IgA, IgG, dan IgM dalam serum manusia (Spineract, SAU, Girona,
Spanyol).

5.

Penilaian produksi sitokin: Tingkat serum IL-6 menggunakan kit ELIA IL-6 AviBion Human (Ani
Biotech Oy; Unit Bisnis Laboratorium Orgenium, Vantaa, Finlandia).

6.
 Penilaian imunitas seluler: Persentase subset limfosit T dengan flowcytometry (FACS-Calibur
cytometer; BD Biosciences, CA, San Jose) menggunakan antihumanCD4 / FITC, antihuman CD8 /
PE (Dako Multimix TM, Dako Denmark A / S, Denmark).

7.

Penilaian imunitas nonspesifik bawaan: Fungsi makrofag fagositik dievaluasi dengan mengikuti
serapan candida albicans (Sigma, St. Louis, MO) dan uji pembunuhan Intrasal dengan uji
nitroblue tetrazolium (NBT) untuk mengevaluasi aktivitas pembunuhan neutrofil (Sigma, St. Louis
, MO).

3.3. Analisis statistik

Data diperiksa, dimasukkan, dan dianalisis dengan menggunakan SPSS versi 11 (SPSS Inc.,
Chicago, IL). Hasil dinyatakan sebagai mean standar deviasi untuk variabel kuantitatif, dan
sebagai jumlah dan persentase untuk variabel kualitatif. Uji t- test, Chi-square test, dan koefisien
korelasi Pearson yang tidak terputus digunakan bila sesuai. Nilai P 0.05 memenuhi syarat
sebagai hasil yang signifikan dan 0.001 tersebut merupakan hasil yang sangat signifikan.

3.4. Etika

Studi ini dilakukan sesuai dengan standar etika Deklarasi Helsinki tahun 1964, sebagaimana
direvisi pada tahun 2000, [ 8 ] dan telah disetujui oleh dewan peninjau institusional fakultas
kedokteran, Zagazig University. Informed consent diperoleh dari semua peserta studi dan / atau
pengasuh mereka.

4. Hasil

Usia rata-rata pasien adalah 29,08 32,07 bulan (berkisar antara 6 sampai 144 bulan). Mereka
adalah 23 laki-laki dan 17 perempuan. Usia rata-rata kontrol adalah 26,65 28,99 bulan
(berkisar antara 6 sampai 144 bulan). Mereka adalah 10 laki-laki dan 10 perempuan. Pasien dan
kontrol disesuaikan dengan umur dan jenis kelamin ( P > 0,05)

Pucat, glossitis atrofi, splenomegali, dan pica hadir pada masing-masing 100%, 20%, 7,5%, dan
2,5% pasien, sementara tidak ada kontrol yang memiliki manifestasi klinis ini.

Pasien memiliki kadar Hb ( P <0,001) yang signifikan, sel darah merah (RBCs) ( P <0,05), MCV
( P <0,001), dan KIA (p <.001) dan jumlah trombosit yang jauh lebih tinggi ( P <0,001)
Daripada kontrol

Pasien memiliki kadar besi serum, feritin serum dan saturasi transferrin yang signifikan, dan
secara signifikan lebih tinggi TIBC dibandingkan kontrol (Tabel ( Tabel 1 ).
Tabel 1

Besi indeks pada pasien dan kontrol.

Pasien memiliki tingkat IgG yang jauh lebih rendah, IL-6, aktivitas fagositik, dan ledakan
oksidatif oksidatif daripada kontrol, walaupun tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien
dan kontrol sehubungan dengan rasio imunoglobulin dan CD4 / CD8 lainnya (Tabel 2 ).

Tabel 2

Parameter imunologi pada pasien dan kontrol.

Ada korelasi positif positif antara besi serum dan IL-6, namun tidak ada korelasi yang signifikan
antara parameter besi dan parameter imunologi lainnya (Gambar 1 ).

Gambar 1

Angka ini menunjukkan bahwa ada korelasi positif antara serum besi dan kadar IL-6 serum.

Tidak ada korelasi yang signifikan antara indeks besi lainnya (serum feritin, TIBC, dan saturasi
transferrin) dan parameter imunologis lainnya.
5. Diskusi

Bukti eksperimental dalam dekade terakhir menunjukkan bahwa zat besi merupakan unsur
fundamental bagi perkembangan normal sistem kekebalan tubuh. Kekurangannya mempengaruhi
kapasitas untuk memiliki respon imun yang memadai. Peran zat besi dalam imunitas diperlukan
untuk proliferasi sel imun. [ 9 ]

Dalam penelitian kami, kadar IgG secara signifikan lebih rendah pada pasien daripada kontrol,
sementara tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien dan kontrol berkenaan dengan
tingkat IgA dan IgM.

Ekiz dkk [ 10 ] meneliti tingkat serum IgG, IgA, IgM, dan IgG subgroup IgG1, IgG2, IgG3, dan
IgG4 pada pasien dan kontrol anemia defisiensi besi. Mereka tidak menemukan perbedaan yang
signifikan kecuali kadar IgG4 yang secara signifikan lebih rendah pada kelompok anemia
defisiensi besi (16,7 16,6 mg / dL pada anak dengan IDA vs 51,8 40,7 mg / dL pada anak
sehat, P <0,05).

Feng et al [ 11 ] menemukan bahwa konsentrasi rata-rata IgG4 serum dan IgG1, dan antibodi
spesifik polikakarida spesifik IgG1, IgG2 menurun pada anak-anak dengan defisiensi besi
dibandingkan dengan anak-anak dengan usia yang sesuai.

Sebaliknya, Bagchi et al, [ 12 ] Macdougall et al, [ 13 ] dan Walter et al [ 14 ] telah memeriksa imunitas
yang dimediasi antibodi dalam rincian dan menemukan bahwa kadar Ig tampaknya normal pada
individu yang kekurangan zat besi.

Dalam penelitian kami, kadar serum IL-6 secara signifikan lebih rendah pada pasien anemia
defisiensi besi dibandingkan dengan kontrol. Yang lebih menarik adalah pengamatan kami
bahwa ada korelasi positif antara besi serum dan IL-6, walaupun tidak ada korelasi yang
signifikan antara parameter besi dan parameter imunologi lainnya.

Sesuai dengan hasil kami, Ekiz dkk [ 10 ] mendeteksi perbedaan yang signifikan secara statistik
antara kelompok anemia defisiensi besi dan kelompok kontrol (5,6 3,1 pg / mL pada anak
dengan IDA vs 10.3 5.3 pg / mL pada kontrol, P < .001).

Feng dkk [ 11 ] melaporkan penurunan kadar IL-6 pada pasien dengan anemia defisiensi besi dan
mereka melaporkan bahwa disfungsi sel T mungkin merupakan hasil dari aktivitas sitokin
rendah. Telah ditunjukkan bahwa penghilangan zat besi dari tubuh menyebabkan penurunan
proliferasi sel T dan diferensiasi dengan sekresi sitokin berikutnya. [ 7 ]

Bergman dkk [ 15 ] mempelajari produksi sitokin in vitro pada pasien dengan anemia defisiensi
besi dan menemukan bahwa tidak ada perbedaan dalam produksi sitokin yang diuji antara pasien
dan kontrol. Penambahan zat besi ke media kultur tidak mempengaruhi sekresi interleukin (IL)
-2 dan IL-1, namun hal ini menyebabkan peningkatan IL-6, tumor necrosis factor-alpha (TNF-
), dan IL-10 produksi. Sementara Sipahi dkk [ 16 ] menunjukkan tidak ada perbedaan dalam kadar
serum IL-6 pada anemia defisiensi besi sebelum dan sesudah suplementasi zat besi.
Sebaliknya, Jason et al [ 7 ] dalam penelitian mereka tentang anak-anak dengan defisiensi zat besi
kronis melaporkan penurunan IL-8 dan peningkatan tingkat IL-6. Tingkat IL-6 tidak berubah
setelah pemberian zat besi.

Korelasi positif yang signifikan yang diamati dalam penelitian kami antara besi dan IL6 dapat
dijelaskan berdasarkan hubungan timbal balik (sebab akibat) yang telah mapan antara produksi
zat besi dan sitokin. Meskipun sekresi sitokin tertentu dipengaruhi oleh kekurangan zat besi,
sitokin penting dalam menjaga keseimbangan besi intrasel. [ 10 ]

Mekanisme yang tepat untuk kekurangan zat besi pada sistem kekebalan tubuh belum diketahui,
namun beberapa penulis telah menyarankan bahwa beberapa tingkat IL dan sitokin yang berubah
(misalnya IL2, IL1, IL6, TNF-alpha, interferon-gamma, IL-4, IL -12p40, dan IL-10) dapat
menyebabkan gangguan sistem kekebalan pada pasien dengan kekurangan zat besi. [ 17 ] Telah
disarankan bahwa ekspresi sel yang berubah dapat menyebabkan berkurangnya proliferasi sel T
selama defisiensi besi. [ 18 ] Besi sangat penting untuk enzim seperti ribonucleotidereductase, dan
terlibat dalam sintesis DNA; Jadi, fase proliferatif aktivasi limfosit adalah langkah yang
memerlukan Fe dan bisa berkurang selama IDA. [ 19 ]

Identifikasi hepcidin telah memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang hubungan antara
sistem kekebalan tubuh dan homeostasis besi. [ 20 ] Hepcidin, sintesis yang oleh hati sangat
disebabkan oleh IL-6, [ 21 ] menghambat penyerapan zat besi sementara dan blok pelepasan zat
besi dari makrofag. [ 22 ]

Dalam penelitian kami, kami tidak menemukan perubahan signifikan pada jumlah limfosit T dan
rasio CD4 / CD8 pada kasus dengan anemia defisiensi besi dibandingkan dengan kontrol.

Hasil kami sesuai dengan Ekiz dkk [ 10 ] yang melaporkan tidak ada perubahan jumlah limfosit T
dan distribusi subkelompok pada kasus dengan anemia defisiensi besi.

Sebaliknya, Luraschi dkk [ 23 ] menunjukkan penurunan kadar CD3 dan CD8 dan peningkatan
rasio sel CD4 / CD8. Santos dan Falcao melaporkan penurunan jumlah limfosit dan CD3 / sel
CD4. Kuvibidila dkk [ 25 ] melaporkan penurunan jumlah sel T, blastogenesis, dan mitogenesis
sebagai respons terhadap berbagai mitogens dalam limfosit T dalam defisiensi besi. Perubahan
ini sebagian besar dapat diperbaiki dengan penggantian besi. Higgs and Wells [ 26 ] melaporkan
gangguan fungsi kekebalan seluler pada defisiensi besi dan hubungannya dengan kandidiasis
mukokutan.

Dalam penelitian kami, pasien memiliki aktivitas fagositik yang jauh lebih rendah dan ledakan
oksidase oksidatif daripada kontrol. Hasil kami disesuaikan dengan banyak penelitian yang
melaporkan penurunan aktivitas fagositik dan bakterisida neutrofil pada anemia defisiensi besi. [
14 , 27 , 28 ]

Dalam studi mereka, Ekiz dkk [ 10 ] menunjukkan penurunan aktivitas burst oksidatif dan aktivitas
fagositik pada neutrofil dan terutama monosit karena cacat pada enzim yang bergantung pada
besi dimana rasio neutrofil dengan aktivitas fagositik adalah 58,6 23,3% Kelompok anemia
dan 74,2 17,7% pada kelompok kontrol ( P <0,05). Persentase neutrofil dengan aktivitas burst
oksidatif saat dirangsang dengan phorbolmyristate acetate (PMA) adalah 53,4 32,7% pada
anak-anak dengan IDA dan 81,7 14,3% pada kelompok kontrol ( P <0,05).

Tes pewarna NBT jelas abnormal pada individu kekurangan zat besi dalam 2 studi yang
dilaporkan oleh Chandra. [ 29 , 30 ] Kelainan dibalik saat pasien diinvestigasi ulang 4 sampai 7 hari
setelah perawatan dengan besi.

Sebaliknya, tidak ada kelainan pada tes pewarna NBT yang ditemukan oleh Macdougall et al [ 13 ]
atau Yetgin et al. [ 27 ] Namun, Yetgin et al [ 27 ] menemukan penurunan yang sangat signifikan
dalam besarnya ledakan oksidatif ( P <0,001) dengan uji aktivitas shunt heksose monofosfat
yang lebih kuantitatif daripada uji NBT.

Ada bukti kuat adanya defisit pada kemampuan neutrofil untuk membunuh bakteri. Penurunan
yang ditandai diamati pada pembunuhan Staphylococcus aureus , [ 27 ] Staphylococcus albus , [ 13 ]
dan Escherichia coli . [ 27 , 31 ] Pembalikan kelainan dilaporkan dalam 4 sampai 7 hari oleh
Chandra [ 30 ] dan dalam waktu <15 hari oleh Walter et al. [ 14 ] Ini jauh lebih lambat dalam studi
Yetgin et al [ 27 ] dimana pembunuhan bakteri meningkat namun masih sangat abnormal setelah
1,5 bulan terapi zat besi dan selesai setelah 3 bulan terapi.

Kami menyimpulkan bahwa imunitas humoral, nonspesifik (aktivitas fagositik dan ledakan
oksidatif), dan IL-6 dipengaruhi pada pasien dengan anemia defisiensi besi. Sebuah studi tentang
kelainan ini setelah koreksi kekurangan zat besi sangat dibutuhkan.

Pengakuan

Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua peserta studi ini atas kerja sama mereka yang
tanpa henti. Penulis juga berterima kasih kepada Profesor Hosnia Ragab, guru besar ilmu
kedokteran dan statistik, atas bantuannya dalam menjalankan statistik pekerjaan ini.

Go to:

Catatan kaki

Singkatan: CD = kelompok diferensiasi, Hb = hemoglobin, Ig = imunoglobulin, IL = interleukin,

MCV = volume corpuskular rata-rata, NADPH = nikotinamida adenin dinukleotida fosfat
hidrogen, NBT = Nitroblue tetrazolium, TIBC = kapasitas pengikat besi total, TNF-a = Faktor
nekrosis tumor-a.

Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan.