PRADER WILLI SYNDROM

NAMA:

MAHARANI KARMILA

NPM:

12700481

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA

SEMESTER GANJIL TAHUN AKADEMIK 2013/2014

 BAB 1

PENDAHULUAN

Prader Willi Syndrom (PWS) adalah gangguan atau kelainan pada manusia yang
berkaitan dengan pencetakan genomik dan terbukti disebabkan oleh disomy uniparental. Ini hasil
dari kegagalan ekspresi gen dari ayah diwariskan di wilayah PWS kromosom 15. Karakteristik
utama meliputi kelesuan, kekanak-kanakan dan hypotonia. Menyebabkan makan yang buruk dan
gagal tumbuh, cacat perkembangan dan intelektual, hipogonadisme (genitalia eksterna kecil dan
insufisiensi pubertas), hyperphagia menyebabkan obesitas morbid jika tidak terkendali,
perawakan pendek, penampilan karakteristik wajah dan habitus tubuh, dan fenotipe perilaku khas
yang mencakup amarah dan sifat-sifat kompulsif.

Prader-Willi Syndrome (PWS) juga merupakan suatu kelainan genetik yang terjadi pada
sekitar satu dari setiap 15.000 kelahiran. PWS mempengaruhi pria dan wanita dengan frekuensi
yang sama dan mempengaruhi semua ras dan etnis. PWS diakui sebagai penyebab genetik umum
dari obesitas.
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Prader willi syndrom (disingkat PWS) adalah gangguan genetik yang sangat langka, di
mana tujuh gen (atau beberapa subset darinya) pada kromosom 15 yang hilang atau terpendam
(kromosom 15q penghapusan parsial) pada kromosom ayah. Ini pertama kali dijelaskan pada
tahun 1956 oleh Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, Andrew Ziegler, dan Guido
Fanconi dari Swiss. Insiden PWS adalah antara 1 dalam 10.000 dan 1 dalam 15.000 kelahiran
hidup. Asal perbedaan kromosom oleh ayah adalah karena pencetakan dan PWS memiliki
sindrom sindrom kakak Angelman yang mempengaruhi gen maternal tercetak di wilayah
tersebut.

Prader Willi Syndrome pertama kali dijelaskan oleh dokter Swiss Andrea Prader, Alexis
Labhart dan Heinrich Willi pada tahun 1956. Berdasarkan karakteristik klinis dari sembilan anak
mereka telah diperiksa. Karakteristik umum didefinisikan dalam laporan awal termasuk tangan
kecil dan juga pada kaki, pertumbuhan abnormal dan komposisi tubuh (bertubuh kecil, massa
tubuh tanpa lemak yang sangat rendah dan awal obesitas onset), hypotonia saat lahir, kelaparan
tak terpuaskan, obesitas ekstrim dan cacat intelektual.

2.2 Epidemiologi

Beberapa laporan kematian di PWS dan survei dalam kohort besar menemukan bahwa
obesitas yang berhubungan dengan kardiovaskular dan gangguan pernapasan adalah penyebab
kematian paling sering pada anak-anak dan orang dewasa. Berdasarkan studi populasi, angka
kematian telah diperkirakan 3% per tahun. Studi besar lainnya menyarankan risiko relatif 6 kali
lipat dari kematian di PWS dibandingkan individu perkembangan anak cacat lainnya.
keprihatinan khusus telah mengangkat tentang kematian terkait dengan makanan, termasuk
tersedak makanan kenyang dan lambung nekrosis dan ruptur berikut binging. Baru-baru ini,
ditemukan bahwa pusat insufisiensi adrenal (CAI) hadir di 60% dari individu yang diuji dengan
PWS bahwa CAI selama masa stres bisa menjelaskan banyak kematian tiba-tiba dan tak dapat
dijelaskan di PWS.
2.3 Etiologi

PWS disebabkan oleh kurangnya materi genetik yang aktif di daerah tertentu dari
kromosom 15 (15q11-Q13). Biasanya, individu mewarisi satu salinan kromosom 15 dari ibu
mereka dan satu dari ayah mereka. Gen-gen di wilayah PWS biasanya hanya aktif pada
kromosom yang berasal dari ayah saja. Di PWS, cacat genetik yang menyebabkan tidak aktif
kromosom 15 dapat terjadi pada salah satu dari tiga cara:

PWS (Penghapusan)

Paling sering, bagian dari kromosom 15 yang diwariskan dari ayah orang itu hilang, atau
dihapus, di daerah kritis. Penghapusan kecil ini terjadi pada sekitar 70% kasus dan biasanya tidak
terdeteksi dengan analisis genetik rutin seperti amniosentesis.

PWS oleh uniparental Disomy (UPD)

30% atau lebih kasus terjadi ketika seorang individu mewarisi dua kromosom 15 itu dari ibu
mereka, dan tidak ada dari ayah. Skenario ini disebut disomy uniparental (UPD).

PWS oleh Pencantuman Mutasi

Mutasi genetik di prader willi syndrome menyebabkan materi genetic di daerah itu menjadi tidak
aktif.

2.4 Gejala

Hipotonia dan fungsi neurologis yang abnormal

Hypotonia adalah prenatal dalam onset, dan biasanya dinyatakan sebagai penurunan
gerakan janin, posisi janin yang abnormal saat melahirkan, dan peningkatan kebutuhan untuk
persalinan atau operasi caesar. Di masa kanak-kanak ada penurunan dan kelesuan dengan
penurunan gairah spontan, menangis lemah, dan reflex sedikit, termasuk sedikit mengisap yang
mengarah ke kesulitan makan awal dan penambahan berat badan yang buruk.
 Refleks tendon dalam sering terhindar. Assisted makan melalui tabung pengisi dan / atau
puting khusus dengan peningkatan waktu makan yang selalu diperlukan. Hipotonia begitu khas
bahwa semua bayi baru lahir dengan hypotonia persisten yang tidak dapat dijelaskan harus diuji
untuk PWS.

Hipogonadisme

Hipogonadisme adalah asal hipotalamus, dan umumnya ada hypogonadotropism dengan

testosteron atau estrogen menurun dan penurunan FSH dan LH pada kedua jenis kelamin.

Dalam kedua jenis kelamin, hipogonadisme bermanifestasi sebagai hipoplasia genital

sepanjang hidup, lengkap perkembangan pubertas, dan infertilitas pada sebagian besar. Pada laki-
laki, penis mungkin kecil, tetapi karakteristik yang paling adalah skrotum hipoplasia yang kecil,
buruk rugated, dan kurang berpigmen. Unilateral atau bilateral kriptorkismus hadir dalam 80-
90%.

Pada wanita, labia (labia majora dan) dan klitoris umumnya hipoplasia. Pada laki-laki,
terjadi perubahan suara yang buruk dan jenggot minim dan rambut tubuh. Dalam kedua jenis
kelamin, sedikit atau tidak ada yang diketahui tentang aktivitas seksual, yang diyakini
kekurangan, dan individu yang paling terpengaruh dianggap tidak subur. Meskipun sangat
jarang, beberapa contoh reproduksi telah dilaporkan, semua pada wanita.

Keterlambatan perkembangan kognitif dan Motorik

Dicapai rata-rata dua kali lipat usia normal (misalnya, duduk di 12 bulan, berjalan pada
24 bulan, dan kata-kata pada 2 tahun). Cacat kognitif terbukti dengan usia sekolah. Kebanyakan
orang dengan PWS yang agak terbelakang mental (rata-rata IQ: 60-70s), dengan sekitar 40%
yang memiliki keterbelakangan mental atau kecerdasan rendah normal dan sekitar 20% memiliki
keterbelakangan. Dalam hal IQ, kebanyakan orang dengan PWS memiliki beberapa kesulitan
belajar berat dan performa akademis yang buruk karena kemampuan mental mereka.
Hyperphagia dan obesitas

Obesitas biasanya dimulai antara 1-4 tahun. Dimulainya pada masa kanak-kanak dimana
ditemukan nafsu makan yang tampaknya tak pernah puas (hyperphagia). Hyperphagia adalah
hipotalamus di asal, mengakibatkan kurangnya rasa kenyang. Mencari makanan, dari makanan
tidak menarik, dan mencuri makanan atau uang untuk membeli makanan). Jika asupan tidak
dikendalikan secara eksternal, hasil obesitas sentral dari perilaku ini dikombinasikan dengan
tingkat metabolisme yang rendah dan penurunan tingkat aktivitas (yang menghasilkan kebutuhan
kalori penurunan total).

Komplikasi obesitas adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas: insufisiensi

kardiorespirasi, apnea tidur obstruktif, tromboflebitis, dan edema kaki kronis. Sampai dengan
25% orang dewasa obesitas memiliki diabetes mellitus tipe II (NIDDM), dengan usia rata-rata
dari 20 tahun.

Perawakan pendek

Bertubuh pendek hampir selalu hadir dengan dekade kedua tanpa adanya penggantian
hormon pertumbuhan, dan kekurangan hasil percepatan pertumbuhan pubertas di ketinggian
dewasa rata-rata 155cm untuk pria dan 148cm untuk wanita. Data dari beberapa studi yang
melibatkan lebih dari 400 anak-anak dan orang dewasa dengan sekresi hormon dokumen PWS
mengurangi pertumbuhan.

Gangguan perilaku dan kejiwaan

Pola perilaku karakteristik dimulai pada anak usia dini di 70-90% dari individu yang
terkena. Hal ini ditandai oleh amarah, keras kepala, dan mengontrol perilaku manipulatif.
Banyak dari karakteristik perilaku sugestif gangguan spektrum autisme, yang telah didiagnosis
pada sampai dengan 25% dari individu-individu. Tingkat keparahan masalah perilaku meningkat
dengan usia dan indeks massa tubuh, dan kemudian berkurang pada orang dewasa yang lebih tua.
Kelainan Tidur

Individu dengan PWS memiliki pernapasan tidur yang tidak teratur, gairah abnormal,
irama sirkadian normal pada tidur REM, mengurangi latency REM, dan respon abnormal
terhadap hiperkapnia serta ngantuk di siang hari yang berlebihan. Obesitas dapat memperburuk
gangguan tidur.

Gejala sindrom Prader-Willi diyakini disebabkan oleh disfungsi dari bagian otak yang
disebut hipotalamus. Hipotalamus adalah organ endokrin kecil di dasar otak yang memiliki peran
penting dalam banyak fungsi tubuh, termasuk rasa lapar dan kenyang, suhu dan regulasi nyeri,
keseimbangan cairan, pubertas, emosi, dan kesuburan. Meskipun disfungsi hipotalamus diyakini
menyebabkan gejala PWS, tidak jelas bagaimana kelainan genetik menyebabkan disfungsi
hipotalamus.

2.5 Diagnosa

Diagnosis klinis

Meskipun konsensus kriteria diagnostik klinis telah diterbitkan dan divalidasi, mereka
diterbitkan sebelum pengujian laboratorium yang komprehensif untuk PWS yang tersedia.
Diagnosis tidak harus beristirahat atas dasar klinis saja. Revisi kriteria, yang dirancang untuk
memicu tes diagnostik, diterbitkan berdasarkan frekuensi kriteria pada individu terbukti
molekuler.

Tes diagnostik

Meskipun urutan DNA maternal dan paternal dicetak mewarisi alel adalah sama,
beberapa faktor epigenetik (seperti metilasi DNA) pada akhirnya akan menentukan apakah alel
diungkapkan atau ditekan. Metilasi DNA diferensial alel ibu dan ayah tertentu di wilayah
15q11.2-Q13 menyediakan alat untuk menilai ayah saja, ibu-saja dan normal (biparental)
warisan.

Metilasi DNA tidak dapat membedakan kelas molekul. Penghapusan dari ayah
menyumbangkan 15q11.2-Q13 terjadi pada sekitar 70% dan didiagnosis biasanya menggunakan
fluoresensi SNRPN hibridisasi in situ (FISH) penyelidikan. Analisis kromosom harus
dimasukkan dalam pengujian untuk penghapusan, karena kadang-kadang penghapusan adalah
hasil dari translokasi kromosom. Ibu uni disomy parental (UPD) 15 (yaitu, dua kromosom 15
dari ibu dan tidak ada dari ayah) terjadi pada sekitar 20-30% dari individu. Kelas ini didiagnosis
menggunakan analisis polimorfism dari DNA orang tua. Kelas molekul ketiga adalah cacat
pencetakan. Ini mengganggu proses pencetakan pada paternal mewarisi kromosom 15. Mereka
menyumbang sekitar 2-5% dari individu.

Sebagian besar cacat pencetakan yang epigenetik (epimutations) dan menunjukkan pola
metilasi DNA. Perubahan urutan DNA tidak ditemukan di epimutasi ini dan mereka dianggap
kesalahan stokastik acak yang terjadi dalam spermatogenesis dari ayah. Sebaliknya, sekitar 15%
dari individu dengan cacat pencetakan yang ditemukan memiliki penghapusan yang sangat kecil
di wilayah pusat pencetakan PWS terletak di ujung 5 'dari gen SNRPN. Tes untuk PWS
mekanisme menyebabkan spesifik berguna untuk tujuan konseling genetik.

Diagnosis

Beberapa gangguan yang dapat sangat mirip PWS harus dipertimbangkan selama proses
diagnostik. Hypotonia infantil memiliki daftar yang sangat panjang dari penyebab, pusat dan
perifer, sindrom dan terisolasi.

Sindrom Angelman (AS) harus dipertimbangkan, karena AS juga berhubungan dengan

hypotonia dan kesulitan makan. AS juga sering disebabkan oleh penghapusan 15q11.2-Q13
(70%), tetapi pada ibu 15. Oleh karena itu semua bayi kurang dari 2 tahun dengan penghapusan
harus memiliki pengujian metilasi DNA untuk membedakan AS dan PWS.

Sebuah subset dari individu dengan sindrom Fragile X dapat menjadi hyperphagic dan
obesitas. Sejumlah kondisi lain obesitas asosiasi dan cacat perkembangan, termasuk UPD 14,
sindrom Cohen, sindrom Bardet-Biedl, sindrom Alstrom, duplikasi 3p25.3-p26.2 dan Xq27.2
dan penghapusan 1p36, 6q16.2, dan 10q26.

ee
2.6 Faktor resiko

Individu dengan PWS beresiko kesulitan belajar dan perhatian. Curfs dan Frym (1992)
melakukan penelitian ke dalam derajat yang bervariasi dari ketidakmampuan belajar ditemukan
dalam Prader Willi Syndrome (PWS). Hasilnya adalah sebagai berikut:

5%: IQ diatas 85 (rata-rata kecerdasan rata-rata rendah)

27%: IQ 70-85 (batas fungsi intelektual)

34%: IQ 50 - 70 (cacat intelektual ringan)

27%: IQ 35 - 50 (cacat intelektual moderat)

5%: IQ 20 - 35 (cacat intelektual parah)

<1%: IQ <20 (cacat intelektual yang mendalam)

Cassidy menemukan bahwa 40% dari individu dengan PWS memiliki kecerdasan rata-rata
batas rendah, dimana merupakan angka yang lebih tinggi dari pada yang ditemukan dalam Curfs
dan studi Frym yaitu hanya (32%).

Auditori informasi pengolahan dan pemrosesan sekuensial relatif miskin, seperti aritmatika
dan keterampilan menulis, visual dan memori auditori jangka pendek dan rentang perhatian
pendengaran. Ini kadang-kadang meningkatkan dengan usia, tetapi defisit di daerah-daerah tetap
sepanjang masa dewasa.

Karena obesitas yang berat, apnea tidur obstruktif adalah sequela umum, dan sebuah mesin
saluran udara tekanan positif sering dibutuhkan.
2.8 Pencegahan Dan Terapi

Asupan kalori harus dinilai, dan tinggi, berat badan dan lingkar kepala diplot pada grafik
pertumbuhan bulanan untuk 6 bulan pertama dan triwulanan selama 12-24 bulan
Konseling gizi untuk manajemen berat badan jangka panjang yang baik harus dimulai
pada awal masa bayi untuk mencegah kenaikan berat badan yang tidak pantas yang
seharusnya biasanya dimulai antara 12-36 bulan
Menggunakan Serotonin agonis, di duga akan berhasil dalam mengurangi ledakan
amarah, gunakan obat setelah konsul dengan dokter.
Anak-anak dengan PWS harus memiliki intervensi awal (termasuk fisik, pekerjaan, dan
terapi bicara) dan pendidikan yang tepat individual.
Pelatihan keterampilan social.
Terapi hormon pertumbuhan pada bayi, anak-anak dan orang dewasa dengan PWS telah
baik-dibuktikan dalam beberapa studi yang dirancang dengan baik dan terkendali dengan
baik. Hormon pertumbuhan terapi penggantian meningkatkan kecepatan linear
pertumbuhan dan tinggi akhir, komposisi tubuh (peningkatan massa tubuh tanpa lemak,
penurunan massa lemak), fungsi otot, dan tingkat aktivitas.

KESIMPULAN
 Penggantian hormon pertumbuhan di PWS telah menghasilkan manfaat dramatis untuk
fenotipe, kesehatan dan citra diri mereka yang dirawat. Tetapi banyak yang masih harus
dipelajari tentang gangguan kompleks ini. Secara klinis, kebutuhan yang paling mendesak ini
bisa dibilang untuk mengidentifikasi penyebab hyperphagia dengan harapan akan menemukan
agen farmakologis yang dapat mengurangi dampaknya.09 Jika obesitas bisa lebih mudah
dihindari, penyebab utama morbiditas dan mortalitas akan dihilangkan dan secara signifikan
meningkatkan kesehatan dan kualitas hidup yang bisa diharapkan.

Sudah 27 tahun sejak wilayah genetik yang bertanggung jawab untuk PWS pertama kali
diidentifikasi, namun kami masih belum tahu gen yang tepat bertanggung jawab (s) untuk
fenotip. Data terbaru menunjukkan peran kunci untuk gen HBII-85 snoRNA dan dalam waktu
dekat harus mengungkap target gen dan mudah-mudahan mengarah pada pengobatan.
Identifikasi gen yang bertanggung jawab dan juga mungkin sangat instruktif tentang penyebab
obesitas, hipogonadisme, kekurangan hipotalamus lain, psikosis, dan autisme pada populasi
umum. PWS telah mengajarkan kita banyak tentang pencetakan, dan mungkin memiliki lebih
banyak untuk mengajar kita.

DAFTAR PUSTAKA
http://www.nature.com/ejhg/journal/v17/n1/full/ejhg2008165a.html

http://www.news-medical.net/health/What-is-Prader-Willi-Syndrome-%28Indonesian
%29.aspx

http://www.fpwr.ca/about-prader-willi-syndrome/