Nobel Prize 2016 Bidang Fisiologi dan Medis

Baru saja peraih hadiah nobel di bidang fisiologi

dan kedokteran diumumkan. Penghargaan paling
prestigius di dunia ilmu pengetahuan itu kali ini
diberikan kepada ilmuwan Jepang dari Tokyo
Institute of Technology, Yoshinori Ohsumi,
untuk penelitiannya terhadap Autofagi sebuah
Gambar 1. Yoshinori Ohsumi
Sumber:http://www.nature.com/news/medicine
-nobel-for-research-on-how-cells-eat
themselves-1.20721

proses dimana sel-sel memakan dan menghancurkan dirinya sendiri dan mengirim
bagian-bagian yang tersisa untuk proses daur ulang dan pembaruan sel. Lalu apa
arti dari penemuan Ohsumi ini bagi dunia kedokteran saat ini?
Penelitian yang awalnya dimulai akibat rasa penasaran Ohsumi atas bidang
yang kurang diminati pada tahun 1990-an ini, ternyata memiliki banyak implikasi
terhadap penyakit pada manusia, termasuk kanker, penyakit neurodegeneratif,
infeksi, dan diabetes. Kegagalan dari proses autofagi pada manusia dikaitkan
dengan penuaan sel, yang kemudian berkontribusi pada penyakit-penyakit
tersebut. Proses autofagi yang terlalu berlebihan, berkaitan dengan pertumbuhan
sel tumor, dan resistensi terhadap pengobatan kanker.
Beberapa obat yang menjadikan proses ini sebagai target terapi, sedang
diuji coba pada manusia, yang secara fundamental merubah segala cara terapi
mulai dari cara kita mengobati demensia, sampai cara menghentikan pertumbuhan
kanker. Secara khusus, autofagi dapat berperan penting dalam dua jenis penyakit
yang sampai saat ini sangat sulit untuk diobati dan masih misterius, yaitu kanker
dan penyakit neurodegeneratif.
Kata autofagi berasal dari kata Yunani auto, yang berarti diri,
dan phagein, yang berarti untuk makan. Dengan demikian, autofagi
menunjukkan makan diri sendiri. Konsep ini muncul selama tahun 1960-an,
ketika para peneliti pertama mengamati bahwa sel dapat menghancurkan isi
sendiri dengan melingkupinya dalam membran, membentuk vesikel (seperti
karung) yang diangkut ke kompartemen daur ulang, yang disebut lisosom, karena

1
degradasi. Kesulitan dalam mempelajari fenomena berarti bahwa hanya sedikit
yang diketahui, dalam serangkaian percobaan brilian di awal 1990-an, Yoshinori
Ohsumi menggunakan ragi roti untuk mengidentifikasi gen penting untuk
autofagi. Dia kemudian melanjutkan untuk menjelaskan mekanisme yang
mendasari untuk autofagi dalam ragi dan menunjukkan bahwa mesin canggih
yang sama digunakan dalam sel kita.
Penemuan Ohsumi ini menyebabkan paradigma baru dalam pemahaman
kita tentang bagaimana sel mendaur ulang isinya. Penemuannya membuka jalan
untuk memahami pentingnya autofagi dalam banyak proses fisiologis, seperti di
adaptasi kelaparan atau respon terhadap infeksi. Mutasi pada gen autofagi dapat
menyebabkan penyakit, dan proses autofagik terlibat dalam beberapa kondisi
termasuk kanker dan penyakit saraf.

Degradasi fungsi sentral dalam semua sel hidup

Pada pertengahan tahun 1950-an ilmuwan mengamati kompartemen
seluler khusus yang baru, yang disebut organel, yang mengandung enzim yang
mencerna protein, karbohidrat dan lipid. Kompartemen khusus ini disebut sebagai
lisosom dan berfungsi sebagai workstation (stasiun kerja) untuk degradasi
konstituen seluler. Ilmuwan Belgia Christian de Duve dianugerahi Hadiah Nobel
dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1974 untuk penemuan lisosom
tersebut. Pengamatan baru selama tahun 1960 menunjukkan bahwa jumlah besar
konten selular, dan bahkan seluruh organel, kadang-kadang dapat ditemukan di
dalam lisosom. Oleh karena itu, sel tampaknya memiliki strategi untuk
memberikan kargo besar untuk lisosom tersebut. Analisis biokimia dan
mikroskopis lebih lanjut mengungkapkan tipe baru vesikel mengangkut kargo
seluler untuk lisosom untuk degradasi (Gambar 2). Christian de Duve, ilmuwan di
balik penemuan lisosom itu, menciptakan autofagi istilah, makan diri sendiri,
untuk menggambarkan proses ini. Vesikula baru bernama autofagosom.
Autofagosom.

2
Gambar 2. Sel-sel kita memiliki kompartemen khusus yang berbeda. Lisosom merupakan salah satu kompartemen tersebut
dan mengandung enzim untuk pencernaan isi seluler. Sebuah jenis baru dari vesikel yang disebut autofagosom diamati
dalam sel. Sebagai bentuk autofagosom, menelan isi seluler (seperti protein rusak dan organel). Akhirnya, melebur dengan
lisosom, di mana isi terdegradasi ke konstituen yang lebih kecil. Proses ini menyediakan sel dengan nutrisi dan blok
bangunan untuk pembaruan.
Sumber: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html

Selama tahun 1970-an dan penelitian di tahun 1980 difokuskan pada

penjelasan sistem lain yang digunakan untuk menguraikan protein, yaitu
proteasom. Dalam bidang penelitian ini Aaron Ciechanover, Avram Hershko
dan Irwin Rose diberikan tahun 2004 Hadiah Nobel Kimia untuk penemuan
degradasi protein yang dimediasi oleh ubiquitin. Proteasom secara efisien
menurunkan protein satu-per-satu, tapi mekanisme ini tidak menjelaskan
bagaimana sel menyingkirkan protein kompleks yang lebih besar dan organel
usang. Bisa jadi proses autofagi jawabannya dan, jika demikian, apa yang menjadi
mekanisme tersebut?
Sebuah percobaan inovatif

Gambar 3. Yoshinori Ohsumi, di Tokyo Institute of Technology, dengan beberapa gambar mikroskop dari \sel ragi, di mana
ia menemukan mekanisme autophagy.
Sumber: http://www.nature.com/news/medicine-nobel-for-research-on-how-cells-eat-themselves-1.20721

Yoshinori Ohsumi telah aktif dalam berbagai bidang penelitian, tapi

setelah mulai lab sendiri pada tahun 1988, ia fokus usahanya pada degradasi
protein dalam vakuola, organel yang sesuai dengan lisosom dalam sel manusia.
Sel-sel ragi relatif lebih mudah untuk belajar dan akibatnya ragi sering digunakan
sebagai model untuk sel manusia. Ragi sangat berguna untuk identifikasi gen yang

3
penting dalam jalur seluler kompleks. Tapi Ohsumi menghadapi tantangan besar,
sel-sel ragi yang kecil dan struktur terdalamnya tidak mudah dibedakan di bawah
mikroskop dan dengan demikian ia tidak yakin apakah autofagi bahkan ada di
organisme ini. Ohsumi beralasan bahwa jika ia bisa mengganggu proses degradasi
dalam vakuola sementara proses autofagi aktif, maka autofagosom harus
menumpuk di dalam vakuola dan menjadi terlihat di bawah mikroskop. Karena itu
ia membudidayakan ragi bermutasi yang kurang enzim vakuola degradasi dan
sekaligus merangsang autofagi oleh kelaparan sel. Hasilnya mengejutkan! Dalam
beberapa jam, vakuola dipenuhi dengan vesikel kecil yang belum terdegradasi
(Gambar 4). Vesikel yang merupakan autofagosom dan percobaan Ohsumi
membuktikan bahwa autofagi ada di sel ragi. Tetapi yang lebih penting, ia
sekarang memiliki metode untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi gen
kunci yang terlibat proses ini. Ini adalah terobosan besar dan Ohsumi menerbitkan
hasil penelitiannya pada tahun 1992.

Gambar 4. Dalam ragi (panel kiri) kompartemen besar yang disebut vakuola sesuai dengan lisosom dalam sel mamalia.
Ohsumi menghasilkan ragi yang kurang enzim vakuola degradasi. Ketika sel-sel ragi tersebut kelaparan, autofagosome
cepat terakumulasi dalam vakuola (panel tengah). Eksperimennya menunjukkan bahwa autofagi ada dalam ragi. Sebagai
langkah berikutnya, Ohsumi mempelajari ribuan mutan ragi (panel kanan) dan mengidentifikasi
15 gen yang penting untuk autofagi.
Sumber: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html

Gen autofagi ditemukan

Ohsumi sekarang mengambil keuntungan dari strain ragi yang direkayasa
di mana autofagosom terakumulasi selama sel kelaparan. Akumulasi ini
seharusnya tidak terjadi jika gen penting bagi autofagi yang tidak aktif. Ohsumi
memberikan sel ragi paparan bahan kimia yang secara acak menjelaskan mutasi
pada banyak gen, dan kemudian ia diinduksi autofagi. Strateginya bekerja! Dalam
waktu satu tahun penemuan autofagi dalam ragi, Ohsumi telah mengidentifikasi
gen pertama yang penting untuk autofagi. Dalam seri berikutnya tentang studi
yang elegan, protein yang dikodekan oleh gen tersebut secara fungsional ditandai.

4
Hasil penelitian menunjukkan bahwa autofagi dikendalikan oleh kaskade protein
dan protein kompleks, masing-masing mengatur tahap yang berbeda dari inisiasi
autofagosom dan pembentukan (Gambar 5).
Tahapan pembentukan autophagosome

Gambar 5. Ohsumi mempelajari fungsi protein yang dikodekan oleh gen autofagi kunci. Dia menggambarkan bagaimana
sinyal stres memulai autofagi serta mekanisme oleh protein dan protein kompleks mempromosikan tahap yang berbeda dari
formasi autofagosom.
Sumber: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html

Autofagi mekanisme penting dalam sel-sel kita

Setelah identifikasi mesin untuk autofagi dalam ragi, pertanyaan kunci
tetap. Apakah ada mekanisme yang sesuai untuk mengontrol proses ini dalam
organisme lain? Segera menjadi jelas bahwa mekanisme hampir identik beroperasi
di sel kita sendiri. Alat penelitian diperlukan untuk menyelidiki pentingnya
autofagi pada manusia yang sekarang tersedia.
Berkat Ohsumi dan peneliti lain mengikuti jejaknya, kita sekarang tahu
bahwa kontrol autofagi terhadap fungsi fisiologis ini penting di mana komponen
seluler perlu terdegradasi dan didaur ulang. Autofagi dapat menyediakan dengan
cepat bahan bakar untuk energi dan blok bangunan untuk pembaruan komponen
seluler, dan oleh karena itu sangat penting untuk merespon sel yang kelaparan dan
jenis-jenis stres. Setelah infeksi, autofagi dapat menghilangkan serangan bakteri
intraseluler dan virus. Autofagi memberikan kontribusi untuk perkembangan
embrio dan diferensiasi sel. Sel juga menggunakan autofagi untuk menghilangkan
protein rusak dan organel, mekanisme kontrol kualitas yang sangat penting untuk
menangkal dampak negatif dari penuaan.
Terganggunya autofagi telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson,
diabetes tipe 2 dan gangguan lainnya yang muncul pada orang tua. Mutasi pada
gen autofagi dapat menyebabkan penyakit genetik. Gangguan pada mesin
autofagik juga telah dikaitkan dengan kanker. Penelitian intensif sekarang sedang

5
berlangsung untuk mengembangkan obat yang dapat menargetkan autofagi di
berbagai penyakit.
Autofagi telah dikenal selama lebih dari 50 tahun tetapi pentingnya
fundamental dalam fisiologi dan obat-obatan hanya diakui setelah penelitian
pergeseran paradigma oleh Yoshinori Ohsumi di tahun 1990-an. Untuk
penemuannya inilah ia diberikan Hadiah Nobel tahun ini dalam fisiologi atau
kedokteran.

Daftar Pustaka

Istiqlal, Triana. 2016. Autofagi dan perananya dalam dunia kedokteran hari ini.
Dalam https://gakken-idn.id/articles/autofagi-dan-perannya-dalam-dunia-
kedokteran-hari-ini. Di akses 19 September 2017.

Lumbantobing, Alekxander. 2016. Ini pemenang nobel 2016 bidang kedokteran

dan fisiska. Dalam hhttp://global.liputan6.com Global Sains. Di akses
20 September 2017.

Kamil, Mang. 2016. Nobel tahun 2016 Dalam http://www.klikberita.co.id

/.../nobel-tahun-2016-bidang-kedokteran-dime. Di akses 20 September
2017.

Noorden , Richard Van & Heidi Ledford 2016. Medicine nobel for research on how
cells 'eat themselves'. Dalam http://www.nature.com/news/medicine-
nobel-for-research-on-how-cells-eat-themselves-1.20721. Diakses 26
September 2017.