Retinopati prematuritas (ROP) adalah penyakit akibat pertumbuhan pembuluh retina tertunda

dan abnormal setelah kelahiran prematur. Retinopati prematur bermanifestasi dalam 2 fase:
Fase pertama atau hiperoksik terjadi saat paparan bayi prematur terhadap hipoksia relatif
lingkungan ekstrauterine menyebabkan terganggunya pertumbuhan pembuluh darah normal
dan regulasi turunan faktor pertumbuhan akibat hipoksia, terutama vaskular. faktor
pertumbuhan endotel (VEGF) -A. Penurunan kepadatan pembuluh bersama dengan
meningkatnya kebutuhan oksidatif dari neuron retina yang berkembang membuat jaringan
retina menjadi hipoksia, menandakan awalan fase hipoksia II. Sekresi faktor angiogenik
akibat hipoksia menyebabkan neovaskularisasi abnormal tidak hanya pada batas retina
vaskularisasi tetapi juga di dalam retina vaskularisasi. Standar pengobatan saat ini adalah
ablasi retina avaskular perifer pada tingkat keparahan ROP yang ditetapkan oleh Cryotherapy
for Studi ROP dan dimodifikasi oleh studi Pengobatan Awal untuk Retinopati Prematur
(ETROP). Meskipun beberapa laporan menunjukkan bahwa fotoablasi laser tidak baik
Bahkan pada ROP posterior yang agresif, relatif tidak efektif dalam menurunkan detasemen
retina pada ROP tipe 1 di zona I bila dibandingkan dengan mata zona II. Pada 6 tahun Hasil
studi ETROP, lebih dari 30% mata tipe I tipe 1 memiliki ketajaman visual pada 20/200 dan
lebih dari 20% memiliki lipatan macular atau detasemen retina. Karena itu, Perlakuan yang
lebih efektif diperlukan untuk ROP berat di zona I. Dalam beberapa dekade terakhir, telah
menjadi jelas bahwa sintesis VEGF-A lokal memainkan peran kunci dalam angiogenesis
retina patologis. Penghambatan VEGF-A sebagai strategi terapeutik untuk neovaskularisasi
okular dimulai pada tahun 1996, dan penggunaan antibodi anti-VEGF humanised pertama
diajukan oleh Presta et al pada tahun 1997. Bevacizumab (Avastin; Genentech, South San
Francisco, CA), sebuah antibodi anti-VEGF buatan manusia yang berasal dari antibodi
A4.6.1, dipilih karena afinitasnya terhadap reseptor membran-terikat (reseptor VEGF-1 dan -
2). Bevacizumab memblok pengikatan dan pensinyalan reseptor VEGF: Epitopinya tumpang
tindih (walaupun tidak identik dengan) epitop reseptor VEGF-1 dan -2. Obat tersebut telah
disetujui oleh Food and Drug Administration AS untuk digunakan pada manusia sebagai
terapi kanker sejak tahun 2004.

Pada tahun 2007, 3 laporan pertama penggunaan bevacizumab untuk ROP muncul dalam
literatur, termasuk penggunaan bevacizumab sebagai monoterapi, dikombinasikan dengan
laser, atau sebagai terapi penyelamatan setelah gagal laser photocoagulation, dan dalam
kombinasi atau sebelum vitrectomy. Meskipun penggunaan obat anti-VEGF di mata dengan
vaskulogenesis abnormal telah menyebar dengan cepat ke seluruh dunia, kekhawatiran
tentang keselamatan bagi orang dewasa dan bayi prematur telah muncul.

Efek mata yang merugikan sejauh ini terutama disebabkan oleh reaksi fibrotik setelah injeksi
intravitreal. Banyak penulis mendesak agar berhati-hati menggunakan obat antiangiogenik
pada bayi karena potensi efek samping sistemiknya dalam mengembangkan neuron dan paru-
paru.26 Kekhawatiran ini adalah diperkuat oleh data dari Sato dkk yang mendokumentasikan
bahwa bevacizumab "melarikan diri dari mata ke sirkulasi sistemik" dan mengurangi tingkat
serum VEGF dalam bayi dengan ROP Atas dasar hasil percobaan klinis multicenter acak
mata dengan stadium 3 ROP dengan penyakit plus di zona I atau zona posterior II, Mintz-
Hittner dkk melaporkan pengurangan kambuhan ROP yang signifikan yang memerlukan
perawatan di mata zona I dibandingkan dengan mata yang diobati dengan terapi laser
konvensional (6% vs 42%). Meskipun ini bisa merupakan perbaikan penting dalam terapi
ROP yang parah, kekhawatiran tentang penyakit lokal dan sistemik jangka panjang efek
samping muncul. Kami melaporkan serangkaian penelitian fluorescein angiography (FA)
pada rangkaian kasus bayi yang mengembangkan tipe 1, zona I ROP di kedua mata. Untuk
setiap bayi, 1 mata secara acak menerima bevacizumab dan photocoagulation laser
konvensional di mata sesama dalam waktu 24 jam setelah diagnosis ROP tipe 1, seperti yang
didefinisikan oleh kriteria ETROP.

Metod

ni adalah percobaan satu tingkat, acak, terkontrol yang dilakukan di Universitas Katolik di
Roma. Semua bayi yang lahir di pusat klinis ini yang mengembangkan tipe 1 zona I ROP di
kedua mata memenuhi syarat untuk disertakan dalam penelitian ini. Dalam interval
maksimum 24 jam setelah diagnosis, semua bayi menjalani anestesi umum untuk evaluasi
dan pengobatan. Sebelum pengobatan, gambar fundus diperoleh dengan menggunakan
RetCam II (Clarity Medical Systems Inc., Pleasanton, CA) dan FA video-digital dilakukan
dengan menggunakan bolus larutan fluorescein 10% yang diberikan secara intravena dengan
dosis 0,1 ml / kg, diikuti oleh larutan salin isotonik. Untuk perawatan, 1 mata dipilih secara
acak (menggunakan seri nomor acak) untuk menjalani laser fotoablasi konvensional dari
retina avascular perifer; mata lainnya menerima suntikan intravitreal 0,5 mg bevacizumab
dalam larutan garam seimbang 0,02 ml. Mata yang ditugaskan untuk ablasi periferal laser
konvensional pertama kali dirawat. FA diperiksa oleh dokter yang merawat sebelum
melakukan fotokopi laser untuk memberikan informasi lebih rinci tentang status mata dan
untuk menunjukkan area retina yang mungkin dirawat. Mata yang diacak untuk menerima
bevacizumab kemudian disiapkan dengan menggunakan 5% povidone / iodine dan antibiotik
topikal, dan 0,5 mg (0,02 ml) bevacizumab disuntikkan secara intravitreally melalui plicata
pars. Setelah injeksi, tekanan intraokular dan perfusi arteri retina diperiksa, dan pasien
menerima tobramycin topikal di kedua mata selama 3 hari. Setelah perawatan, imunoskopi
tidak langsung binokuler dan pencitraan RetCam dilakukan setiap 3 hari, dan FA dilakukan
setiap 2 minggu sampai debit. Setelah keluar dari unit perawatan intensif neonatal, pemberian
ophthalmoscopy langsung binokuler dilakukan setiap 2 minggu sampai usia postmenstruasi
52 minggu. dan kemudian bulanan sampai usia 1 tahun. Bayi mengalami FA pada usia 9
bulan dengan anestesi umum. Angiogram diperiksa secara retrospektif oleh 2 orang yang
berpengalaman ophthalmologists (D.L. dan F.M.) untuk karakteristik berikut yang dijelaskan
oleh Lepore dkk. Kelainan pada persimpangan retina vaskular dan avaskular
dipertimbangkan hadir jika setidaknya 1 kuadran mata menunjukkan percabangan arteriolar
tidak teratur atau pirau arteriovenosa telanjang. Kriteria yang sama digunakan untuk menilai
kehilangan kapiler di dalam retina vaskularisasi dan kutub posterior. Makula dianggap
abnormal jika ada atau semua hal berikut terjadi: (1) tidak adanya zona avaskular foveal, (2)
adanya lesi hyperfluorescent, dan (3) kelainan epitel pigmen pada daerah makula. Jika hanya
bejana choroidal linier besar tanpa choriocapillaries yang diamati pada fase FA awal, pola
pengisian linier adalah tercatat. Dewan peninjau institusional di Universitas Katolik Hati
Kudus Roma menyetujui protokol penelitian tersebut, dan persidangan didaftarkan pada
EudraCT sebagai nomor 2009-012609-20, nomor protokol 343/09 pada 24 April 2009.
Perbedaan kelompok diperiksa dengan menggunakan Fisher exact test.

Hasil

Dari tanggal 1 September 2009 sampai dengan 31 Desember 2010, 127 bayi prematur dengan
usia gestasi (GA) 32 minggu atau kurang atau berat lahir (BB) kurang dari 1500 g dirujuk
untuk pemeriksaan ROP di Unit Perawatan Intensif Neonatal di Rumah Sakit Universitas
"Agostino Gemelli". Tiga belas bayi (10,2% dari populasi yang diskrining) telah
mengembangkan tipe 1 ROP di zona I di kedua mata dan perawatan yang dibutuhkan, sesuai
dengan kriteria ETROP4. Ke 13 orang ini terdaftar dalam penelitian ini. Enam mata (3 bayi,
rata-rata BW, 693 g; kisaran BW, 615e710 g; rata-rata GA, 25,0 minggu; kisaran GA, 24e27
minggu) diklasifikasikan sebagai zona I stadium 3 dengan penyakit plus; 20 mata
(10 bayi, rata-rata BW, 705 g; kisaran BW, 450e750 g; rata-rata GA, 25,7 minggu; kisaran
GA, 23e29 minggu) diklasifikasikan sebagai zona I stadium 3 tanpa plus. Semua mata ini
memiliki neovaskularisasi datar khas ROP yang parah. Satu mata (8,5%) dengan stadium 3,
zona I ROP dengan ditambah penyakit yang diobati dengan laser konvensional berlanjut ke
detasemen retina yang lengkap 4 minggu setelah perawatan. Mata kedua juga tahap 3 zona I
ROP dengan penyakit plus dan diobati dengan laser konvensional berlanjut ke tahap 4a dan
mengalami vitrektomi sperma-sparing dengan hasil struktural yang baik. Selanjutnya, 1 bayi
meninggal karena komplikasi paru pada 3 bulan umur. Pretreatment FA scan dari 13 pasien
tersedia untuk evaluasi laporan ini oleh 2 ahli ROP yang berbeda, bersama dengan scan FA
dari 12 mata dari mata yang diobati dengan bevacizumab dan 11 dari mata yang diberi laser.
Hasil FA sebelumnya pengobatan dan 9 bulan setelah perawatan disajikan pada Tabel 1 dan
2. Lepore et al? Bevacizumab Intravitreal versus Laser pada Tipe 1 ROP 2213

Fitur vaskular dari Vascular-Avascular

Persimpangan jalan

Sebelum perawatan, semua mata dalam penelitian ini menunjukkan hiperfluoresensi

(kelainan popcorn, pelepasan kapiler fokus, kapas, jambul kapiler, arkoli arwah rosario
beadelike); lesi hipofluoresen (kehilangan kapiler, zona bebas kapiler periarteriolar); dan
percabangan tidak beraturan yang dimulai pada berbagai jarak dari disk optik (Tabel 1,
Gambar 1A, C). Fitur yang kurang umum, yang diamati pada 87,0% (20/23 mata), adalah
sebuah kapal melingkar yang membentang di sepanjang persimpangan vaskular-vaskular.
Fluorescein angiography 9 bulan setelah pengobatan menunjukkan bahwa mata bevacizumab
memiliki area retina avaskular yang luas (Gambar 1B), sedangkan mata laser semua
menunjukkan atrofi retinochoroidal khas yang diharapkan dari pengobatan (Gambar 1D). Di
mata bevacizumab, pola bercabang dichotomous normal tidak ada dan kusut abnormal
diamati pada 11 dari 12 mata (Tabel 1, Gambar 2A). Semua kecuali 1 mata bevacizumab
menunjukkan sebuah kapal melingkar di sepanjang persimpangan antara retina vaskular dan
avaskular. Benda yang disebut nuansa arteriovenen telanjang tampaknya merupakan
karakteristik lama dari mata yang disuntik dengan bevacizumab.

Kelainan pada Retina Vaskularisasi

Seperti ditunjukkan pada Tabel 2, kehilangan besar retina kapiler di kutub posterior atau di
pinggiran di dalam retina vaskularisasi adalah temuan umum tidak hanya, seperti yang
diharapkan, pada pemindaian FA pretreatment (Gambar 4A, C) tetapi juga 9 bulan Setelah
perawatan pada 11 dari 12 mata yang diobati dengan bevacizumab (Gambar 4B). Sebaliknya,
hanya 3 dari 11 mata yang diobati dengan laser konvensional menunjukkan lesi hipofluoresen
di dalam retina vaskularisasi (Gambar 4D). Kelainan makula (mis., Tidak adanya zona
avaskular foveal atau lesi hiperfluoresen di kutub posterior) diamati sebelum pengobatan
pada kedua kelompok. Lesi ini bertahan di mata yang diobati dengan bevacizumab lebih
sering daripada diobati dengan laser (75,0% vs 36,4%; P <0,05) (Gambar 3E, F dan Gambar
5).

Pola Pengisian Choroidal

Rincian pola pengisian choroidal disajikan pada Tabel 2. Sebelum perawatan, sebagian besar
mata (91,30%, 21/23 mata) menunjukkan pola pengisian choroidal linier (Gambar 4A, C).
Pola ini masih terlihat jelas pada 6 dari 12 mata yang disuntik dengan bevacizumab pada
follow up 9 bulan (Gambar 3D); Di sisi lain, pola lobulus, seperti yang biasa diamati pada
bayi prematur 9 bulan postterm dalam pengalaman klinis kami, tercatat di 8 dari 11 mata
(72,73%) yang diobati dengan laser.

Pembahasan

Hasil penelitian ini mengkonfirmasi bahwa mungkin ada kelainan struktural okular yang
serius dan bertahan pada mata dengan ROP parah yang diobati dengan bevacizumab.
Kelainan ini meliputi perubahan vaskular, seperti kelainan percabangan dan penurunan
kapiler, dan perubahan makula. Temuan seperti pengisian choroidal abnormal di kedua
bevacizumab dan kelompok laser menunjukkan bahwa kelainan aliran darah sebelum
perawatan bertahan lama. Saat menilai efek pengobatan dapat dilakukan hanya untuk
pandangan posterior pole karena perubahan perifer yang lebih banyak, bekas luka laser jelas
terlihat dibandingkan dengan perubahan vaskular perifer. Selanjutnya, karena bevacizumab
ditemukan dalam serum setelah injeksi intravitreal, beberapa fitur yang diamati pada mata
yang ditangani dengan laser terpengaruhi oleh injeksi bevacizumab. Namun, kedua keadaan
ini akan bias terhadap perbedaan antara mata yang di laser dan pemebrian bevacizumab.
Salah satu masalah tentang penggunaan obat anti-VEGF untuk mengobati ROP akut berat
adalah bahwa efek sistemik yang ditimbulkan di kemudian hari pada populasi rentan ini
(prematur). Rangkaian kasus kecil di mana 1 mata dirawat dengan bevacizumab dan mata
lainnya dengan laser photocoagulation menimbulkan kekhawatiran tentang efek okulasi
jangka panjang dalam penggunaan obat ini. Tidak hanya efek yang ditemukan pada
perkembangan makula pada kelompok bevacizumab tetapi juga kelainan vaskular perifer
lainnya yang tercatat dalam kelompok ini dalam 9 bulan ke depan. Kelainan tersebut
mungkin memiliki implikasi jangka panjang untuk fungsi visual anak. Studi ini juga
menyoroti kemajuan dalam pencitraan yang mengubah pemahaman tentang patogenesis
terkait angiogenesis dari ROP dan teknik seperti FA dapat memainkan peran sentral dalam
memahami ROP.

Dalam pengelolaan konvensional ROP berat menggunakan laser photocoagulation, retina

perifer ke retinopati mengalami ablasi, dan ada risiko lebih rendah untuk angiogenesis
abnormal. Di sisi lain, setelah perawatan bevacizumab, ada daerah avaskular besar yang
berada di sekitar lokasi retinopati fase akut. Apakah area ini cenderung memerlukan
perawatan lebih lanjut atau apakah kemungkinan akan menyebabkan air mata atau lubang
retina? Fakta bahwa percabangan arteriolar abnormal pada mata yang diobati dengan
bevacizumab yang cenderung mengindikasikan kelainan angiogenesis abnormal, dan
implikasi dari jangka panjang tidak diketahui. Mata yang diobati dengan bevacizumab dalam
rangkaian ini tidak akan diamati jika dosis bevacizumab berbeda telah dipilih, obat anti-
VEGF yang berbeda telah digunakan atau metode penyampaian obat sudah berbeda. Status
ROP mata dalam penelitian ini tidak identik dengan mata yang dijelaskan dalam
Bevacizumab Menghilangkan Ancaman Angiogenik Retinopati Prematuritas (BEAT ROP)
karena semua mata di BEAT ROP didiagnosis dengan penyakit plus. Namun, mata dalam
penelitian ini memenuhi kriteria ETROP untuk perawatan sebagai mata Rop tipe 1, dan hasil
okular jangka panjang dari perawatan relevan dengan perawatan bayi prematur saat ini.

Standar ablasi retina perifer saat ini memang memiliki efek yang tidak diinginkan, termasuk
setidaknya beberapa kehilangan bidang visual di mata yang merespons pengobatan, dan
kerusakan lapang penglihatan, namun masih belum pasti apa efeknya pada luas bidang visual
setelah penggunaan agen anti-VEGF.
Sebagai kesimpulan, ada kebutuhan untuk percobaan acak bertopeng untuk menyelidiki
penggunaan obat anti-VEGF untuk ROP, serta registri untuk mencatat temuan jangka panjang
bayi yang diobati. Sambil menunggu informasi lebih lanjut mengenai isu penting efek
sistemik dan okular dari penggunaan obat anti-VEGF pada tipe 1 ROP di zona I, kita harus
berbuat salah pada sisi hati-hati sampai kita memahami implikasi temuan ini pada sistem
visual. dan perkembangan keseluruhan.

Hasil :

Dari 1 september 2009 sampai 31 Desember 2010 127 bayi dengan usia gestasi 32 minggu
atau BBLR < 1500 gr menjalani evaluasi di NICU Agostino Gemelli University Hospital.
13 bayi ( 10,2% dari populasi yang terskrining) berkembang menjadi ROP Zona 1 tipe 1
dikedua mata dan menjalani pengobatan serta sesuai dengan kriteria ETROP.

Ada 13 bayi dalam studi ini 6 mata (dari 3 bayi BBL rata-rata 615-710 gr dan usia gestasi
24-27 mgg) tergolong dalam zona 1 stage 3 dengan penyakit plus.

20 mata dari 10 bayi rata-rata BBL 450-750 gr dan usia gestasi 23-29 mgg
diklasifikasikan dalam zona 1 stage 3 tanpa penyakit plus.

13 bayi dalam penelitian ini mempunyai neovaskularisasi yang tipical dengan ROP berat.

Satu mata (8,5%) dengan stage 3 zona 1 ROP dengan penyakit plus di obati dengan laser
konvensional berkembang menjadi detasemen retina komplit dalam 4 minggu setelah
pengobatan. Mata kedua dengan stage 3 zona 1 ROP dengan penyakit plus dan diobati
dengan laser konvensional juga berkembang menjadi stage 4a dan underwent les-sparing
virectomy dengan hasil struktural yang memuaskan. Namun, 1 bayi meninggal karena
komplikasi paru di usia 3 bulan.
Sebelum perawatan FA, dilakukan skrining dari 13 responden untuk di evaluasi dari 2 ahli
RO. Bersamaan dengan dilakukannya FA, 12 mata diberikan injeksi bevacizumab dan 11
mata mendapat perawatan laser mata. Hasil FA sebelum perawatan dan setelah perawatan
disajikan dalam tabel 1.