Vane, 2,3 berbarengan dengan Smith dan Willis, 4 mengusulkan bahwa aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya

(NSAIDsa)
menghambat aktivitas enzim yang mengubah asam lemak tak jenuh ganda menjadi prostaglandin selama peradangan proses.
Prograglandin endoperoxide synthase atau fatty acid cyclooxygenase (COX) yang mengkatalisis dioksigenasi asam arachidonic (AA)
menjadi prostaglandin H2 (PGH2) dan prostaglandin yang dihasilkan pertama kali dicirikan secara rinci pada tahun 1967 dengan
menggunakan preparat dari vesikula semut domba.5 A dimurnikan dan COX enzimatik aktif diisolasi pada tahun 1976,6 dan adanya
dua isoform COX (dikodekan oleh gen yang berbeda) dengan homologi urutan asam amino tinggi (60%) namun profil ekspresi
diferensial dilaporkan pada tahun 1991.7,8 Kedua isoform COX adalah enzim bifungsi, membran terikat yang terletak di permukaan
lumenal retikulum endoplasma dan pada membran dalam dan luar selubung nuklir.9 Ditemukan di sebagian besar jaringan, COX-1
adalah isoform yang dinyatakan secara konstitutif dan terlibat dalam produksi prostaglandin. yang menengahi fungsi dasar rumah
tangga di dalam tubuh. Meskipun COX-2 secara konstitutif diekspresikan dalam beberapa jaringan (misalnya otak dan ginjal), enzim ini
terutama merupakan enzim yang dapat diinduksi, yang ekspresinya diaktifkan sebagai respons terhadap sitokin, mitogen, endotoksin,
dan promotor tumor dalam berbagai jenis sel. 10 COX-2 pada awalnya diyakini berfungsi hanya pada respons akut atau patofisiologis
seperti peradangan, hiperalgesia, dan proliferasi sel, namun sekarang jelas bahwa ia juga memainkan peran fisiologis di otak, ginjal,
dan sistem kardiovaskular.

Efek farmakologis utama NSAID timbul dari penghambatan enzim COX mereka.11 Bukti yang ada menunjukkan bahwa sifat
antiinflamasi dan analgesik NSAID tradisional disebabkan oleh penghambatan COX-2, sedangkan efek samping ulcerogenik inhibitor ini
terkait dengan penghambatan COX-1. Karena perbedaan profil ekspresi antara COX-1 dan COX-2, hipotesis diajukan pada tahun
1990an bahwa inhibitor selektif COX-2 akan berbagi khasiat antiinflamasi yang menguntungkan dari NSAID tradisional namun tidak
memiliki toksisitas lambung yang terkait dengan senyawa ini.12 Hipotesis COX-2 divalidasi pada kedua model hewan dan uji klinis
manusia dengan inhibitor heterosopat diaril celecoxib (4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] dan rofecoxib ( 4-
[4- (metilsulfonil) fenil] -3-fenil-2 (5H) -furanon).

Selain profil toksisitas gastrointestinal mereka yang berkurang, beberapa penelitian in vitro, in vivo, dan klinis telah menunjukkan
bahwa inhibitor selektif COX-2 dapat mencegah kanker kolorektal. Meskipun mekanisme molekuler yang tepat yang terlibat dalam
tindakan kemopreventif inhibitor ini tidak sepenuhnya dipahami, isoenzim COX-2 telah terbukti memainkan peran sentral dalam
pengembangan kanker kolorektal melalui promosi angiogenesis, peningkatan invasiveess, dan antiapoptosis.
efek.17 Keselamatan kardiovaskular jangka panjang inhibitor selektif COX-2 baru-baru ini dipertanyakan dengan hasil dua percobaan:
Pencegahan Polip Adenomatosa pada percobaan Vioxx (APPROVe, rofecoxib) dan Pencegahan Adenoma dengan percobaan Celecoxib
(APC, celecoxib ) .18,19 Kedua percobaan, yang dilakukan untuk mengevaluasi penggunaan inhibitor selektif COX-2 untuk pencegahan
kekambuhan polip kolorektal, menunjukkan kejadian kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi (kematian, infark miokard, dan stroke)
pada pasien yang menggunakan obat untuk jangka waktu yang lama Dari catatan khusus, uji coba APPROVe hanya mendaftarkan
pasien yang tidak memiliki riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya dan dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan risiko
kardiovaskular 2 sampai 3 kali lipat di antara pasien dalam kelompok yang mengkonsumsi 25 mg rofecoxib dibandingkan dengan
plasebo. Hal ini menyebabkan penarikan dariecoxib dari pasar dunia pada tahun 2004. Sejak saat itu dilaporkan bahwa penghambat
selektif COX-2 lainnya (celecoxib, etoricoxib (5-chloro-6 -methyl-3- [4- (methylsulfonyl) fenil] -2,3 -bipiridina), parecoxib (N - {[4- (5-
methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) fenil] - sulfonil} propanamida), dan valdecoxib (4- (5-metil-3- fenylisoksazol-4-yl) benzenasulfonamida))
dan beberapa NSAID klasik nonselektif juga dapat menimbulkan risiko peningkatan kejadian kardiovaskular.20-23 Namun demikian,
COX-2 tetap menjadi target farmasi yang sangat penting untuk pengobatan penyakit yang melemahkan seperti rheumatoid arthritis
dan osteoarthritis dan sebagai agen pencegahan kanker usus besar. Namun, pertanyaan penting mengenai profil risiko-manfaat NSAID
tradisional dan kelas heterocycle diaryl dari inhibitor selektif COX-2 dan inhibitor baru yang berbeda secara struktural seperti
lumiracoxib (2-[(2-chloro-6-fluorophenyl) amino] -5-methylphenyl) asam asetat) yang selektif untuk COX-2. Ada beberapa ulasan yang
sangat baik mengenai struktur dan mekanisme enzim COX dan hubungan fungsi struktur inhibitor COX.10,24-26 Tinjauan ini akan
berfokus pada dasar struktural dan fungsional penghambatan COX. enzim oleh inhibitor selektif nonselektif dan COX-2. Ini akan
mengintegrasikan informasi kinetik, mekanistik, dan struktural untuk menggambarkan tidak hanya kisaran molekul dengan aktivitas
penghambatan COX tetapi juga keragaman mekanisme yang dengannya mereka bertindak.
II. Enzim Cyclooxygenase: Struktur dan Mekanisme

COX-1 dan COX-2 adalah enzim bifungsional yang melakukan dua reaksi berurutan pada situs aktif spasial namun mekanis
digabungkan: dioksigenasi ganda asam arakidonat menjadi prostaglandin G2 (PGG2) dan pengurangan PGG2 ke PGH2. Oksidasi asam
arakidonat terjadi di tempat aktif siklooksigenase, dan reduksi PGG2 terjadi di situs aktif peroksidase. PGH2 berdifusi dari protein COX
dan ditransformasikan oleh isomerase spesifik jaringan ke prostaglandin (PGE2, PGD2, PGF2R, PGI2) dan tromboksan A2 (TxA2)
(Gambar 1). COX-1 dan COX-2 adalah homodimer dari subunit 70 kDa dan dimerisasi diperlukan untuk integritas struktural dan
aktivitas katalitik.27 Domba COX-1 adalah salah satu protein membran pertama yang dikristalisasi dan untuk strukturnya dipecahkan,
28 dan ada Sekarang banyak struktur kristal COX tersedia, termasuk beberapa dengan inhibitor terikat. Unit asimetris kristal ovarium
COX-1 / flurbiprofen ditunjukkan mengandung dua monomer identik yang menunjukkan kontak ekstensif dalam antarmuka subunit
besar.28 Setiap subunit mengandung siklooksigenase dan situs aktif peroksidase, dengan inhibitor hanya terikat di tempat aktif
siklooksigenase. Meskipun telah diasumsikan bahwa kedua subunit aktif secara bersamaan, penelitian terbaru menunjukkan bahwa
substrat atau inhibitor yang mengikat di tempat aktif siklooksigenase pada satu subunit menghalangi pengikatan molekul lain pada
subunit lainnya.29

Setiap monomer COX terdiri dari tiga domain struktural: domain faktor pertumbuhan epidermal N-terminal pendek, domain pengikat
membran, dan domain katalitik C-terminal besar, 28,30,31 COX dan peroksidase ( POX) situs aktif terletak di sisi berlawanan dari
domain katalitik dengan kelompok prostetik heme yang ditempatkan di dasar situs peroksidase. Domain faktor pertumbuhan
epidermal dan domain katalitik menciptakan antarmuka dimer dan menempatkan dua domain pengikat membran pada wajah yang
sama dari homodimer sekitar 25 terpisah.25 Domain pengikat membran siklooksigenase terdiri dari empat heliks amphipathic R,
dengan hidrofobik dan aromatik. residu yang diproyeksikan dari heliks untuk menciptakan permukaan yang berinteraksi dengan satu
wajah lapisan ganda lipid.28 Tiga dari empat heliks terletak pada bidang yang sama, sedangkan heliks terakhir (helix D)
memproyeksikan ke dalam domain katalitik.25 Katalitik domain merupakan mayoritas monomer COX dan merupakan tempat
pengikatan substrat dan tindakan NSAID. Pintu masuk ke situs aktif COX terjadi di dasar domain pengikat membran dan mengarah ke
saluran hidrofobik panjang yang membentang jauh ke dalam interior domain katalitik (Gambar 3) .28 Saluran COX menyempit pada
antarmuka antara membran yang mengikat domain dan domain katalitik untuk membentuk penyempitan yang terdiri dari tiga residu
(Arg-120, Tyr-355, dan Glu-524) yang memisahkan "lobi" dari yang aktif situs Situs aktif COX-1 dan COX-2 sangat mirip namun berbeda
dengan adanya kantong samping di COX-2 yang terletak di atas penyempitan Arg-120 / Tyr-355 / Glu-524. Kantong samping COX-2 ini
berbatasan dengan Val-523 (isoleusin di COX-1) dan berisi Arg-513 yang dilestarikan (His-513 di kebanyakan COX-1) di dasar
saku.30,31 Permukaan pelarut yang dapat diakses di situs aktif COX-2 lebih besar dari pada COX-1 (Gambar 4) karena substitusi Val-
523 ke Ile di situs aktif dan beberapa substitusi kunci di shell sekunder (Arg-513 ke-Nya dan Val- 434 sampai Ile). Selain itu, heliks
terakhir dari domain pengikat membran (heliks D) diposisikan secara berbeda di COX-2 dan menggeser lokasi Arg-120 di lokasi
penyempitan, memungkinkan permukaan pelarut yang lebih mudah dijangkau pada antarmuka antara domain pengikat membran dan
COX aktif di COX-2.